專利名稱：用于制備阿立克侖的中間體化合物及相關(guān)制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化合物制備技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及阿立克侖制備技術(shù)領(lǐng)域，具體是指用于制備阿立克侖的中間體化合物及相關(guān)制備方法。
背景技術(shù)：
阿立克侖，英文名Aliskiren，分子式為C3tlH53N3O6，分子量為551. 76，化學(xué)名稱為 (2S，4S，5S，7S) -5-氨基-N- (2-氨基甲酰基_2_甲基丙基)-4-羥基-2-異丙基-7- [4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-8-甲基壬酰胺((2S, 4S, 5S, 7S) -5-Amino-N- (2-carb amoy1-2-methylpropy1)-4-hydroxy-2-isopropyl-7-[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy) benzyl]-8-methylnonanamide)，其上市的形式為阿立克侖半富馬酸鹽，具有如下式(1)所
示的化學(xué)結(jié)構(gòu)式
權(quán)利要求
1. 一種用于制備阿立克侖的中間體化合物的制備方法，其特征在于，包括步驟 (a)制備下列的化合物(14)所述化合物(14)由下列的化合物(1 與芐胺在第一有機(jī)溶劑中反應(yīng)制備而成；或者由所述化合物(1 與疊氮化物在第二有機(jī)溶劑中進(jìn)行疊氮化反應(yīng)，然后再進(jìn)行氫化還原反應(yīng)制備而成；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，在所述步驟(a)中，所述第一有機(jī)溶劑是無水DMF，所述反應(yīng)的溫度為室溫；所述第二有機(jī)溶劑是無水DMF，所述疊氮化反應(yīng)的溫度為室溫至60°C，所述氫化還原反應(yīng)的溫度為室溫，所述氫化還原反應(yīng)采用的催化劑為鈀炭。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，在所述步驟(b)中，所述第三有機(jī)溶劑是四氫呋喃，所述反應(yīng)的溫度為室溫至45°C。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，在所述步驟(c)中，所述第四有機(jī)溶劑是甲醇，所述羥基化反應(yīng)的溫度為0°C至60°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，在所述步驟(d)中，所述第五有機(jī)溶劑是二氯甲烷，所述溴化劑是二溴三苯基膦，所述溴化反應(yīng)的溫度為_5°C至室溫。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述二溴三苯基膦通過三苯基膦和 η-溴代丁二酰亞胺制備而成。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，在所述步驟(e)中，所述第六有機(jī)溶劑是無水THF，所述反應(yīng)的溫度為-70°C至室溫。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，在所述步驟(f)中，所述第七有機(jī)溶劑是THF，所述反應(yīng)的溫度為10°C至室溫。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，在所述步驟(g)中，所述第八有機(jī)溶劑是THF，所述反應(yīng)的溫度為0°C至室溫。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，在所述步驟(h)中，所述有機(jī)酸是三氟乙酸，所述第九有機(jī)溶劑是二氯甲烷，所述反應(yīng)的溫度為0°c至35°C。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，在所述步驟(i)中，所述第十有機(jī)溶劑是無水THF，所述反應(yīng)的溫度為0°C至室溫。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，在所述步驟(j)中，所述第十一有機(jī)溶劑是無水THF，所述反應(yīng)的溫度為0°C至室溫。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，在所述步驟(k)中，所述第十二有機(jī)溶劑是無水乙醇，所述氫化還原反應(yīng)的溫度為0°c至45°C，所述氫化還原反應(yīng)采用的催化劑為鈀炭。
14.一種用于制備阿立克侖的中間體化合物的制備方法，其特征在于，下列的化合物(14)由下列的化合物(15)與芐胺在第一有機(jī)溶劑中反應(yīng)制備而成；或者由所述化合物(15)與疊氮化物在第二有機(jī)溶劑中進(jìn)行疊氮化反應(yīng)，然后再進(jìn)行氫化還原反應(yīng)制備而成；
15.一種用于制備阿立克侖的中間體化合物的制備方法，其特征在于，下列的化合物 (13)由下列的化合物(14)與二碳酸二叔丁酯和三乙醇胺在第三有機(jī)溶劑中反應(yīng)制備而成，
16.一種用于制備阿立克侖的中間體化合物的制備方法，其特征在于，下列的化合物 (12)由下列的化合物(13)與硼氫化鈉在第四有機(jī)溶劑中通過羥基化反應(yīng)制備而成，
17.一種用于制備阿立克侖的中間體化合物的制備方法，其特征在于，下列的化合物 (11)由下列的化合物(12)與溴化劑在第五有機(jī)溶劑中通過溴化反應(yīng)制備而成，
18.一種用于制備阿立克侖的中間體化合物，其特征在于，所述的用于制備阿立克侖的中間體化合物為下列的化合物(11)
19.一種用于制備阿立克侖的中間體化合物的制備方法，其特征在于，下列的化合物 (10)由下列的化合物(11)與(R)-4-芐基-3-異戊?；?噁唑啉酮和六甲基二硅基胺基鋰在第六有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)制備而成，
20.一種用于制備阿立克侖的中間體化合物的制備方法，其特征在于，下列的化合物 (9)由下列的化合物(10)與四丁基氟化銨在第七有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)制備而成，
21.一種用于制備阿立克侖的中間體化合物的制備方法，其特征在于，下列的化合物 (8)由下列的化合物(9)與雙氧水和氫氧化鋰在第八有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)制備而成，
22.一種用于制備阿立克侖的中間體化合物的制備方法，其特征在于，下列的化合物 (7)由下列的化合物(8)與有機(jī)酸在第九有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)制備而成，
23.一種用于制備阿立克侖的中間體化合物的制備方法，其特征在于，下列的化合物 (6)由下列的化合物(7)與氯甲酸甲酯和三乙胺在第十有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)制備而成，
24. 一種用于制備阿立克侖的中間體化合物，其特征在于，所述的用于制備阿立克侖的中間體化合物為下列的式(6)所示的化合物
25. 一種用于制備阿立克侖的中間體化合物的制備方法，其特征在于，下列的化合物 (5)由下列的化合物(6)與4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)溴苯在第十一有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)制備而成，
26. 一種用于制備阿立克侖的中間體化合物的制備方法，其特征在于，下列的化合物 (4)由下列的化合物(5)在第十二有機(jī)溶劑中進(jìn)行氫化還原反應(yīng)制備而成，
全文摘要
本發(fā)明涉及兩種用于制備阿立克侖的新的中間體化合物，即化合物(11)和化合物(6)，和其中，R’為或R通常為C1～C6的烷基、C6～C8的芳基或者芐基。還涉及用于制備阿立克侖的中間體化合物的制備方法，本發(fā)明的用于制備阿立克侖的中間體化合物增加了阿立克侖合成的原料種類，相關(guān)制備方法合成路線合理，操作簡便，得率高，適于大規(guī)模推廣應(yīng)用，并為阿立克侖的合成提供了更多可選擇的方法。
文檔編號C07D307/33GK102241650SQ20101017592
公開日2011年11月16日 申請日期2010年5月14日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月14日
發(fā)明者朱國良, 車大慶 申請人:浙江九洲藥業(yè)股份有限公司