專利名稱：一種氯桂丁胺Ⅱ型晶體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種氯桂丁胺II型晶體，II型晶體的制備方法，以及其藥物組合物。
背景技術(shù)：
癲癇俗名“羊角風(fēng)”，是一組反復(fù)發(fā)作的大腦神經(jīng)元異常放電所致的暫時(shí)性中樞神 經(jīng)系統(tǒng)功能失常的慢性疾病。根據(jù)有關(guān)神經(jīng)元的部位和放電擴(kuò)散的范圍，功能失常可能表 現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)、感覺、意識、行為、自主神經(jīng)等不同障礙；臨床表現(xiàn)以反復(fù)發(fā)作的短暫意識喪失、 肢體痙攣、抽搐、感覺異常、植物神經(jīng)功能紊亂及精神異常為特點(diǎn)。根據(jù)發(fā)病原因的不同，癲 癇可分為原發(fā)性和繼發(fā)性。癲癇病是一種神經(jīng)錯(cuò)亂癥，患者發(fā)病時(shí)，往往容易造成嚴(yán)重的外傷、大腦受傷，甚 至死亡。據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，目前全球癲癇患者約有5000萬人，其中80%在發(fā)展中國家。每年還 出現(xiàn)200萬新癲癇患者。發(fā)達(dá)國家、經(jīng)濟(jì)轉(zhuǎn)軌國家、發(fā)展中國家和不發(fā)達(dá)國家的癲癇患病率 分別為5. 0%。、6. 1%0、7. 2%。、11. 2%。。世界銀行《衛(wèi)生投入》報(bào)告中指出，1990年癲癇幾乎 占世界疾病負(fù)擔(dān)的1%。我國的癲癇患病率為7%。，與WHO報(bào)告的發(fā)展中國家7.2%。的發(fā)病率接近。目前我 國癲癇患者人數(shù)已突破1000萬之多，且每年有將近40萬的新發(fā)病人。在這些癲癇患者中， 兒童和青少年仍是癲癇高發(fā)人群，0-9歲患者占38. 5%, 10-29歲患者占近40%，其中40% 多的患者從未接受過治療，35%的患者接受的是非正規(guī)治療。世界衛(wèi)生組織在1980年推薦的6種抗癲癇藥物是苯巴比妥、撲癇酮、卡馬西平、 苯妥英鈉、丙戊酸鈉、乙琥胺。經(jīng)過20多年的發(fā)展，在國內(nèi)市場上，老產(chǎn)品苯巴比妥、卡馬西 平、苯妥英鈉、丙戊酸鈉仍然占據(jù)了絕對的市場份額。同時(shí)，目前國際上已有多個(gè)新型抗癲 癇藥物，包括非氨酯、加巴噴丁、拉莫三嗪、奧卡西平、噻加賓、氨己烯酸和唑尼沙胺等。葛蘭 素史克的拉莫三嗪(利必通)、西安楊森的托吡酯(妥泰)、諾華制藥的奧卡西平(曲萊) 等產(chǎn)品已在中國上市。與國外抗癲癇藥物研究開發(fā)活躍、市場增長迅猛相比，國內(nèi)市場發(fā)展 平淡，沒有創(chuàng)新性藥物投產(chǎn)上市。在整個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)藥物中，抗癲癇藥物僅占到3. 8%的市場 份額。目前國內(nèi)的癲癇治療藥物市場被進(jìn)口藥物所占據(jù)，價(jià)格偏高，一般病人難以承受 長期服用帶來的經(jīng)濟(jì)問題，也難以解決我國癲癇病就醫(yī)率低的問題。同時(shí)，現(xiàn)有的藥物副作 用都較大，長期服用藥物會(huì)對身體造成較大影響。氯桂丁胺是一芳香基丙烯酰胺衍生物，是3，4- 二氯桂皮酰另丁胺的簡略名，其化 學(xué)名稱為(1S，1R) - (E) -3- (3,4- 二氯苯基)-N- (1-甲基丙基)-2-丙烯酰胺。該化合物屬 于一種創(chuàng)新的桂皮酰胺類衍生物，動(dòng)物試驗(yàn)證明它具有較強(qiáng)的抗癲癇作用，且具有毒性小 的藥理特點(diǎn)，詳細(xì)內(nèi)容可以參考《包頭醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)》2005年第21卷第4期，氯桂丁胺對小鼠 CYP450含量的影響及與大鼠血漿蛋白結(jié)合率。目前，尚未見其化合物制備方法和有關(guān)晶體 方面的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
粉末狀的物質(zhì)在產(chǎn)品收集以及制劑制粒過程中，由于靜電作用，易造成物料的損 失。本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種氯桂丁胺晶體，該晶體方便氯桂丁胺的生產(chǎn)以及 制劑的制作。經(jīng)過實(shí)驗(yàn)我們發(fā)現(xiàn)通過控制結(jié)晶條件，可以獲得穩(wěn)定的氯桂丁胺晶體。該晶體在 本申請中描述并稱之為氯桂丁胺II型晶體。本發(fā)明的目的是提供一種氯桂丁胺II型晶體，本發(fā)明還提供了該II型晶體的制 備方法，以及氯桂丁胺II型晶體的組合物。本發(fā)明的技術(shù)方案是一種氯桂丁胺II型晶體，其X射線粉末衍射圖顯示的特征峰位置約為7. 5,7. 8、 13. 4,14. 9,15. 5,16. 7,18. 7,20. 2,21. 1,22. 8,23. 2,24. 8,26. 0,27. 1 和 30. 2 ° 2 0，所對 應(yīng)峰的相對強(qiáng)度分別為:19、17、30、39、100、16、52、12、38、27、16、25、21、30、45。一種氯桂丁胺II型晶體，其紅外光譜顯示的特征吸收如下用cnT1表示為3281， 2970，2929，2869，1653，1616，1547，972。一種氯桂丁胺II型晶體，其熔點(diǎn)是105 108°C，(中華藥典2005版二部附錄VI C規(guī)定的第一法)。一種氯桂丁胺II型晶體，其制備方法的技術(shù)方案是第一步3，4-二氯苯基丙烯酸的制備在吡啶存在下，以3，4_ 二氯苯甲醛為起始原料，經(jīng)與乙酸酐，乙酸鉀反應(yīng)。得3， 4-二氯苯基丙烯酸。
第二步3，4- 二氯苯基丙烯酰氯的制備 3,4- 二氯苯基丙烯酸與氯化亞砜反應(yīng)，得到3，4- 二氯苯基丙烯酰氯。
第三步氯桂丁胺的制備3,4- 二氯苯基丙烯酰氯與仲丁胺反應(yīng)，得到氯桂丁胺c 第四步用甲苯、石油醚或甲苯與石油醚的混合物做溶劑，溶解氯桂丁胺粗品，加 入水?dāng)嚢杞Y(jié)晶，溫度范圍控制在5-25°C。過濾，干燥，得II型晶體，熔點(diǎn)105 108°C。本發(fā)明II型晶體制備方法優(yōu)選的技術(shù)方案是第一步反應(yīng)3，4_ 二氯苯甲醛、乙酸酐、乙酸鉀、吡啶適宜的投料比為1 (2. 5 3) (0.8 1.2) (0. 15 0.25)(摩爾比)；第二步反應(yīng)3，4-二氯苯基丙烯酸氯化 亞砜適宜的投料比為1 (5. 5 6.5)(摩爾比)；第三步反應(yīng)仲丁胺的投料量為第二步3， 4- 二氯苯基丙烯酸投料量的(1. 8 2. 4)倍(摩爾比)。本發(fā)明II型晶體制備方法優(yōu)選的技術(shù)方案是第一步反應(yīng)3，4_ 二氯苯甲醛、乙酸酐、乙酸鉀、吡啶適宜的投料比為 1 2.7 1 0. 17(摩爾比)；第二步反應(yīng)3，4-二氯苯基丙烯酸氯化亞砜適宜的投料 比為1 6 (摩爾比)；第三步反應(yīng)仲丁胺的投料量為第二步3，4-二氯苯基丙烯酸投料量 的2. 2倍(摩爾比)。本發(fā)明II型晶體制備方法優(yōu)選的技術(shù)方案是第一步反應(yīng)3，4_ 二氯苯甲醛、乙酸酐、乙酸鉀、吡啶適宜的投料比為 1 2.8 1.1 0.20(摩爾比)；第二步反應(yīng)3，4-二氯苯基丙烯酸氯化亞砜適宜的投 料比為1 5.9(摩爾比)；第三步反應(yīng)仲丁胺的投料量為第二步3，4_ 二氯苯基丙烯酸投 料量的2.0倍(摩爾比)。本發(fā)明優(yōu)選的技術(shù)方案是第一步反應(yīng)3，4_ 二氯苯甲醛、乙酸酐、乙酸鉀、吡啶適宜的投料比為 1 2. 7 1 0. 17(摩爾比)，反應(yīng)溫度為135 145°C;第二步反應(yīng)3，4_ 二氯苯基丙烯 酸氯化亞砜適宜的投料比為1 6(摩爾比)，反應(yīng)溫度為80 100°C ；第三步反應(yīng)仲丁 胺的投料量為第二步3，4- 二氯苯基丙烯酸投料量的2. 2倍(摩爾比)，滴加仲丁胺的反應(yīng) 液溫度為15 25°C。本發(fā)明優(yōu)選的技術(shù)方案是第三步3，4- 二氯苯基丙烯酰氯與仲丁胺反應(yīng)的PH值 為7 8。本發(fā)明優(yōu)選的技術(shù)方案是第三步3，4- 二氯苯基丙烯酰氯與仲丁胺反應(yīng)的PH值 為 7. 5。本發(fā)明優(yōu)選的技術(shù)方案是用甲苯、石油醚或甲苯與石油醚的混合物作溶劑，制備 氯桂丁胺II型晶體，適宜的結(jié)晶溫度為10-20°C。本發(fā)明優(yōu)選的技術(shù)方案是用甲苯、石油醚或甲苯與石油醚的混合物作溶劑，制備 氯桂丁胺II型晶體，適宜的結(jié)晶溫度為15°C。本發(fā)明的技術(shù)方案還包括氯桂丁胺藥物組合物，其特征是含有權(quán)利要求1的氯桂 丁胺II型晶體。本發(fā)明優(yōu)選的藥物組合物的技術(shù)方案是，含有50 150mg氯桂丁胺II型晶體。
本發(fā)明優(yōu)選的藥物組合物的技術(shù)方案是，含有80 120mg氯桂丁胺II型晶體。本發(fā)明的組合物可以通過任何適合治療疾病的途徑給藥，合適的途徑包括經(jīng)口、 直腸、經(jīng)鼻、口腔、舌下以及腸道外給藥。雖然可以純化合物的形勢給藥，但以藥物制劑的形式給藥為佳。本發(fā)明制劑含有 氯桂丁胺II型晶體，及一種或多種藥物輔料，視需要，還可以含有其他治療成分。輔料的選 擇與制劑的其他成分相容的常規(guī)輔料。制劑是單元?jiǎng)┝啃问降?，由制藥領(lǐng)域周知的方法中 的任何一種制得。這些方法包括將活性物與輔料或賦形劑混合的步驟。本發(fā)明適合口服的制劑可以以下形式提供分散的單元，粉劑或顆粒劑，在水性液 體或非水性液體中的溶液或懸浮液。制劑包括氯桂丁胺II型晶體和合乎要求的賦形劑的組合物，這些賦形劑包括稀 釋齊IJ、粘合劑、崩解劑、防腐齊IJ、分散劑、助流劑和潤滑劑。制劑可以按常規(guī)的藥物制劑制備 方法制備。本發(fā)明的藥物組合物，含有l(wèi)OOmg氯桂丁胺II型晶體，成年人口服一日3次，一 次1 2片。


圖1 氯桂丁胺II型晶體的X射線衍射圖譜。圖2 氯桂丁胺II型晶體的紅外光譜圖。實(shí)施例1 3,4- 二氯苯基丙烯酸的制備在帶有攪拌與回流裝置的10升玻璃反應(yīng)器中分別加入3，4_ 二氯苯甲醛 2. 5kg(14. 28摩爾)，乙酸鉀1. 41kg(14. 36摩爾)，乙酸酐3. 96kg(38. 82摩爾)，吡啶 0. 19kg(2. 45摩爾)。138 142°C保溫反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)液慢慢傾入18升水中，邊 傾入邊攪拌，攪拌降溫至25°C，減壓過濾，用水洗滌固體部分，濾干，得3，4-二氯苯基丙烯 酸粗品。將3，4_ 二氯苯基丙烯酸粗品放入反應(yīng)器中，加水12升，濃氨水1.7升，加熱攪拌 溶解。加活性炭0.2千克，95°C攪拌1小時(shí)。熱過濾，攪拌下向?yàn)V液中分次加入濃鹽酸，控 制PH在2. 0 2. 5，析出大量白色沉淀物，攪拌降溫至17°C。減壓過濾，用水洗滌，紅外干 燥，得到3，4- 二氯苯基丙烯酸精品2. 5千克，熔點(diǎn)220. 5°C。3,4- 二氯苯基丙烯酰氯的制備在裝有攪拌器和回流冷凝器的10升反應(yīng)器中，加入3，4_ 二氯苯基丙烯酸 2. 0kg (9. 21摩爾)，氯化亞砜6. 52kg (55. 0摩爾)，緩緩加熱至反應(yīng)液溫度為80 85°C反 應(yīng)至無氣體放出。反應(yīng)過程中放出的二氧化硫和氯化氫氣體用氫氧化鈉溶液吸收。蒸除過 量的氯化亞砜。反應(yīng)器內(nèi)剩余物為3，4_ 二氯苯基丙烯酰氯，45°C以下固化。不經(jīng)分離，直 接用于下一步反應(yīng)。氯桂丁胺的制備將丙酮4. 5升加入到上述裝有3，4- 二氯苯基丙烯酰氯的反應(yīng)器中，攪拌至固體溶 解，冰水浴降溫至為5°C。滴加仲丁胺1.44kg(19. 7摩爾)。滴加溫度控制在201，約2.5 小時(shí)滴完。攪拌，用仲丁胺控制PH為7。反應(yīng)結(jié)束后。加熱反應(yīng)液至50°C，攪拌15分鐘。 降溫至15°C，濾出仲丁胺鹽酸鹽結(jié)晶，，用丙酮洗滌仲丁胺鹽酸鹽結(jié)晶。濾液與洗液合并，75°C以下，常壓蒸除大部分丙酮，減壓除盡剩余丙酮。得紅棕色澄清粘狀物。加入異丙醇6 升，40°C攪拌至粘狀物溶解。加水3升，15°C攪拌1小時(shí)，結(jié)晶析出。過濾，用升50%異丙醇 和水洗滌結(jié)晶，得到氯桂丁胺粗品。將所得氯桂丁胺粗品用5升石油醚加熱溶解，降溫靜置結(jié)晶，過濾，紅外干燥，得 II型結(jié)晶，熔點(diǎn)105 106. 5°C，收率90%。其X射線粉末衍射圖顯示的特征峰位置約為:7. 5、7.8、13.4、14.9、15. 5、16. 7、
18.7,20. 2,21. 1,22. 8,23. 2,24. 8,26. 0,27. 1 和 30. 2° 2 e，所對應(yīng)峰的相對強(qiáng)度分別為
19、17、30、39、100、16、52、12、38、27、16、25、21、30、45。其紅外光譜顯示的特征吸收如下用cm—1表示為:3281，2970，2929，2869，1653， 1616，1547，972。實(shí)施例2 3,4- 二氯苯基丙烯酸的制備在帶有攪拌與回流裝置的10升玻璃反應(yīng)器中，分別加入3，4_ 二氯苯甲醛 2. 5kg (14. 28摩爾)，乙酸鉀1. 68kg (17. 14摩爾)，乙酸酐3. 68kg (36. 0摩爾)，吡啶 0. 169kg(2. 61摩爾)。135 138°C保溫6小時(shí)。將反應(yīng)液慢慢傾入盛有16升水的不銹鋼 桶中，邊傾入邊攪拌。析出大量黃色沉淀物，攪拌降溫至25 °C，減壓過濾，用水洗滌，濾干，得 3，4-二氯苯基丙烯酸粗品。將3，4_ 二氯苯基丙烯酸粗品放入反應(yīng)器中，加水12升，濃氨水1.7升，加熱攪拌 溶解。加活性炭0.2千克，95°C攪拌1小時(shí)。熱過濾，攪拌下向?yàn)V液中分次加入濃鹽酸，控 制PH在2. 0 2. 5，析出大量白色沉淀物，攪拌降溫至17°C。減壓過濾，用水洗滌，紅外干 燥，得到3，4- 二氯苯基丙烯酸精品2. 3千克，熔點(diǎn)222°C。3,4- 二氯苯基丙烯酰氯的制備在裝有攪拌器和回流冷凝器的10升反應(yīng)器中，加入3，4_ 二氯苯基丙烯酸2. 2千 克(10. 13摩爾)，氯化亞砜7. 05千克(59. 26摩爾)，緩緩加熱至3，4- 二氯苯基丙烯酸全部 溶解，至反應(yīng)液溫度為95 100°C，此過程中放出的二氧化硫和氯化氫氣體用氫氧化鈉溶 液吸收，繼續(xù)反應(yīng)1小時(shí)至無氣體放出。反應(yīng)結(jié)束，蒸除過量的氯化亞砜。冷水降溫至45°C 以下，3，4-二氯苯基丙烯酰氯固化。不經(jīng)分離，直接用于下一步反應(yīng)。氯桂丁胺的制備將丙酮4. 5升加入到上述裝有3，4- 二氯苯基丙烯酰氯的反應(yīng)器中，攪拌至固體溶 解。冰水浴降溫至反應(yīng)液溫度為5°C。緩慢滴加仲丁胺1. 33千克(21. 6摩爾)，滴加溫度 控制在15°C，滴加完畢，測試反應(yīng)液PH值，用仲丁胺控制PH值為7. 5。加熱反應(yīng)液至50°C， 攪拌15分鐘。降溫至15°C，濾出仲丁胺鹽酸鹽結(jié)晶，用丙酮洗滌仲丁胺鹽酸鹽。濾液與洗 液合并，75°C以下，常壓蒸除大部分丙酮，減壓除盡剩余丙酮。得紅棕色澄清粘狀物，加入異 丙醇5升，40°C攪拌至粘狀物溶解，加水2. 5升，15°C攪拌1小時(shí)，結(jié)晶析出。過濾，結(jié)晶分 別用50%異丙醇和水洗滌，濾干，紅外干燥，得到氯桂丁胺粗品1. 72公斤。在所得氯桂丁胺粗品中加入3升甲苯，攪拌升溫溶解，加入石油醚3升，攪拌，降溫 至10°c，靜置結(jié)晶，過濾，紅外干燥，得II型晶體，熔點(diǎn)107 108°C。其X射線粉末衍射圖顯示的特征峰位置約為:7. 5、7.8、13.4、14.9、15. 5、16. 7、 18. 7,20. 2,21. 1,22. 8,23. 2,24. 8,26. 0,27. 1 和 30. 2° 2 e，所對應(yīng)峰的相對強(qiáng)度分別為19、17、30、39、100、16、52、12、38、27、16、25、21、30、45。其紅外光譜顯示的特征吸收如下用cm—1表示為:3281，2970，2929，2869，1653， 1616，1547，972。實(shí)施例33，4-二氯苯基丙烯酸的制備在帶有攪拌與回流裝置的10升玻璃反應(yīng)器中，分別加入3，4_ 二氯苯甲醛 2. 5kg (14. 28摩爾)，乙酸鉀1. 68kg (17. 14摩爾)，乙酸酐3. 64kg (35. 7摩爾)，吡啶 0. 28kg (3. 57摩爾)。143 145°C保溫。將反應(yīng)液慢慢傾入盛有18升水的不銹鋼桶中，邊 傾入邊攪拌。析出大量黃色沉淀物，攪拌降溫至25 °C，減壓過濾，用水洗滌，濾干，得3，4- 二 氯苯基丙烯酸粗品。將3，4_ 二氯苯基丙烯酸粗品放入反應(yīng)器中，加水12升，濃氨水1.7升，加熱攪拌 溶解。加活性炭0.2千克，95°C攪拌1小時(shí)。熱過濾，攪拌下向?yàn)V液中分次加入濃鹽酸，控 制PH在2. 0 2. 5，析出大量白色沉淀物，攪拌降溫至17°C。減壓過濾，用水洗滌，紅外干 燥，得到3，4- 二氯苯基丙烯酸精品2. 7千克，熔點(diǎn)220. 5°C。3,4- 二氯苯基丙烯酰氯的制備在裝有攪拌器和回流冷凝器的10升反應(yīng)器中，加入3，4_ 二氯苯基丙烯酸2. 2千 克(10. 13摩爾)，氯化亞砜7. 12千克(59. 86摩爾)，緩緩加熱至3，4- 二氯苯基丙烯酸全部 溶解，至反應(yīng)液溫度為95 100°C，此過程中放出的二氧化硫和氯化氫氣體用氫氧化鈉溶 液吸收，繼續(xù)反應(yīng)1小時(shí)至無氣體放出。反應(yīng)結(jié)束，蒸除過量的氯化亞砜。冷水降溫至45°C 以下，3，4-二氯苯基丙烯酰氯固化。不經(jīng)分離，直接用于下一步反應(yīng)。氯桂丁胺的制備將丙酮4. 5升加入到上述裝有3，4- 二氯苯基丙烯酰氯的反應(yīng)器中，攪拌至固體溶 解。冰水浴降溫至反應(yīng)液溫度為5°C。緩慢滴加仲丁胺1. 62千克(22. 10摩爾)，滴加溫度 控制在25°C，滴加完畢，測試反應(yīng)液PH值，用仲丁胺控制PH值為8。加熱反應(yīng)液至50°C，攪 拌15分鐘。降溫至15°C，濾出仲丁胺鹽酸鹽結(jié)晶，用丙酮洗滌仲丁胺鹽酸鹽。濾液與洗液 合并，75°C以下，常壓蒸除大部分丙酮，減壓除盡剩余丙酮。得紅棕色澄清粘狀物。加入乙 醇4.5升，40°C攪拌至粘狀物溶解。加水2.8升，25°C攪拌1小時(shí)，結(jié)晶析出。過濾，紅外干 燥，得到氯桂丁胺粗品。在所得氯桂丁胺粗品中加入3. 5升甲苯，攪拌升溫溶解，加入石油醚3. 5升，攪拌， 降溫至25°C，靜置結(jié)晶，過濾，紅外干燥，得II型晶體，熔點(diǎn)106.8 107. 6°C。其X射線粉末衍射圖顯示的特征峰位置約為:7. 5、7.8、13.4、14.9、15. 5、16. 7、
18.7,20. 2,21. 1,22. 8,23. 2,24. 8,26. 0,27. 1 和 30. 2° 2 e，所對應(yīng)峰的相對強(qiáng)度分別為
19、17、30、39、100、16、52、12、38、27、16、25、21、30、45。其紅外光譜顯示的特征吸收如下用cm—1表示為:3281，2970，2929，2869，1653， 1616，1547，972。實(shí)施例43,4- 二氯苯基丙烯酸的制備在帶有攪拌與回流裝置的10升玻璃反應(yīng)器中，分別加入3，4_ 二氯苯甲醛 2. 5kg(14. 28摩爾)，乙酸鉀1. 12kg(11.424摩爾)，乙酸酐4. 37kg(42. 84摩爾)，吡啶0. 23kg (2. 86摩爾)。140 142°C保溫。將反應(yīng)液慢慢傾入盛有18升水的不銹鋼桶中，邊 傾入邊攪拌。析出大量黃色沉淀物，攪拌降溫至25 °C，減壓過濾，用水洗滌，濾干，得3，4- 二 氯苯基丙烯酸粗品。將3，4_ 二氯苯基丙烯酸粗品放入反應(yīng)器中，加水12升，濃氨水1.7升，加熱攪拌 溶解。加活性炭0.2千克，95°C攪拌1小時(shí)。熱過濾，攪拌下向?yàn)V液中分次加入濃鹽酸，控 制PH在2. 0 2. 5，析出大量白色沉淀物，攪拌降溫至17°C。減壓過濾，用水洗滌，紅外干 燥，得到3，4- 二氯苯基丙烯酸精品2. 4千克，熔點(diǎn)221°C。3,4- 二氯苯基丙烯酰氯的制備在裝有攪拌器和回流冷凝器的10升反應(yīng)器中，加入3，4_ 二氯苯基丙烯酸2. 0千 克(9. 21摩爾)，氯化亞砜6. 03千克(50. 66摩爾)，緩緩加熱至3，4- 二氯苯基丙烯酸全部 溶解，至反應(yīng)液溫度為90 95°C，此過程中放出的二氧化硫和氯化氫氣體用氫氧化鈉溶液 吸收，繼續(xù)反應(yīng)1小時(shí)至無氣體放出。反應(yīng)結(jié)束，蒸除過量的氯化亞砜。冷水降溫至45°C以 下，3，4-二氯苯基丙烯酰氯固化。不經(jīng)分離，直接用于下一步反應(yīng)。氯桂丁胺的制備將丙酮4. 5升加入到上述裝有3，4- 二氯苯基丙烯酰氯的反應(yīng)器中，攪拌至固體溶 解。冰水浴降溫至反應(yīng)液溫度為5°C。緩慢滴加仲丁胺1. 48千克(20. 26摩爾)，滴加溫度 控制在17°C，滴加完畢，測試反應(yīng)液PH值，用仲丁胺控制PH值為7. 5。加熱反應(yīng)液至50°C， 攪拌15分鐘。降溫至15°C，濾出仲丁胺鹽酸鹽結(jié)晶，用丙酮洗滌仲丁胺鹽酸鹽。濾液與洗 液合并，75°C以下，常壓蒸除大部分丙酮，減壓除盡剩余丙酮。得紅棕色澄清粘狀物。加入 甲醇5.4升，40°C攪拌至粘狀物溶解。加水2.8升，5°C攪拌40分鐘，結(jié)晶析出。過濾，結(jié)晶 分別用2升50%異丙醇和2. 5升水洗滌，濾干，紅外干燥，得微黃色氯桂丁胺粗品1. 62公 斤。在所得氯桂丁胺粗品中加入3升石油醚6升，攪拌加熱溶解。降溫至5°C，靜置結(jié) 晶，過濾，紅外干燥，得II型晶體，熔點(diǎn)105. 9 106. 7°C。其X射線粉末衍射圖顯示的特征峰位置約為:7. 5、7.8、13.4、14.9、15. 5、16. 7、
18.7,20. 2,21. 1,22. 8,23. 2,24. 8,26. 0,27. 1 和 30. 2° 2 e，所對應(yīng)峰的相對強(qiáng)度分別為
19、17、30、39、100、16、52、12、38、27、16、25、21、30、45。其紅外光譜顯示的特征吸收如下用cm—1表示為3281，2970，2929，2869，1653， 1616，1547，972。實(shí)施例53,4- 二氯苯基丙烯酸的制備在帶有攪拌與回流裝置的10升玻璃反應(yīng)器中，分別加入3，4_ 二氯苯甲醛 2. 5kg(14. 28摩爾)，乙酸鉀1. 54kg(15. 71摩爾)，乙酸酐3. 92kg(39. 98摩爾)，吡啶 0. 25kg (3. 14摩爾)。138 140°C保溫。將反應(yīng)液慢慢傾入盛有18升水的不銹鋼桶中，邊 傾入邊攪拌。析出大量黃色沉淀物，攪拌降溫至20°C，減壓過濾，用水洗滌，濾干，得3，4- 二 氯苯基丙烯酸粗品。將3，4_ 二氯苯基丙烯酸粗品放入反應(yīng)器中，加水12升，濃氨水1.7升，加熱攪拌 溶解。加活性炭0.2千克，95°C攪拌1小時(shí)。熱過濾，攪拌下向?yàn)V液中分次加入濃鹽酸，控 制PH在2. 0 2. 5，析出大量白色沉淀物，攪拌降溫至17°C。減壓過濾，用水洗滌，紅外干燥，得到3，4- 二氯苯基丙烯酸精品2. 5千克，熔點(diǎn)220. 5°C。3,4- 二氯苯基丙烯酰氯的制備在裝有攪拌器和回流冷凝器的10升反應(yīng)器中，加入3，4- 二氯苯基丙烯酸20千克 (9. 21摩爾)，氯化亞砜6. 68千克(56. 18摩爾)，緩緩加熱至3，4- 二氯苯基丙烯酸全部溶 解，至反應(yīng)液溫度為85 90°C，此過程中放出的二氧化硫和氯化氫氣體用氫氧化鈉溶液吸 收，繼續(xù)反應(yīng)1小時(shí)至無氣體放出。反應(yīng)結(jié)束，蒸除過量的氯化亞砜。冷水降溫至45°C以 下，3，4-二氯苯基丙烯酰氯固化。不經(jīng)分離，直接用于下一步反應(yīng)。氯桂丁胺的制備將丙酮4. 5升加入到上述裝有3，4- 二氯苯基丙烯酰氯的反應(yīng)器中，攪拌至固體溶 解。冰水浴降溫至反應(yīng)液溫度為5°C。緩慢滴加仲丁胺1. 35千克(18. 42摩爾)，滴加溫度 控制在18°C，滴加完畢，測試反應(yīng)液PH值，用仲丁胺控制PH值為7. 7。加熱反應(yīng)液至50°C， 攪拌15分鐘。降溫至15°C，濾出仲丁胺鹽酸鹽結(jié)晶，用丙酮洗滌仲丁胺鹽酸鹽。濾液與洗 液合并，75°C以下，常壓蒸除大部分丙酮，減壓除盡剩余丙酮。得紅棕色澄清粘狀物。加入 異丙醇5.4升，40°C攪拌至粘狀物溶解。加水2.8升，25°C攪拌1小時(shí)，結(jié)晶析出。過濾，結(jié) 晶分別用50%異丙醇和水洗滌，濾干，紅外干燥，得白色氯桂丁胺粗品1. 82公斤。在所得氯桂丁胺粗品中加入3. 5升甲苯，攪拌升溫溶解，加入石油醚3. 5升，攪拌， 降溫至20°C，靜置結(jié)晶，過濾，紅外干燥，得II型晶體，熔點(diǎn)107 107. 8°C。其X射線粉末衍射圖顯示的特征峰位置約為:7. 5、7.8、13.4、14.9、15. 5、16. 7、
18.7,20. 2,21. 1,22. 8,23. 2,24. 8,26. 0,27. 1 和 30. 2° 2 e，所對應(yīng)峰的相對強(qiáng)度分別為
19、17、30、39、100、16、52、12、38、27、16、25、21、30、45。其紅外光譜顯示的特征吸收如下用cm—1表示為3281，2970，2929，2869，1653， 1616，1547，972。實(shí)施例63，4-二氯苯基丙烯酸的制備在帶有攪拌與回流裝置的10升玻璃反應(yīng)器中，分別加入3，4_ 二氯苯甲醛 2. 5kg(14. 28摩爾)，乙酸鉀1. 40kg(14. 28摩爾)，乙酸酐3. 94kg(38. 56摩爾)，吡啶 0. 19kg (2. 43摩爾)。142°C保溫。將反應(yīng)液慢慢傾入盛有18升水的不銹鋼桶中，邊傾入邊 攪拌。析出大量黃色沉淀物，攪拌降溫至19°C，減壓過濾，用水洗滌，濾干，得3，4-二氯苯基 丙烯酸粗品。將3，4- 二氯苯基丙烯酸粗品放入反應(yīng)器中，加水12升，濃氨水1. 7升，加熱攪拌 溶解。加活性炭0.2千克，95°C攪拌1小時(shí)。熱過濾，攪拌下向?yàn)V液中分次加入濃鹽酸，控 制PH在2. 0 2. 5，析出大量白色沉淀物，攪拌降溫至17°C。減壓過濾，用水洗滌，紅外干 燥，得到3，4- 二氯苯基丙烯酸精品2. 4千克，熔點(diǎn)220. 5°C。3，4-二氯苯基丙烯酰氯的制備在裝有攪拌器和回流冷凝器的10升反應(yīng)器中，加入3，4_ 二氯苯基丙烯酸2千克 (9. 21摩爾)，氯化亞砜6. 57千克(55. 26摩爾)，緩緩加熱至3，4- 二氯苯基丙烯酸全部溶 解，至反應(yīng)液溫度為95 97°C，此過程中放出的二氧化硫和氯化氫氣體用氫氧化鈉溶液吸 收，繼續(xù)反應(yīng)1小時(shí)至無氣體放出。反應(yīng)結(jié)束，蒸除過量的氯化亞砜。冷水降溫至45°C以 下，3，4-二氯苯基丙烯酰氯固化。不經(jīng)分離，直接用于下一步反應(yīng)。
氯桂丁胺的制備將丙酮4. 5升加入到上述裝有3，4- 二氯苯基丙烯酰氯的反應(yīng)器中，攪拌至固體溶 解。冰水浴降溫至反應(yīng)液溫度為7°C。緩慢滴加仲丁胺1. 48千克(20. 26摩爾)，滴加溫度 控制在19°C，滴加完畢，測試反應(yīng)液PH值，用仲丁胺控制PH值為8。加熱反應(yīng)液至50°C，攪 拌15分鐘。降溫至15°C，濾出仲丁胺鹽酸鹽結(jié)晶，用丙酮洗滌仲丁胺鹽酸鹽。濾液與洗液 合并，75°C以下，常壓蒸除大部分丙酮，減壓除盡剩余丙酮。得紅棕色澄清粘狀物。加入甲 醇5升，40°C攪拌至粘狀物溶解。加水3.2升，20°C攪拌1.5小時(shí)，結(jié)晶析出。過濾，結(jié)晶分 別用50%異丙醇和水洗滌結(jié)晶，濾干，紅外干燥，得氯桂丁胺粗品。在所得氯桂丁胺粗品中加入3升甲苯，攪拌升溫溶解，加入石油醚3升，攪拌，降溫 至15°C，靜置結(jié)晶，過濾，紅外干燥，得II型晶體，熔點(diǎn)106 107. 2°C。其X射線粉末衍射圖顯示的特征峰位置約為:7. 5、7.8、13.4、14.9、15. 5、16. 7、
18.7,20. 2,21. 1,22. 8,23. 2,24. 8,26. 0,27. 1 和 30. 2° 2 e，所對應(yīng)峰的相對強(qiáng)度分別為
19、17、30、39、100、16、52、12、38、27、16、25、21、30、45。其紅外光譜顯示的特征吸收如下用cm—1表示為3281，2970，2929，2869，1653， 1616，1547，972。實(shí)施例73，4-二氯苯基丙烯酸的制備在帶有攪拌與回流裝置的10升玻璃反應(yīng)器中，分別加入3，4_ 二氯苯甲醛 2. 5kg(14. 28摩爾)，乙酸鉀1. 24kg(15. 71摩爾)，乙酸酐4. 08kg(39. 98摩爾)，吡啶 0. 23kg (2. 86摩爾)。140°C保溫。將反應(yīng)液慢慢傾入盛有18升水的不銹鋼桶中，邊傾入邊 攪拌。析出大量黃色沉淀物，攪拌降溫至20°C，減壓過濾，用水洗滌，濾干，得3，4- 二氯苯基 丙烯酸粗品。將3，4- 二氯苯基丙烯酸粗品放入反應(yīng)器中，加水12升，濃氨水1. 7升，加熱攪拌 溶解。加活性炭0.2千克，95°C攪拌1小時(shí)。熱過濾，攪拌下向?yàn)V液中分次加入濃鹽酸，控 制PH在2. 0 2. 5，析出大量白色沉淀物，攪拌降溫至17°C。減壓過濾，用水洗滌，紅外干 燥，得到3，4- 二氯苯基丙烯酸精品2. 5千克，熔點(diǎn)220. 5°C。3，4-二氯苯基丙烯酰氯的制備在裝有攪拌器和回流冷凝器的10升反應(yīng)器中，加入3，4_ 二氯苯基丙烯酸2千克 (9. 21摩爾)，氯化亞砜6. 46千克(54. 34摩爾)，緩緩加熱至3，4- 二氯苯基丙烯酸全部溶 解，至反應(yīng)液溫度為90°C，此過程中放出的二氧化硫和氯化氫氣體用氫氧化鈉溶液吸收，繼 續(xù)反應(yīng)1小時(shí)至無氣體放出。反應(yīng)結(jié)束，蒸除過量的氯化亞砜。冷水降溫至45°C以下，3， 4-二氯苯基丙烯酰氯固化。不經(jīng)分離，直接用于下一步反應(yīng)。氯桂丁胺的制備 將丙酮4. 5升加入到上述裝有3，4- 二氯苯基丙烯酰氯的反應(yīng)器中，攪拌至固體溶 解。冰水浴降溫至反應(yīng)液溫度為4°C。緩慢滴加仲丁胺1. 35千克(18. 42摩爾)，滴加溫度 控制在22°C，滴加完畢，測試反應(yīng)液PH值，用仲丁胺控制PH值為7. 8。加熱反應(yīng)液至50°C， 攪拌15分鐘。降溫至17°C，濾出仲丁胺鹽酸鹽結(jié)晶，用丙酮洗滌仲丁胺鹽酸鹽。濾液與洗 液合并，75°C以下，常壓蒸除大部分丙酮，減壓除盡剩余丙酮。得紅棕色澄清粘狀物。加入 乙醇4.8升，40°C攪拌至粘狀物溶解。加水2.4升，18°C攪拌1.5小時(shí)，結(jié)晶析出。過濾，結(jié)晶分別用50%異丙醇和水洗滌結(jié)晶，濾干，紅外干燥，得氯桂丁胺粗品。在所得氯桂丁胺粗品中加入3升甲苯，攪拌升溫溶解，加入石油醚3升，攪拌，降溫 至18°C，靜置結(jié)晶，過濾，紅外干燥，得II型晶體，熔點(diǎn)107 108°C。其X射線粉末衍射圖顯示的特征峰位置約為:7. 5、7.8、13.4、14.9、15. 5、16. 7、
18.7,20. 2,21. 1,22. 8,23. 2,24. 8,26. 0,27. 1 和 30. 2° 2 e，所對應(yīng)峰的相對強(qiáng)度分別為
19、17、30、39、100、16、52、12、38、27、16、25、21、30、45。其紅外光譜顯示的特征吸收如下用cm—1表示為3281，2970，2929，2869，1653， 1616，1547，972。實(shí)施例8、組合物的制備處方氯桂丁胺II型晶體100g，甘露醇10g，低取代羥丙基纖維素10g，羧甲基淀 粉鈉10g，2%羥丙基甲基纖維素適量，硬脂酸鎂0. 6g，滑石粉2. 4g，乙醇適量。制成1000片 或1000粒膠囊。預(yù)處理處方量的羥丙基甲基纖維素(HPMCE5(I)，加純化水使溶解。加處方量的甘露 醇、一半低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉分別過80目篩，混合均勻。加處方量的氯桂丁 胺II型晶體，過100目篩，與上述物料等量遞增混合均勻，存放待用。制粒在混合粉中加入適量粘合劑制軟材，24目篩制粒，50°C通風(fēng)干燥約2小時(shí)， 20目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂、滑石粉、另一半低取代羥丙基纖維素，混合均勻，裝膠 囊或壓片。試驗(yàn)例動(dòng)物實(shí)驗(yàn)小鼠昆明種小鼠，北京大學(xué)醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，動(dòng)物合格證號013056，等 級為一級，5 6周齡，體重18 22g，雌雄各半。飼養(yǎng)條件北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供飼料，自由攝取；飲用瓶裝純凈水， 每日更換一次；室溫20 士 2 °C，濕度60 士 20 %，自然通風(fēng)，室內(nèi)氨含量小于20ppm。檢疫過程觀察2 3天，剔除不合格動(dòng)物。給藥前禁食，不禁水12小時(shí)。儀器與器材①電驚厥儀，北醫(yī)大儀器廠制造，刺激條件交流電100V，0. 3S。②瑪瑙乳缽①5cm,購自化學(xué)試劑店?？剐∈箅娦菘?MES)試驗(yàn)方法實(shí)驗(yàn)前24小時(shí)，用下述電休克試驗(yàn)方法，挑選驚厥陽性反應(yīng)小鼠為正式試驗(yàn)對 象，試驗(yàn)前12小時(shí)禁食不禁水，將合格小鼠隨機(jī)分為6組，每組20只，雌雄各半。對照組， 給等容積的2%吐溫-80灌胃，4個(gè)給藥組，分別灌胃氯桂丁胺II型晶體的吐溫-80混懸 液，0. l/10g體重給藥，劑量依次分別為31. 3,50. 0,80. 0,128. 0mg/kg灌胃。陽性對照組給 苯妥英鈉，劑量24. 6mg/kg灌胃。給藥1小時(shí)后，采用Swinyard法稍加改良，以兩個(gè)齒狀?yuàn)A用生理鹽水濕潤后分別 夾于小鼠兩耳，給予100V，0. 3S交流電刺激。驚厥陽性是以雙后肢強(qiáng)直為指標(biāo)，測定并記錄 藥物抗電休克活性的結(jié)果。結(jié)果見表1.表1氯桂丁胺抗小鼠電休克的半數(shù)有效量 結(jié)果表明給小鼠灌胃氯桂丁胺能有效的對抗100V，0.3S交流電刺激引起的電休 克，并呈劑量依賴關(guān)系。給小鼠灌胃氯桂丁胺劑量為128. Omg/kg，對抗100V，0. 3S交流電刺 激弓丨起的電休克與苯妥英鈉24. 6mg/kg相同。
權(quán)利要求
氯桂丁胺II型晶體，其X射線粉末衍射圖顯示的特征峰位置約為7.5、7.8、13.4、14.9、15.5、16.7、18.7、20.2、21.1、22.8、23.2、24.8、26.0、27.1和30.2°2θ，所對應(yīng)峰的相對強(qiáng)度分別為19、17、30、39、100、16、52、12、38、27、16、25、21、30、45。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的氯桂丁胺II型晶體，其紅外光譜顯示的特征吸收如下用cm—1表 示為=3281,2970, 2929, 2869,1653，1616，1547，972。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的氯桂丁胺II型晶體，其熔點(diǎn)是105 108°C。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的氯桂丁胺II型晶體，其制備方法為第一步在吡啶存在下，以3，4_ 二氯苯甲醛為起始原料，經(jīng)與乙酸酐，乙酸鉀反應(yīng)，得 3,4- 二氯苯基丙烯酸，制備3，4- 二氯苯基丙烯酸； 第二步3，4- 二氯苯基丙烯酸與氯化亞砜反應(yīng)，制備3，4- 二氯苯基丙烯酰氯；晶溫度控制在5-25°C。過濾，干燥。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的氯桂丁胺II型晶體制備方法，其適宜的結(jié)晶溫度為5-25°C。
6.一種氯桂丁胺藥物組合物，其特征是含有權(quán)利要求1的氯桂丁胺II型晶體。
7.權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征是含有50 150mg氯桂丁胺II型晶體。
8.權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征是含有80 120mg氯桂丁胺II型晶體。
全文摘要
一種氯桂丁胺II型晶體。本發(fā)明涉及一種氯桂丁胺II型晶體，其X射線粉末衍射圖顯示的特征譜峰位置約為7.5、7.8、13.4、14.9、15.5、16.7、18.7、20.2、21.1、22.8、23.2、24.8、26.0、27.1和30.2°2θ，所對應(yīng)的相對強(qiáng)度分別為19、17、30、39、100、16、52、12、38、27、16、25、21、30、45。本發(fā)明還涉及氯桂丁胺II型晶體的制備方法，氯桂丁胺II型晶體的組合物。
文檔編號C07C231/02GK101851170SQ201010179540
公開日2010年10月6日 申請日期2010年5月24日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月24日
發(fā)明者于忠文, 劉炳朋, 李宗文, 王兆杰, 鄒元華, 鞠傳平, 高永吉 申請人:迪沙藥業(yè)集團(tuán)有限公司;威海迪素制藥有限公司