專(zhuān)利名稱(chēng)：吡咯酮類(lèi)化合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一吡咯酮類(lèi)化合物及其制備方法和其在醫(yī)藥領(lǐng)域中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
白細(xì)胞減少癥是臨床上常見(jiàn)的疾病，重度白細(xì)胞減少癥可導(dǎo)致嚴(yán)重感染的發(fā)生， 甚至死亡。因此臨床上對(duì)白細(xì)胞減少癥，特別是對(duì)重度白細(xì)胞減少癥都給予充分的重視。白細(xì)胞減少癥可以是原發(fā)性、遺傳性、也可以繼發(fā)于感染等因素，但是在臨床上化學(xué)物質(zhì)、藥物，特別是細(xì)胞毒類(lèi)藥物以及放射治療等引起的白細(xì)胞減少癥較為常見(jiàn)。惡性腫瘤是影響人類(lèi)健康和生命的最主要的疾病之一。化療、放療與手術(shù)治療并用，是目前治療惡性腫瘤的主要手段。惡性腫瘤的化學(xué)治療藥物中，在現(xiàn)階段仍舊是細(xì)胞毒類(lèi)藥物占主要地位。由于該類(lèi)藥物的選擇性不強(qiáng)，絕大多數(shù)對(duì)骨髓都有著不同程度的抑制作用。目前，惡性腫瘤大劑量沖擊化療以及多周期多藥聯(lián)合化療廣泛應(yīng)用，使得骨髓抑制現(xiàn)象十分常見(jiàn)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，90%的化療病人都有程度不等的白細(xì)胞減少現(xiàn)象。白細(xì)胞減少成為眾多化療藥物劑量的限制性毒性，這也是許多患者化療劑量不能增加，從而直接影響化療指數(shù)提高的重要原因。而放療引起的骨髓抑制造成外周血白細(xì)胞減少是目前放療中最常見(jiàn)、 最嚴(yán)重的合并癥。上述因素引起外周血白細(xì)胞減少，其發(fā)病機(jī)制主要是造血干細(xì)胞或祖細(xì)胞及分裂期的早期細(xì)胞受到直接損傷，以及粒細(xì)胞的增殖周期受到干擾。由于粒細(xì)胞半衰期短，更新快，故對(duì)骨髓抑制的藥物首先表現(xiàn)的是粒細(xì)胞減少。此外，某些因素尚可引起干細(xì)胞或祖細(xì)胞的成熟障礙，也可通過(guò)免疫性因素或非免疫性因素引起粒細(xì)胞的破壞或消耗過(guò)多，還有少數(shù)疾病造成粒細(xì)胞邊緣池?cái)U(kuò)大或釋放障礙等機(jī)制從而產(chǎn)生粒細(xì)胞減少的現(xiàn)象。臨床上對(duì)白細(xì)胞減少癥的治療，除了一般的強(qiáng)壯療法，控制感染，必要時(shí)輸注粒細(xì)胞外，最主要的是應(yīng)用藥物防治骨髓抑制，促進(jìn)外周血白細(xì)胞升高。因此，該類(lèi)藥物長(zhǎng)期以來(lái)是全世界新藥研究的熱點(diǎn)內(nèi)容。臨床上刺激白細(xì)胞生長(zhǎng)的藥物種類(lèi)很多，例如維生素B4，維生素B6，碳酸鋰，利血生，鯊肝醇，肌酐和輔酶A等等。但是，大量臨床實(shí)踐證明該類(lèi)藥物療效不肯定，且多數(shù)屬暫時(shí)性的，對(duì)于放療、化療引起的重度白細(xì)胞減少，幫助甚小。目前認(rèn)為療效確切，作用迅速的升白藥物中，唯有粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子 (GM-CSF)在腫瘤的放療化療中發(fā)揮巨大的作用。但是G-CSF和GM-CSF是通過(guò)基因工程方法生產(chǎn)的蛋白多肽類(lèi)藥物，其儲(chǔ)藏、運(yùn)輸不便，容易失活而影響療效，同時(shí)其半衰期較短，有時(shí)甚至要一日注射兩次，這給某些患者造成了極大的不便，并且其價(jià)格也較為昂貴。因此，積極研制具有防治骨髓抑制，促進(jìn)白細(xì)胞升高、療效確切、作用迅速的小分子化合物具有重要的意義。二硫雜環(huán)戊烯并吡咯酮類(lèi)化合物是一類(lèi)含有1，2_ 二硫雜環(huán)戊烯W，3_b]吡咯-5 (4H)-酮環(huán)的化合物。天然存在的二硫雜環(huán)戊烯并吡咯酮類(lèi)化合物被證明具有抗菌活性以及治療癌癥活性。具有改進(jìn)結(jié)構(gòu)特征的化合物已有文獻(xiàn)報(bào)道。Webster等(US6020360，W099/12543)、Godfrey 和 Dell (GB2170498)、川田修司等(JP63-284181，JP11-279179)、 Stachel 等(Helvetica Chimica Acta2002，85，4453)，以及 Webster 等(W02003/080624) 報(bào)道了一些化學(xué)合成的二硫雜環(huán)戊烯并吡咯酮類(lèi)化合物以及它們的抗菌和抗癌活性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是提供一類(lèi)新型的小分子藥物活性物及其藥物組合物、制備方法，以及在升高白細(xì)胞的醫(yī)藥領(lǐng)域中的應(yīng)用。本發(fā)明提供的藥物活性物及其藥物組合物藥效好，解決了現(xiàn)有少數(shù)藥效較好的G-CSF和GM-CSF等蛋白多肽類(lèi)藥物儲(chǔ)藏運(yùn)輸不便、易失活、半衰期較短，使用不方便且價(jià)格昂貴的問(wèn)題。為達(dá)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案如下如下式II所示的吡咯酮類(lèi)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
權(quán)利要求
1.如下式II所示的吡咯酮類(lèi)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
2.如權(quán)利要求1所述的式II所示的吡咯酮類(lèi)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于=R1任選未被取代或被取代的下述基團(tuán)=C5-Cltl的芳基或含有1-3個(gè)獨(dú)立地選自N、0或者 S的雜原子的5-10元芳雜環(huán)基。
3.如權(quán)利要求2所述的式II所示的吡咯酮類(lèi)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于=R1為未被取代或被取代的苯基。
4.如權(quán)利要求3所述的式II所示的吡咯酮類(lèi)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于=R1任選2，4位被C1-C6烷基或者C1-C6烷氧基取代的苯基。
5.如權(quán)利要求4所述的式II所示的吡咯酮類(lèi)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于=R1為2，4-二甲氧基苯基或者4-甲基苯基。
6.如權(quán)利要求1所述的式II所示的吡咯酮類(lèi)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于=R5任選未被取代或被取代的下述基團(tuán)=C1-Cw的烷基、C2-Cki的烯基、帶苯基的C1-Ciq的烷基、苯基、C3-C10的環(huán)烷基或者含有1-3個(gè)獨(dú)立地選自N、0或者S的雜原子的5-10元的芳雜環(huán)基。
7.如權(quán)利要求6所述的式II所示的吡咯酮類(lèi)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于 選自下述的一種批啶基、噠嗪基、嘧啶基、帶呋喃基的C1-Cltl烷基、帶噻吩基的C1-Cltl 烷基、帶吡咯基的C1-C6烷基或者帶吡喃基的C1-Cltl烷基。
8.如權(quán)利要求1所述的式II所示的吡咯酮類(lèi)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于所說(shuō)的被取代的基團(tuán)上所帶的一個(gè)或多個(gè)取代基選自下述基團(tuán)=C1-C6的烷基、C1-C6 的烷氧基、C1-C6的烷硫基、鹵素、C1-C6的烷氧基羰基、C1-C6的烷氧基甲基、氨基甲基、NH2, NH(C1-C6的烷基),N(C1-C6的烷基)2和硝基。
9.如權(quán)利要求1所述的式II所示的吡咯酮類(lèi)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于所說(shuō)的藥學(xué)上可接受的鹽是指吡咯酮類(lèi)化合物與藥學(xué)上可接受的酸進(jìn)行反應(yīng)制得的酸加成鹽，或者其中具有酸性基團(tuán)的吡咯酮類(lèi)化合物和堿性化合物反應(yīng)生成的鹽。
10.如權(quán)利要求9所述的式II所示的吡咯酮類(lèi)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于所說(shuō)的可接受的酸是指無(wú)機(jī)酸鹽酸、硫酸、磷酸或氫溴酸；有機(jī)酸草酸、馬來(lái)酸、富馬酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、檸檬酸或苯甲酸。
11.如權(quán)利要求9所述的式II所示的吡咯酮類(lèi)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于所說(shuō)的堿性化合物為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、碳酸鈉或碳酸氫鉀。
12.—種藥物組合物，其包括有效量的如權(quán)利要求1-11任一所述的式II所示的吡咯酮類(lèi)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的稀釋劑或賦形劑。
13.如權(quán)利要求12所述的藥物組合物，其為片劑、丸劑、粉劑、液體、懸浮液、乳液、顆粒劑、膠囊、栓劑或針劑。
14.權(quán)利要求1-11任一所述的式II所示的吡咯酮類(lèi)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備升高外周血白細(xì)胞藥物中的應(yīng)用。
15.如權(quán)利要求14所述的式II所示的吡咯酮類(lèi)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備升高外周血白細(xì)胞藥物中的應(yīng)用，其特征在于所說(shuō)的白細(xì)胞為中性粒細(xì)胞。
16.權(quán)利要求1-11任一所述的式II所示的吡咯酮類(lèi)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備放療或化療中抑制外周血白細(xì)胞減少的輔助藥物中的應(yīng)用。
17.如權(quán)利要求16所述的式II所示的吡咯酮類(lèi)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備放療或化療中抑制外周血白細(xì)胞減少的輔助藥物中的應(yīng)用，其特征在于所說(shuō)的白細(xì)胞為中性粒細(xì)胞。
18.權(quán)利要求1所述的式II所示的吡咯酮類(lèi)化合物的制備方法，該方法是在非質(zhì)子性溶劑中，有機(jī)堿的作用下，將下式I所示的化合物與氯甲酸酯或氯甲酰胺進(jìn)行反應(yīng)
19.權(quán)利要求1所述的式II所示的吡咯酮類(lèi)化合物的制備方法，該方法是在非質(zhì)子性溶劑中，有機(jī)堿的作用下，將下式I所示的化合物與芳烷磺酰氯進(jìn)行反應(yīng)
20.如權(quán)利要求18所述的式II所示的吡咯酮類(lèi)化合物的制備方法，其特征在于式I 所示的化合物與氯甲酸酯或氯甲酰胺的摩爾為1 1 1 10。
21.如權(quán)利要求19所述的式II所示的吡咯酮類(lèi)化合物的制備方法，其特征在于式I 所示的化合物與芳烷磺酰氯的摩爾為1 1 1 10。
22.如權(quán)利要求18或19所述的式II所示的吡咯酮類(lèi)化合物的制備方法，其特征在于 所說(shuō)的有機(jī)堿為三乙胺、吡啶和N，N- 二甲基苯胺中的任一種或幾種的混合物。
23.如權(quán)利要求22所述的吡咯酮類(lèi)化合物的制備方法，其特征在于所說(shuō)的有機(jī)堿為三乙胺、吡啶或三乙胺與吡啶的混合物。
24.如權(quán)利要求18或19所述的式II所示的吡咯酮類(lèi)化合物的制備方法，其特征在于 反應(yīng)溫度為-5 20°C。
全文摘要
本發(fā)明涉及一升高外周血白細(xì)胞類(lèi)新藥物化合物及其制備方法。所說(shuō)的新藥物化合物吡咯酮類(lèi)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽如下式II所示本發(fā)明的小分子藥物活性物吡咯酮類(lèi)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在促進(jìn)骨髓成熟和分化，并迅速而較持久升高外周血白細(xì)胞方面有顯著的效果，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示部分化合物在升高外周血白細(xì)胞的作用方面更優(yōu)于目前認(rèn)為作用最迅速的蛋白多肽類(lèi)藥物G-CSF。同時(shí)，本發(fā)明的小分子化合物制備方法簡(jiǎn)單、成本較低，因而價(jià)格便宜，且儲(chǔ)藏運(yùn)輸方便，避免了現(xiàn)有蛋白多肽類(lèi)藥物易失活，半衰期較短和使用不方便的缺點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07D207/44GK102219724SQ20101017705
公開(kāi)日2011年10月19日 申請(qǐng)日期2010年5月17日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月17日
發(fā)明者侯建, 劉全海, 孫海燕, 李春剛, 王國(guó)平, 譚相端, 錢(qián)考勝 申請(qǐng)人:上海現(xiàn)代制藥股份有限公司