專利名稱：兩個氨基酸修飾的四氫咔啉衍生物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗血栓藥物，特別涉及(1R，3S)-1-[1-(1R，3S)-四氫β-咔啉-3-甲酰氨基酸-1-基-甲基]-四氫β -咔啉-3-甲酰氨基酸衍生物及其制備方法和應(yīng)用，屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
血栓性疾病是一種常見的心腦血管病，常表現(xiàn)為心肌梗死、缺血性腦梗死、靜脈血栓栓塞。每年每千人中有1 3人發(fā)生不同形式的血栓性疾病，嚴(yán)重影響人類健康。目前臨床上常用的抗栓和溶栓藥物都存在著這樣那樣的缺點，如出血、胃黏膜損傷、肝損傷等毒副作用，尋找更加安全有效、毒副作用小的抗栓藥物是藥物研究者的目標(biāo)之一。一般認(rèn)為血栓的形成與多種因素導(dǎo)致的血小板聚集，粘附和釋放有關(guān)?？寡“逅幬锸侨藗冄芯康臒狳c。(3幻-1，2，3，4_四氫咔啉啉-3-羧酸具有抗血小板活性已被人們所認(rèn)知，但差的水溶性和脂溶性使得生物利用度很低，所以必須進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造。發(fā)明人了解氨基酸修飾的四氫咔啉可改善其水溶性，提高生物利用度。已知，把兩個氨基酸修飾的四氫咔啉拼合可獲得更好活性的先導(dǎo)化合物?；谝陨侠碚?，本發(fā)明提出了(1R，3S)-1-[1-(1R， 3S)-四氫β -咔啉-3-甲酰氨基酸-1-基-甲基]-四氫β -咔啉-3-甲酰氨基酸衍生物及其制備和應(yīng)用，并對這些衍生物進(jìn)行體外抗血小板聚集活性和體內(nèi)抗血栓活性的研究。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一系列(1R，3S)-1-[1-(1R，3S)-四氫β-咔啉-3-甲酰氨基酸-1-基-甲基]-四氫β -咔啉-3-甲酰氨基酸衍生物，并對這些衍生物進(jìn)行體外抗血小板聚集活性和體內(nèi)抗血栓活性的研究，從而解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺陷。本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案來解決這些缺陷的一種以下結(jié)構(gòu)的化合物
權(quán)利要求
1.以下結(jié)構(gòu)的化合物
2.以下結(jié)構(gòu)的化合物
3.以下通式的化合物
4.以下通式的化合物
5.一種制備權(quán)利要求1所述化合物的方法，其特征在于，包括如下步驟在L-色氨酸甲酯的甲醇/冰醋酸溶液中，加入1，1，3，3_四甲氧基丙烷，進(jìn)行微波反應(yīng)，得到(1R，3S)-1-[1-(1R，3S)-四氫β -咔啉_3_羧酸甲酯-1-基-甲基]-四氫β-咔啉-3-羧酸甲酯O)。
6.一種制備權(quán)利要求2所述化合物的方法，其特征在于，包括如下步驟將權(quán)利要求2所述化合物溶液四氫呋喃，在NaOH水溶液中進(jìn)行皂化反應(yīng)，得到(1R， 3S)-1-[1-(1R，3S)-四氫β-咔啉-3-羧酸-1-基-甲基]-四氫β -咔啉_3_羧酸(3)。
7.一種制備權(quán)利要求3所述化合物的方法，其特征在于，包括如下步驟在二環(huán)己基羰二亞胺、N-羥基苯并三氮唑和N-甲基嗎啉存在下將權(quán)利要求2所述化合物與L-氨基酸芐酯偶聯(lián)。
8.一種制備權(quán)利要求4所述化合物的方法，其特征在于，包括如下步驟 將權(quán)利要求3所述化合物進(jìn)行皂化反應(yīng)。
9.權(quán)利要求2所述化合物作為制備治療血栓性疾病藥物的應(yīng)用。
10.權(quán)利要求4所述化合物作為制備治療血栓性疾病藥物的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了兩個氨基酸修飾的四氫咔啉衍生物及其制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明通過將L-色氨酸甲酯與1，1，3，3-四甲氧基丙烷進(jìn)行微波反應(yīng)，再將所得產(chǎn)物進(jìn)行氨基酸的修飾，得到一系列(1R，3S)-1-[1-(1R，3S)-四氫β-咔啉-3-甲酰氨基酸-1-基-甲基]-四氫β-咔啉-3-甲酰氨基酸衍生物及其中間體，并對這些衍生物進(jìn)行了體外抗血小板聚集活性和體內(nèi)抗血栓活性的評價。本發(fā)明方法簡單，所用原料易得、安全、廉價，所得產(chǎn)物具有抗血小板聚集活性和抗血栓活性，預(yù)示了(1R，3S)-1-[1-(1R，3S)-四氫β-咔啉-3-甲酰氨基酸-1-基-甲基]-四氫β-咔啉-3-甲酰氨基酸作為抗血栓劑的臨床應(yīng)用前景。
文檔編號C07K5/068GK102250127SQ20101017705
公開日2011年11月23日 申請日期2010年5月19日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月19日
發(fā)明者彭師奇, 李春鈺, 趙明 申請人:首都醫(yī)科大學(xué)