專利名稱：用作放射性藥物和抗生素的n-雜環(huán)卡賓的金屬配合物的制作方法
用作放射性藥物和抗生素的N-雜環(huán)卡賓的金屬配合物
本申請是分案申請，原申請的申請日為2004年9月7日、申請?zhí)枮?00480028672. 8、發(fā)明名 稱為“用作放射性藥物和抗生素的N-雜環(huán)卡賓的金屬配合物”。
關于聯邦贊助研究或開發(fā)的聲明本發(fā)明是在政府撥款資助下進行的，基金號為NIH R15 CA96739-01 ；和基金號為 NSF CHE-0116041。政府對本發(fā)明可以擁有一些權利。
背景技術：
本發(fā)明涉及含金屬的、治療的、抗微生物的和抗真菌的化合物。更具體而言，本發(fā) 明涉及N-雜環(huán)卡賓的金屬配合物及其作為抗微生物劑、抗真菌劑和放射性藥物組合物的 用途。長久以來，銀由于其抗微生物性能而被使用。這種使用早于對其機制的科學或醫(yī) 學了解。例如，古希臘和羅馬人使用銀幣保持水的純度。現今，銀仍然被美國國家航天航空 局(NASA)在其航天飛機上用于同樣的目的。在1800年前，就開始使用硝酸銀治療很多醫(yī) 學狀況。現今，硝酸銀溶液仍被廣泛使用，在嬰兒出生后預防淋菌性眼炎(gonorrheal opthalmia)。自從至少在19世紀的后期，銀以很多不同的形式被施用，以治療和預防很多 類型與細菌有關的病痛。其它治療，例如將銀箔施用于術后傷口以預防感染，在歐洲作為醫(yī)療實踐保留 到20世紀80年代，而且硝酸銀依然被用作局部抗微生物劑。在20世紀60年代，開發(fā) 了非常成功的燒傷治療銀配合物，磺胺二嗪銀(silver sulfadiazine)，示于在下面式1 中。商業(yè)已知為Silvadene Cream 1 %，該配合物一直是用于預防二度和三度燒傷感染 的最有效治療之一。已經顯示磺胺二嗪銀對很多革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細菌具有優(yōu)良 的抗微生物性能。據認為，銀在表皮創(chuàng)傷區(qū)域的緩慢釋放負責治愈的過程。對外科受傷 鼠的研究表明了硝酸銀和磺胺二嗪銀對幫助治愈過程的有效性。盡管還未了解這些現 象的完整機制，然而通過使用這些普通的銀抗微生物劑，減少了傷口的炎癥和肉芽形成。
Y^soji^^ \ 1磺胺二嗪銀最近開發(fā)的銀涂布技術已導致被稱作Acticoat的燒傷敷料的產生。該敷料的目 的是在提供抗感染屏障的同時避免粘著到傷口。一些臨床試驗也已經證明，對比用硝酸銀 處理的傳統(tǒng)的傷口敷料，該敷料可輕松除去。Acticoat已經顯示在抗微生物功能上的提高， 超過硝酸銀和磺胺二嗪銀。Acticoat由納米晶體銀顆粒組成?？股乜剐跃暌寻l(fā)展到抗 硝酸銀和磺胺二嗪銀，但還未發(fā)展到抗納米結晶銀。納米結晶銀更廣泛的活性范圍明顯是 由于銀陽離子和不帶電銀種類的釋放。由于傳染原(infectious agent)的抗生素抗性菌 株不斷出現，對新型抗生素存在需求。在其它治療應用中，金屬化合物也起著重要的作用。在放射性藥物領域可以看到
金屬的有用性的例子。使用放射療法破壞腫瘤細胞是眾所周知的，但在治療后腫瘤可以再
3現。腫瘤內的缺氧細胞(hypoxiccell)對X射線輻射的抵抗性是其它腫瘤細胞的2. 5至3 倍。因此，這些細胞更有可能在放射療法或化學療法后存活，并導致腫瘤再次出現。將放射 性核素靶向缺氧細胞將作為使它們可見的方法。γ射線輻射體例如99Tc的配合物作為顯象劑特別有用，而且治療性放射性藥物如 89Sr、153Sm、186Re和166Ho在骨腫瘤的治療中是重要的。Rh-105發(fā)射319keV(19% )的γ射 線，該射線允許在活體內跟蹤并允許劑量測定法計算。通過使用整個周期表，可以利用很多 更具放射性的核，以構建診斷或治療劑。放射性金屬的配合物的有效性高度取決于螯合配體的本質。成功的金屬藥物必須 既靶向特定組織或器官又可從其它組織中快速清除。另外，對顯象和腫瘤治療而言，靶器官 或組織必須對放射性藥物具有最佳的暴露。因此，對設計用于結合放射性金屬的新型配體 系統(tǒng)存在需求。
發(fā)明概述雖然以前已知一些N-雜環(huán)卡賓金屬配合物(metal complex ofN-heterocyclic carbenes)，然而，N-雜環(huán)卡賓銀配合物用作抗微生物劑還沒有被認識到。同樣，N-雜環(huán)卡 賓和放射性金屬的配合物可以被用作放射性藥物也沒有被認識到。強螯合配體，例如在此 所述的螯狀N-雜環(huán)卡賓(pincer N-heterocyclic carbenes)，可以提供用于產生放射性藥 物配合物的可替代的更具優(yōu)勢的路線。因此，提供抑制微生物生長的方法是本發(fā)明的一個方面。通過使微生物暴露于 N-雜環(huán)卡賓的銀配合物(silver complex ofN-heterocyclic carbene)而抑制微生物生 長。提供治療癌細胞的方法也是本發(fā)明的一個方面。通過使癌細胞暴露于N-雜環(huán)卡 賓和放射性金屬的配合物而治療癌細胞。因此，提供新型N-雜環(huán)卡賓也是本發(fā)明的一個方 面，當其與銀絡合時用作抗微生物劑是有用的，而且當其與放射性金屬絡合時，作為放射性 藥物是有用的。提供合成放射性藥物的方法是本發(fā)明進一步的方面。提供合成抗微生物化合物的 方法也是本發(fā)明的一個方面。上述方面的至少一種或多種，及其超越與治療感染有關的已知技術的優(yōu)勢通過這 里所描述的和要求保護的本發(fā)明得以實現，這些優(yōu)勢從隨后的說明書可見是明顯的。一般地，本發(fā)明提供用于抑制微生物生長或真菌生長的方法，包括施用有效量的 N-雜環(huán)卡賓的銀配合物這一步驟。 本發(fā)明也提供由下式表示的N-雜環(huán)卡賓
權利要求
由下式任一個表示的N 雜環(huán)卡賓的銀配合物其中R獨立選自氫、C1至C12烷基、C1至C12取代烷基、C1至C12烷氧基、C1至C12環(huán)烷基、C1至C12取代環(huán)烷基、C1至C12鏈烯基、C1至C12環(huán)烯基、C1至C12取代環(huán)烯基、C1至C12炔基、C1至C12芳基、C1至C12取代芳基、C1至C12芳基烷基、C1 C12烷基胺、C1 C12取代烷基胺、C1 C12烷基戊糖磷酸鹽、C1 C12酚和C1 C12酯、C1至C12烷基芳基、C1 C12吡咯、C1 C12吡啶或C1 C12噻吩，并且其中X選自鹵化物、碳酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽、六氟磷酸鹽、四氟硼酸鹽、硝酸鹽、硫酸二甲酯、氫氧化物或硫酸鹽。FSA00000113961100011.tif
2.權利要求1所述的銀配合物，其中所述銀配合物由下式表示
全文摘要
用于抑制微生物生長的方法，包括施用有效量的N-雜環(huán)胺的銀配合物。用于治療癌細胞的方法或用于成象患者的一種或多種組織的方法，包括施用有效量的N-雜環(huán)胺和放射性金屬的配合物。本發(fā)明的N-雜環(huán)卡賓可以由式(I)表示，其中Z為雜環(huán)基，R1和R2是，獨立地或結合起來為氫或C1-C12有機基，C1-C12有機基選自烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、環(huán)烯基、炔基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、雜環(huán)和烷氧基及其取代衍生物。
文檔編號C07D487/04GK101955494SQ201010178518
公開日2011年1月26日 申請日期2004年9月7日 優(yōu)先權日2003年9月5日
發(fā)明者A·梅萊耶, C·A·泰西耶, C·克薩達, J·加里森, K-N·艾謝居爾, M·潘茨納, S·杜爾馬斯, W·J·揚斯 申請人:阿克倫大學