專利名稱：2,4-二取代喹唑啉類化合物、及其制法和藥物組合物與用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式I的新的2，4_ 二取代喹唑啉類化合物、其前體、立體異構(gòu)體和生理上可接受的鹽、含有所述化合物的藥物組合物以及在醫(yī)藥方面的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
PinKprotein interacting with NIMA#1)是 1996 年發(fā)現(xiàn)的調(diào)控細胞有絲分裂的肽-脯酰胺鍵異構(gòu)酶(ρ印tidyl-prolyl cis/trans isomerase, PPIases)，是細胞生長周期的重要調(diào)控蛋白之一 [Lu KP, Hanes SD, Hunter Τ, A human ρ印tidyl-prolyl isomeraseessential for regulation of mitosis. Nature,1996,380 :544-547.]。 Pinl酶具有高度的底物選擇性，它只特異性的催化含有pSer/Thr-Pro(p為磷酸化的) 肽段的底物。許多調(diào)控細胞增殖和分化的蛋白質(zhì)中(如Cdc25，Weel，Cdc27)均含有 pSer/Thr-Pro 月太段[Shen M, Stukenberg PT, Kirschner MW, et al. The essential mitoticpeptidyl-prolyl isomerase pin binds and regulates mitosis-specific phosphoproteins. Genes Dev, 1998,12 :706-720. ]。Pinl 通過特異性的催化 pSer-Pro 酰胺鍵的順反(cis-trans)異構(gòu)化，調(diào)控其磷酸化底物的構(gòu)象，影響它們的生理功能。因此， 在細胞有絲分裂的過程中，Pinl發(fā)揮著構(gòu)象轉(zhuǎn)換開關(guān)(conformational switch)的作用， 調(diào)控與有絲分裂相關(guān)的多種調(diào)控蛋白的構(gòu)象，從而調(diào)節(jié)細胞的增殖與分化，保證細胞周期的正常進行。Pinl在多種腫瘤組織中過度表達。Bao等研究了人類60種類型的腫瘤組織中Pinl 的表達水平，結(jié)果顯示，在最常見的腫瘤如前列腺癌、乳腺癌、宮頸癌、腦瘤、肺癌、結(jié)腸癌中均存在 Pinl 過度表達[Bao L，Kimzey A，Sauter G，et al. Prevalentoverexpression of prolyl isomerase pinl in human cancers. American Journal ofPathology，2004，164 : 1727-1737.]。在乳腺癌組織和乳腺癌細胞的研究中顯示，Pinl不但在細胞核中濃集，而且在細胞質(zhì)中也過度表達，與正常乳腺組織相比，乳腺癌組織中的Pinl可高達10倍，而且在乳腺癌的發(fā)展過程中，Pinl的表達呈遞增趨勢DVulf GM, Ryo A，Wuif GC, et al. Pinl is overexpressed in breast cancer and potentiates the transcriptional activity of phosphorylated c_jun towards the eye1inDlgene[J]. EMBO J，2001，20 (13) 3459-3472. ]。Ayala等對580例前列腺癌的研究發(fā)現(xiàn)，與正常前列腺組織相比，前列腺癌組織中Pinl的表達顯著增加，并且隨著前列腺癌的發(fā)展，Pinl表達水平顯著提高。研究表明 Pinl過度表達者術(shù)后更易復發(fā)，Pinl被認為是前列腺癌的一個新的預后指標，而且比臨床上應(yīng)用的其它指標更敏感[Ayala G，Wang D, WuIf G, et al. The prolyl isomerase Pinl is a novel prognosticmarker in human prostate cancer[J]. Cancer Res,2003,63 (19) 6244-6251. ]。Pinl是潛在的腫瘤診斷和治療的新靶標，Pinl抑制劑有可能成為新的作用機制的抗腫瘤藥物。已報道的Pinl抑制劑有擬肽類抑制劑和小分子抑制劑兩種結(jié)構(gòu)類型。Wildemann等基于Pinl底物，設(shè)計合成了含非天然氨基酸的五肽庫，經(jīng)篩選發(fā)現(xiàn)了抑制活性為納摩爾水平的抑制劑 D-PEPTIDE(Ki = 18. 3nM) [ffildemann D, Erdmann F, Alvarez BH, et al. Nanomolar inhibitors of the peptidyl prolyl cis/transisomerase Pinl from combinatorial peptide libraries. J. Med. Chem，2006，49 :2147-215]。采用 C = C雙鍵替換pSer-Pro酰胺鍵，構(gòu)象鎖定的擬肽化合物Ac-Phe-Phe-pkr-Ψ [ (Z and Ε) CH = C]-Pro-Arg-NH2對Pinl 抑制活性的Ki 值分別為 1. 74 μ M和 40 μ M[Wang XJ, Xu BL,MulIins AB, et al. Conformationally lockedisostere of phosphoser-cis-pro inhibits Pinl 23-fold better than phosphoser-trans-proisostere. J. Am. Chem.Soc,2004,126 15533-15542.]。肽的模擬物作為藥物分子具有它的局限性，但是此類擬肽抑制劑在研究 Pinl的催化機制方面提供了有益的啟示。 已報道的Pinl小分子抑制劑有天然產(chǎn)物Juglone[Henning L，Christner C， Kipping Μ. Selective inactivation of parvulin-like peptidyl-prolyl cis/trans isomerasesby juglone. Biochemistry, 1998，37，5953-5960.]，稠環(huán)類小分子化合物 PiB [Uchida Τ, Takamiya Μ, Takahashi Μ, et al. Pinl and par 14 peptidyl prolyl isomeraseinhibitors block cell proliferation. Chemistry & Biology,2003, 10 :15- . ]，Pinl過渡態(tài)模擬物芳基茚基酮類化合物[Daum S, Erdmann F, Fischer G. Aryl indanyl ketones :efficient inhibitors of the human peptidyl prolyl cis/trans isomerase. AngewandteChemie Internation Edition, 2006,45 :7454-7458.]。最近，輝瑞
制藥公司發(fā)現(xiàn)了 N-芳基取代苯丙氨醇的磷酸酯對Pinl酶的抑制活性在納摩爾水平，為進一步開發(fā) Pinl 小分子抑制劑奠定了基礎(chǔ)[Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009，19 :5613-5616]。本發(fā)明是基于已知擬肽類抑制劑，建立Pinl藥效團模型的基礎(chǔ)上，設(shè)計了新結(jié)構(gòu)的喹唑啉類化合物，評價化合物對Pinl酶的抑制活性，希望能夠找到新結(jié)構(gòu)的Pinl抑制劑和新作用機制的抗腫瘤藥物。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的要解決的首要技術(shù)問題是提供一種式I所示的2，4_ 二取代喹唑啉類化合物、其前體、立體異構(gòu)體和生理上可接受的鹽。本發(fā)明的要解決的又一技術(shù)問題是提供一種制備式I所示的2，4_ 二取代喹唑啉類化合物的方法。本發(fā)明的要解決的再一技術(shù)問題是提供式I所示的2，4-二取代喹唑啉類化合物用于制備預防或治療相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案為本發(fā)明的化合物、其前體、立體異構(gòu)體和生理上可接受的鹽由通式(I)表示
權(quán)利要求
1. 一種由下述通式(I)表示的2，4_二取代喹唑啉類化合物及其前體、立體異構(gòu)體和生理上可接受的鹽，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IA)所示的化合物及其前體、立體異構(gòu)體和生理上可接受的鹽
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IAl)所示的化合物及其前體、立體異構(gòu)體和生理上可接受的鹽
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IAla)所示的化合物及其前體、立體異構(gòu)體和生理上可接受的鹽
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IAlb)所示的化合物及其前體、立體異構(gòu)體和生理上可接受的鹽
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IAlc)所示的化合物及其前體、立體異構(gòu)體和生理上可接受的鹽
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IAld)所示的化合物及其前體、立體異構(gòu)體和生理上可接受的鹽
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IAle)所示的化合物及其前體、立體異構(gòu)體和生理上可接受的鹽
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(ΙΑ》所示的化合物及其前體、立體異構(gòu)體和生理上可接受的鹽
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IA2a)所示的化合物及其前體、立體異構(gòu)體和生理上可接受的鹽
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IA2b)所示的化合物及其前體、立體異構(gòu)體和生理上可接受的鹽
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IB)所示的化合物及其前體、立體異構(gòu)體和生理上可接受的鹽
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IBl)所示的化合物及其前體、立體異構(gòu)體和生理上可接受的鹽
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IC)所示的化合物及其前體、立體異構(gòu)體和生理上可接受的鹽
15.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(ID)所示的化合物及其前體、立體異構(gòu)體和生理上可接受的鹽
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IDl)所示的化合物及其前體、立體異構(gòu)體和生理上可接受的鹽
17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(1擬)所示的化合物及其前體、立體異構(gòu)體和生理上可接受的鹽
18.根據(jù)權(quán)利要求1-17中任一項的化合物，其特征在于，所述的化合物選自 4- [2- (4-苯氧基苯胺)-喹唑啉-4-氨基]苯甲酸甲酯
19.根據(jù)權(quán)利要求1-18中任一項的化合物，其特征在于，所述化合物的藥用的鹽選自與無機酸、有機酸、堿金屬離子、堿土金屬離子或能提供生理上可接受的陽離子的有機堿結(jié)合形成的鹽以及銨鹽。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其特征在于，所述的無機酸選自鹽酸、氫溴酸、磷酸或硫酸；所述的有機酸選自甲磺酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸、枸杞酸、馬來酸酒石酸、富馬酸、檸檬酸或乳酸；所述的堿金屬離子選自鋰離子，鈉離子，鉀離子；所述的堿土金屬離子包括鈣離子，鎂離子；所述的能提供生理上可接受的陽離子的有機堿選自甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、嗎啉或三(2-羥乙基)胺。
21.權(quán)利要求1 18中任一項所述化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟基；(2)在酸的存在下或無催化劑的條件下，向喹唑啉環(huán)的2-位引入R3取代基，得到通式 I所示化合物；
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述化合物的制備方法，其特征在于，當R2為N-取代哌啶類化合物時，先引入m-Boc保護的4-氨基哌啶，脫除Boc保護基后，經(jīng)衍生化反應(yīng)，生成N-取代哌啶類化合物。
23.根據(jù)權(quán)利要求21所述化合物的制備方法，其特征在于，當R3取代基為N-取代哌啶或N-取代哌嗪類化合物時，首先引入N-BOC-4-NH2哌啶或N-Boc哌嗪，脫除保護基后，經(jīng)多種類型反應(yīng)衍生，得到R3取代基為N-取代哌啶或N-取代哌嗪類化合物。
24.根據(jù)權(quán)利要求21所述化合物的制備方法，其特征在于，當R3為N-取代脲或硫脲時，首先向喹唑啉環(huán)2-位引入氨基，然后與多種異氰酸酯或硫代異氰酸酯反應(yīng)，得到R3為 N-取代脲或硫脲類化合物。
25.一種含有有效劑量的如權(quán)利要求1 18中所述的任一化合物和在藥學上可接受的載體藥物組合物。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物選自片劑、膠囊、丸劑、注射劑、緩釋制劑、控釋制劑或各種微粒給藥系統(tǒng)。
27.根據(jù)權(quán)利要求1 18任一項所述的化合物用于制備抑制Pinl酶活性、預防或治療腫瘤的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一類新的2，4-二取代喹唑啉類化合物、及其制法和藥物組合物與用途。具體而言，涉及通式I所示的2，4-二取代喹唑啉類化合物，其可藥用鹽，其同樣生物功能的前體或衍生物，及其制備方法，含有一個或多個這化合物的組合物，和該類化合物在對Pin1酶的抑制活性和對腫瘤生長的抑制活性等方面的用途。
文檔編號C07D409/14GK102250075SQ20101017980
公開日2011年11月23日 申請日期2010年5月21日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月21日
發(fā)明者張崇敬, 徐柏玲, 朱麗娜, 金晶, 陳曉光 申請人:中國醫(yī)學科學院藥物研究所