專利名稱：一種合成1，2，3-O-三乙?；?5-脫氧-β-D-核糖的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體地說(shuō)，涉及一種合成1，2，3-0_三乙?；?5-脫氧-β-D-核糖的方法。
背景技術(shù)：
卡培他濱(Capecitabine)是由羅氏公司研制的新型抗腫瘤新藥，于1998年被FDA 批準(zhǔn)在美國(guó)上市，商品名為XEL0DA(希羅達(dá))。適用于不能手術(shù)的晚期或者轉(zhuǎn)移性胃癌的一線治療，結(jié)腸癌輔助化療，并適用于結(jié)腸直腸癌的化療、乳腺癌單藥化療或者聯(lián)合化療。早期專利、文獻(xiàn)等對(duì)卡培他濱的工藝路線報(bào)道比較多，具有代表性的專利 W02009071726A1曾公開了卡培他濱的合成方法，其采用5-氟胞嘧啶為起始原料，通過(guò)使嘧啶環(huán)上的氨基發(fā)生酰化引入非極性側(cè)鏈，再與1，2，3-0-三乙酰基-5-脫氧-β -D-核糖進(jìn)行偶聯(lián)，最后經(jīng)水解去除糖基上的雙乙?；鶊F(tuán)得到卡培他濱。見路線1所示Schemel
權(quán)利要求
1.一種合成1，2，3-0-三乙酰基-5-脫氧-β -D-核糖的方法，包括如下步驟a)以肌苷為原料，用鹵代試劑進(jìn)行鹵代反應(yīng)，從而得到5'-鹵代-5'-脫氧肌苷；b)5'-鹵代-5'-脫氧肌苷與乙?；噭┓磻?yīng)，從而得到1，2，3-0-三乙酰基-5-鹵化-5-脫氧-β-D-核糖；c)將1，2，3-0-三乙?；?5-鹵代-5-脫氧-β-D-核糖通過(guò)氫化還原的方法制備得到目標(biāo)物—1,2, 3-0-三乙?；?5-脫氧-β -D-核糖；這里，所述的鹵代為氯代、或者溴代。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其中，步驟a)中所述的鹵代試劑為氯代試劑，可選自三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷，優(yōu)選三氯氧磷；或溴代試劑，可選自三溴化磷。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，步驟b)所述的乙?；噭┛蛇x自醋酸酐、乙酰氯；
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟c)中所述氫化還原的方法是指在催化劑存在的條件下進(jìn)行的，優(yōu)選地，在鈀碳、或Raney Ni存在的條件下。
5.一種合成1，2，3-0_三乙酰基-5-脫氧- β -D-核糖的方法，包括如下步驟a)以肌苷為原料，在非質(zhì)子極性溶劑中，而且在縛酸劑存在的條件下，用鹵代試劑進(jìn)行鹵代反應(yīng)，從而得到5'-鹵代-5'-脫氧肌苷；b)在催化劑存在下，5'-鹵代-5'-脫氧肌苷與乙?；噭┓磻?yīng)，從而得到1，2， 3-0-三乙?；?5-鹵化-5-脫氧-β -D-核糖；c)將1，2，3-0-三乙?；?5-鹵化-5-脫氧-β-D-核糖通過(guò)氫化還原的方法制備得到目標(biāo)物—1,2, 3-0-三乙酰基-5-脫氧-β -D-核糖；這里，所述的鹵代為氯代、或者溴代。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中，步驟a)中所述的鹵代試劑為氯代試劑，可選自三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷，優(yōu)選三氯氧磷；或溴代試劑，可選自三溴化磷。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中，步驟a)所述的非質(zhì)子極性溶劑為二甲亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、或六甲基磷酰胺等非質(zhì)子性極性溶劑，更優(yōu)選二甲亞砜。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中，步驟a)所述的縛酸劑選自有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿，這里，所述的有機(jī)堿可選自有機(jī)胺或C1-C4烷醇的堿金屬鹽，例如，三乙胺、吡啶、甲醇鈉、或叔丁基鉀；所述的無(wú)機(jī)堿可選自磷酸鹽或多聚磷酸鹽、或者堿金屬氫氧化物、或者堿金屬碳酸鹽或者堿金屬碳酸氫鹽，例如，三聚磷酸鈉、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉等；更優(yōu)選三聚磷酸鈉。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中，步驟b)所述的乙酰化試劑可選自醋酸酐、乙酰^L ο
10.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中，步驟b)所述的催化劑包括三氟化硼、三氟乙酸、對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸、強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹脂等，優(yōu)選三氟化硼。
11.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中，步驟C)中所述氫化還原的方法是指在催化劑存在的條件下進(jìn)行的，優(yōu)選地，在鈀碳、或Raney Ni存在的條件下。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種合成1，2，3-O-三乙?；?5-脫氧-β-D-核糖的方法。其特點(diǎn)是以肌苷為起始原料，經(jīng)溴化，斷鍵乙?；?，還原共三步反應(yīng)，路線總收率65％以上，產(chǎn)品純度在99.5％以上。本發(fā)明通過(guò)改進(jìn)現(xiàn)有工藝，設(shè)計(jì)了一種合成1，2，3-三乙?；?5-脫氧-β-D-核糖方法，使收率顯著提高。與文獻(xiàn)相比，具有路線設(shè)計(jì)新穎，產(chǎn)品純度好，原料價(jià)格低廉易得，生產(chǎn)成本更低、操作安全簡(jiǎn)便、更易于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07H1/00GK102260298SQ201010180479
公開日2011年11月30日 申請(qǐng)日期2010年5月24日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月24日
發(fā)明者付飛, 馮秀梅, 張穩(wěn)穩(wěn), 徐霞, 李佩杰, 陳小勇 申請(qǐng)人:重慶福安藥業(yè)(集團(tuán))股份有限公司