專利名稱：2’，4”-o-二(三甲基硅基)-紅霉素a衍生物和克拉霉素制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，尤其涉及一種2’，4” -0- 二(三甲基硅基)-紅霉素A 衍生物和克拉霉素的制備方法。6-0-甲基紅霉素A(又名克拉霉素)是一種紅霉素A的半合成新型大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，它具有抗菌活性強(qiáng)，生物利用度高，組織分布廣和半衰期長的優(yōu)點(diǎn)，有著非常廣泛的臨床應(yīng)用前景。美國專利US 4，331，803中首次公開了克拉霉素。此后，文獻(xiàn)中也報(bào)道了多種不同的制備克拉霉素的方法。其中，最常規(guī)的方法包括以下步驟(a)保護(hù)9位肟羥基；(b)保護(hù)2’和4”位羥基；(c)甲基化6位的羥基；(d)除去2’，4”和9位的保護(hù)基。合成克拉霉素的關(guān)鍵步驟之一是如式I所示的紅霉素A衍生物在2’和4”位羥基上的選擇性硅烷化作
用。
權(quán)利要求
1. 一種式II化合物的制備方法，其特征在于其包括下述步驟溶劑中，在糖精類化合物的作用下，式I化合物與硅烷化試劑進(jìn)行2’和4”位羥基的硅烷化反應(yīng)，即可；
2.如權(quán)利要求1所述的式II化合物的制備方法，其特征在于所述的糖精類化合物為糖精和/或N-三甲基硅基糖精；所述的糖精類化合物的用量為催化量。
3.如權(quán)利要求1或2所述的式II化合物的制備方法，其特征在于所述的糖精類化合物的用量為式I化合物摩爾量的0. 1 10%，較佳的為0. 5 5%。
4.如權(quán)利要求1 3中任一項(xiàng)所述的式II化合物的制備方法，其特征在于所述的肟羥基保護(hù)基為取代或未取代的C1 C12、較佳的C1 C6烷基，C6 Cltl芳基取代甲基或取代 C1 C12、較佳的C1 C6烷氧基；所述的取代C1 C12、較佳的C1 C6烷基中的取代基為C1 C6的烴基、鹵素取代的苯基和C1 C6烷氧基中的一種或多種；所述的C1 C6的烴基較佳的為苯基、甲基、乙基、異丙基和環(huán)己基中的一種或多種；所述的(^ c6烷氧基為甲氧基、乙氧基和異丙氧基中的一種或多種；所述的取代C1 C12、較佳的C1 C6烷氧基中的取代基為苯基、鹵素取代苯基、甲基、乙基、異丙基和環(huán)己基中的一種或多種。
5.如權(quán)利要求1 4中任一項(xiàng)所述的式III化合物的制備方法，其特征在于所述的肟羥基保護(hù)基為三苯甲基、芐基、2-氯芐基、1-甲氧基-1-甲基乙基、1-乙氧基-1-甲基乙基、1-甲氧基-1-環(huán)己基、1-乙氧基-1-環(huán)己基或1-異丙氧基-1-環(huán)己基，較佳的為ι-異丙氧基-1-環(huán)己基。
6.如權(quán)利要求1 5中任一項(xiàng)所述的式III化合物的制備方法，其特征在于所述的硅烷化試劑為六甲基二硅胺烷、三甲基硅基咪唑、N，N-二(三甲基硅基)乙酰胺和N，N’ - 二 (三甲基硅基)尿素中的一種或多種；所述的硅烷化試劑的用量為式I化合物摩爾量的1 10倍。
7.如權(quán)利要求1 6中任一項(xiàng)所述的式III化合物的制備方法，其特征在于所述的溶劑為二氯甲烷、1，2- 二氯乙烷、乙腈、N，N- 二甲基甲酰胺、N, N- 二甲基乙酰胺、甲基叔丁基醚和乙酸乙酯中的一種或多種。
8.如權(quán)利要求1 7中任一項(xiàng)所述的式II化合物的制備方法，其特征在于所述的硅烷化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為0 100°C，較佳的為15 40°C ；所述的硅烷化反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間以檢測反應(yīng)物消耗完為止，較佳的為12 48小時(shí)。
9. 一種克拉霉素的制備方法，其特征在于其包括下述步驟(1)溶劑中，在糖精類化合物的作用下，式I化合物與硅烷化試劑進(jìn)行2’和4”位羥基的硅烷化反應(yīng)，得式II化合物；( 對(duì)式II化合物的6位羥基進(jìn)行甲基化反應(yīng)，得式III化合物；(3)將式III化合物 2’、4”上的羥基保護(hù)基脫保護(hù)，將9位上的肟羥基保護(hù)基水解成羰基，得克拉霉素；
10.如權(quán)利要求9所述的克拉霉素的制備方法，其特征在于步驟(1)同權(quán)利要求2 8中任一項(xiàng)所述的式II化合物的制備方法。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種式II化合物的制備方法溶劑中，在糖精類化合物的作用下，式I化合物與硅烷化試劑進(jìn)行2’和4”位羥基的硅烷化反應(yīng)，即可；其中，R為肟羥基保護(hù)基。本發(fā)明還提供了一種克拉霉素的制備方法。本發(fā)明的方法中使用了特殊的路易斯酸對(duì)如式I所示的紅霉素A衍生物進(jìn)行高效的選擇性硅烷化，能夠大大降低路易斯酸的用量，降低反應(yīng)成本，且具有與現(xiàn)有方法相當(dāng)?shù)漠a(chǎn)率和純度。
文檔編號(hào)C07H23/00GK102250180SQ201010174570
公開日2011年11月23日 申請(qǐng)日期2010年5月18日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月18日
發(fā)明者楊哲洲, 黃成軍, 龔丹萍 申請(qǐng)人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院