專利名稱：吡嗪酮類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及吡嗪酮類化合物及它們的藥物應(yīng)用。
背景技術(shù)：
糖尿病(diabetes mellitus)是由多種環(huán)境因素和遺傳因素相互作用而導(dǎo)致的一種以血糖代謝紊亂為主要特點(diǎn)的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病。II型糖尿病是由于組織細(xì)胞的胰島素抵抗(就是細(xì)胞不再同胰島素結(jié)合，使得進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部參與生成熱量的葡萄糖減少，留在血液中的葡萄糖增多)、β細(xì)胞功能衰退或其它多種原因引起的，是遺傳和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果，約占糖尿病總?cè)藬?shù)的90%以上。。II型糖尿病多見于體型超重或肥胖的中、老年人，有明顯的家族遺傳性。腸促胰島素(incretins)是腸道激素，它主要包括葡萄糖依賴性促胰島素分泌多妝(glucose-dependent insulinotropic polypeptide or gastricinhibitory peptide, GIP)和胰高血糖素樣肽-Kglucagon-like ρ印tide-l，GLP-l)。腸促胰島素能通過許多途徑和機(jī)制增加攝食后的血漿胰島素，這種作用稱為腸促胰島素效應(yīng)。GIP主要由存在于近端腸道的K細(xì)胞分泌，而GLP-I主要由遠(yuǎn)端腸道的L細(xì)胞分泌。GIP可促進(jìn)β細(xì)胞葡萄糖依賴性地釋放胰島素，即此種促進(jìn)胰島素釋放的作用在血糖水平升高時(shí)非常明顯，而當(dāng)血糖水平恢復(fù)正常時(shí)則消失。GLP-I不僅可促進(jìn)β細(xì)胞葡萄糖依賴性地釋放胰島素，還可通過葡萄糖依賴模式抑制α細(xì)胞分泌胰高糖素，從而抑制肝臟葡萄糖產(chǎn)生。GLP-I通過屬于G 蛋白偶聯(lián)受體家族的受體發(fā)揮作用。GLP-I受體(GLP-IR)在胰島、腎臟、心臟、胃、肺和周圍及中樞神經(jīng)系統(tǒng)區(qū)域等都有表達(dá)，通過GLP-IR刺激細(xì)胞內(nèi)通路起促進(jìn)或抑制作用。GLP-I 對(duì)許多組織和胰腺內(nèi)分泌有多種作用，其主要作用是增強(qiáng)葡萄糖介導(dǎo)的胰島素分泌。II 型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus, T2DM)患者的 GIP 和 GLP-1 活性和水平具有異常的表現(xiàn)。在T2DM患者中，腸促胰島素效應(yīng)明顯降低或甚至喪失。腸促胰島素效應(yīng)的這種變化提示機(jī)體對(duì)吸收的碳水化合物的胰島素反應(yīng)性下降從而導(dǎo)致血糖水平升高。 GIP與GLP-I在體內(nèi)分泌后會(huì)被二肽酰肽酶ρ印tidase-4，DPP-4)快速分解而失去其生物學(xué)效應(yīng)。GIP與GLP-I在體內(nèi)的血漿半衰期約為2至7分鐘。GLP-I較GIP 具有更強(qiáng)的促胰島素分泌作用，同時(shí)具有抑制餐后胰高血糖素分泌、延緩胃排空、抑制攝食等GIP所不具備的生理作用。另有研究顯示，II型糖尿病患者餐后GIP水平與健康人相當(dāng)，但GLP-I的水平顯著低于健康人，表明這些患者存在GLP-I缺乏。目前研究普遍認(rèn)為， GLP-I的降糖機(jī)理涉及促進(jìn)胰島素釋放、增加胰島素的合成和分泌、抑制胰高血糖素釋放以及影響胰島細(xì)胞凋亡、增殖和再生等幾個(gè)方面。除作用于胰島以外，GLP-I受體還分布在與食欲調(diào)節(jié)關(guān)系密切的下丘腦室旁核、垂體等處。因而，一旦受體被激活，可抑制食欲，減慢胃排空，增加患者的飽腹感和減慢食物吸收，進(jìn)而減輕體重和降低餐后血糖。二肽酰肽酶-4ΦΡΡ-4)是一種涉及多種生物學(xué)功能的細(xì)胞表面蛋白，在體內(nèi)葡萄糖代謝中具有重要的作用。DPP-4的酶活性可以被抑制劑所高效抑制，從而阻斷GLP-I和 GIP的快速降解，使GLP-I和GIP完整肽類分子結(jié)構(gòu)保持的時(shí)間及內(nèi)源性GLP-I和GIP的血漿半衰期得以延長(zhǎng)，進(jìn)而升高了內(nèi)源性腸促胰島素的水平，充分發(fā)揮其在血糖調(diào)節(jié)中的有益作用。與磺脲類藥物所不同的是，DPP-4抑制劑不僅能促進(jìn)β細(xì)胞釋放胰島素，而且能增加β細(xì)胞內(nèi)胰島素的合成，還具有抑制胰腺胰高血糖素(glucagons)分泌的作用。當(dāng)血糖接近正常水平時(shí)，胰島素的釋放量和胰高血糖素的抑制將會(huì)降低，從而防止因胰島素釋放或胰高血糖素抑制過度而產(chǎn)生的低血糖癥(hypoglycemia)?？傊?，DPP-4抑制劑在降低血糖的同時(shí)具有保護(hù)細(xì)胞功能的作用，且不會(huì)引起低血糖和體重增加等副作用。
DPP-4抑制劑與過去的傳統(tǒng)降糖藥相比自有它獨(dú)到的優(yōu)勢(shì)，它能通過雙重機(jī)制來獲得降低血糖的作用，在抑制了肝糖原產(chǎn)生葡萄糖總量的同時(shí)它還能促進(jìn)胰腺分泌更多的胰島素。從這一點(diǎn)上來說，DPP-4抑制劑依然定位于II型糖尿病的治療，因?yàn)榇祟愄悄虿∪说淖畲髥栴}就是無法分泌足夠的胰島素來分解體內(nèi)血糖。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種吡嗪酮類化合物，其是選擇性地靶向二肽酰肽酶-4的二肽酰肽酶-4抑制劑。為解決以上技術(shù)問題，本發(fā)明采取如下技術(shù)方案具有通式(I)的化合物
權(quán)利要求
1.具有通式(I )的化合物及其可藥用鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物及其可藥用鹽，其特征在于所述η為2或3。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物及其可藥用鹽，其特征在于所述化合物為式(II)、式(III)、式(IV)、式(V )、式(VI)、式(νπ)以及式(VDI)表示的化合物中的 一種
4.權(quán)利要求1所述的化合物及其可藥物鹽用作二肽酰肽酶-4抑制劑的用途。
5.權(quán)利要求1所述的化合物及其可藥用鹽在制備糖尿病、高血糖癥、X綜合征、高胰島素血癥、肥胖癥或動(dòng)脈粥樣硬化的預(yù)防藥物或治療藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種可作為二肽酰肽酶-4抑制劑的吡嗪酮類化合物，其對(duì)于二肽酰肽酶-4具有高的活性和選擇性，通過抑制DPP-4，延長(zhǎng)內(nèi)源性GLP-1的半衰期，進(jìn)而升高了內(nèi)源性腸促胰島素的水平，充分發(fā)揮其在血糖調(diào)節(jié)中的有益作用，從而達(dá)到相應(yīng)的藥理作用。本發(fā)明涉及的吡嗪酮類化合物或包含該類化合物的藥物組合物可用于預(yù)防或治療糖尿病尤其是II型糖尿病、高血糖癥、X綜合征、高胰島素血癥、肥胖癥、動(dòng)脈粥樣硬化以及各種免疫調(diào)節(jié)性疾病。
文檔編號(hào)C07D487/04GK102250098SQ20101017883
公開日2011年11月23日 申請(qǐng)日期2010年5月21日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月21日
發(fā)明者朱惠霖, 殷建明 申請(qǐng)人:蘇州波銳生物醫(yī)藥科技有限公司