專利名稱：4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸單甲酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及4- (2，3- 二氯苯基)-1，4- 二氫-2，6- 二甲基-3，5-吡啶二羧酸單甲酯的制備方法技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
丁酸氯維地平，化學(xué)名為4-(2，3- 二氯苯基)-1，4- 二氫_2，6_ 二甲基吡啶二羧酸甲基(1-氧代丁氧基)甲基酯，是由英國(guó)Astrakneca公司研制的一種新型短效二氫吡啶類鈣通道拮抗劑，2008年首次美國(guó)上市。本品起效快，作用消除也快，可遞增劑量精確地控制血壓，與目前許多靜脈注射經(jīng)腎和(或)肝代謝的抗高血壓藥不同，其在血液和組織中代謝，因而不在體內(nèi)蓄積。4- (2，3- 二氯苯基)-1，4- 二氫-2，6- 二甲基-3，5-吡啶二羧酸單甲酯是合成丁酸
氯維地平的關(guān)鍵中間體，其結(jié)構(gòu)如式(1)所示
權(quán)利要求
1. 一種制備4- (2，3- 二氯苯基)-1，4- 二氫-2，6- 二甲基_3，5-吡啶二羧酸單甲酯的方法，其步驟包括(a)以2，3_ 二氯苯甲醛，3-氨基丁烯酸甲酯與乙酰乙酸取代芐酯為原料，在醇類溶劑中環(huán)合得到化合物A :
2.如權(quán)利要求1所述的制備4-(2，3- 二氯苯基)-1，4- 二氫-2，6- 二甲基-3，5-吡啶二羧酸單甲酯的方法，其特征在于步驟(a)所說的醇類溶劑為C1-C4的醇中的任一種。
3.如權(quán)利要求2所述的制備4-(2，3- 二氯苯基)-1，4- 二氫-2，6- 二甲基-3，5-吡啶二羧酸單甲酯的方法，其特征在于步驟(a)所說的醇類溶劑為乙醇、甲醇或異丙醇。
4.如權(quán)利要求3所述的制備4-(2，3- 二氯苯基)-1，4- 二氫-2，6- 二甲基-3，5-吡啶二羧酸單甲酯的方法，其特征在于步驟(a)所說的醇類溶劑為異丙醇。
5.如權(quán)利要求1所述的制備4-(2，3- 二氯苯基)-1，4- 二氫-2，6- 二甲基-3，5-吡啶二羧酸單甲酯的方法，其特征在于2，3_ 二氯苯甲醛、3-氨基丁烯酸甲酯與乙酰乙酸取代芐酯的用量摩爾比為0.8-1. 2 0.8-1.2 0.8-1.2。
6.如權(quán)利要求5所述的制備4-(2，3- 二氯苯基)-1，4- 二氫-2，6- 二甲基-3，5-吡啶二羧酸單甲酯的方法，其特征在于2，3_ 二氯苯甲醛、3-氨基丁烯酸甲酯與乙酰乙酸取代芐酯的用量摩爾比為1 1 1。
7 如權(quán)利要求1所述的制備4-O，3-二氯苯基)-1，4_ 二氫-2，6- 二甲基-3，5-吡啶二羧酸單甲酯的方法，其特征在于R為1-4個(gè)碳原子的烷基。
8.如權(quán)利要求7所述的制備4-(2，3- 二氯苯基)-1，4- 二氫-2，6- 二甲基-3，5-吡啶二羧酸單甲酯的方法，其特征在于R為甲基或乙基。
9.如權(quán)利要求1所述的制備4-(2，3- 二氯苯基)-1，4- 二氫-2，6- 二甲基-3，5-吡啶二羧酸單甲酯的方法，其特征在于步驟(b)氫化反應(yīng)所使用的溶劑為C1-C4的醇類溶劑。
10.如權(quán)利要求1所述的制備4-(2，3- 二氯苯基)-1，4- 二氫-2，6- 二甲基-3，5-吡啶二羧酸單甲酯的方法，其特征在于步驟(b)氫化反應(yīng)溫度為10 60°C。
11.如權(quán)利要求1所述的制備4- (2，3- 二氯苯基)-1，4- 二氫-2，6- 二甲基_3，5-吡啶二羧酸單甲酯的方法，其特征在于步驟(b)氫化反應(yīng)氫氣壓力為1 lObar。
全文摘要
本發(fā)明涉及丁酸氯維地平關(guān)鍵中間體的制備方法技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明所述的4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸單甲酯制備方法，其步驟是首先以2，3-二氯苯甲醛，3-氨基丁烯酸甲酯與乙酰乙酸取代芐酯為原料，在醇類溶劑中環(huán)合反應(yīng)，然后在鈀碳催化氫化下反應(yīng)得目標(biāo)化合物。本發(fā)明的制備方法三種原料易得，且跟現(xiàn)有技術(shù)所使用的原料和各種試劑相比無毒，不存在環(huán)境污染問題；另外本發(fā)明的制備方法反應(yīng)路線短、收率高，且操作簡(jiǎn)便、成本低廉，易應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D211/90GK102219728SQ20101017707
公開日2011年10月19日 申請(qǐng)日期2010年5月17日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月17日
發(fā)明者侯建, 李春剛, 王國(guó)平, 鄧軼方 申請(qǐng)人:上?，F(xiàn)代制藥股份有限公司