專利名稱：一種抗血小板聚集化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一類抗血小板聚集化合物的合成方法，尤其涉及這類抗血小板聚集化合物的工業(yè)生產(chǎn)方法。

背景技術(shù)：
血栓形成可導(dǎo)致急性心肌梗塞、中風(fēng)、肺栓塞等心、腦、肺循環(huán)疾患，威脅著人類的健康和生命，也是外科手術(shù)中常見的并發(fā)癥以及介入性血管成形術(shù)后再閉塞的因素。雖然近年來(lái)開展的溶栓治療、介入治療甚至手術(shù)治療使急性心肌梗死和腦梗死的治療取得了令人矚目的進(jìn)展，患者搶救成功率大大提高，生活質(zhì)量也有了明顯的改善，但心腦血管病致殘率畢竟高達(dá)30％。因此預(yù)防和治療心腦血管病的藥物開發(fā)成為近年來(lái)關(guān)注和研究的熱點(diǎn)。導(dǎo)致血栓形成的因素很多，如血小板在損傷的血管壁表面上的粘附和聚集、血流瘀滯、凝血因子的激活促使凝血酶的形成、溶酶活性低下等，都能促使血栓形成。在這些因素中血小板是血栓形成的必需物質(zhì)，故抑制血小板的聚集在血栓病的預(yù)防和治療中發(fā)揮著重要的作用。二磷酸腺苷(ADP)是血小板激活、聚集效應(yīng)放大的重要激動(dòng)劑，通過(guò)阻斷ADP受體來(lái)抑制血小板作用已經(jīng)成為阻止病理性血栓形成(冠心病、腦血管病、肺栓塞、血栓靜脈炎等)及心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛、周圍血管疾病、充血性心衰等的重要手段。
氯吡格雷是目前臨床一線的ADP受體抑制劑類抗血小板藥，由于其為堿性極弱的油狀物，需與強(qiáng)酸才能成鹽。其鹽遇濕氣不穩(wěn)定，又會(huì)使游離堿析出，純化有一定的困難。且由于其鹽的強(qiáng)酸性，在制劑方面還會(huì)受到一定的限制。專利ZL200510016205.X提供了一種新型ADP受體阻滯劑類抗血小板式I化合物，在具有良好活性的同時(shí)，相較于氯吡格雷具有更加優(yōu)越的理化性質(zhì)。因?yàn)槠溆坞x堿本身即為固體，其鹽的穩(wěn)定性也較好，易于純化和制劑。
化學(xué)名 (S)-α，α-[2-氯苯基-2-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N’-[(二甲基)甲叉基]乙酰肼(當(dāng)R為甲基)； (S)-α，α-[2-氯苯基-2-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N’-[(二乙基)甲叉基]乙酰肼(當(dāng)R為乙基)。
化學(xué)結(jié)構(gòu)
其中R為甲基或乙基。
專利ZL200510016205.X中記載的該化合物的合成方法如下 在裝有攪拌、冷凝器、溫度計(jì)的反應(yīng)瓶中，加入氯吡格雷38g、無(wú)水乙醇30mL，攪拌下緩慢加熱，使反應(yīng)原料溶解，加入45.6g水合肼(80％)，繼續(xù)加熱至回流，保溫反應(yīng)4小時(shí)，(板層顯示反應(yīng)完全)。然后減壓蒸盡溶媒，蒸畢，向殘余物中加入50mL蒸餾水和30mL二氯甲烷，充分?jǐn)嚢?，分出有機(jī)層，水層用3×30mL二氯甲烷提取，合并有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉充分干燥。減壓蒸盡二氯甲烷，得白色固體23.4g(HPLC97.16)，m.p.139.0～139.3℃。

在裝有攪拌、冷凝器、溫度計(jì)的反應(yīng)瓶中，加入酰肼物4g、無(wú)水甲醇40mL，開動(dòng)攪拌，加熱使其溶解。繼續(xù)加熱至40℃，滴加0.79g丙酮，加畢，保溫反應(yīng)3小時(shí)(板層顯示反應(yīng)完全)。停止反應(yīng)，冷卻，有固體生成。過(guò)濾，無(wú)水甲醇3×2mL洗滌，干燥，得固體產(chǎn)物(HPLC99.8％)。m.p.169.1～170.8℃，Rf＝0.3[單點(diǎn)，展開劑石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1]。

本技術(shù)方案存在以下缺點(diǎn) 1.此合成方法需購(gòu)買氯吡格雷為原料，成本較高，不適用于工業(yè)化大生產(chǎn)。
2.操作步驟較為繁瑣，多次對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行后處理，如果用于工業(yè)化大生產(chǎn)，不但浪費(fèi)大量試劑增加成本，也不符合環(huán)保要求。
3.使用大量的水合肼，不利于勞動(dòng)保護(hù)。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種適合工業(yè)化大生產(chǎn)的制備式I化合物的方法，其目的在于克服現(xiàn)有合成方法原料價(jià)格高的缺點(diǎn)，在保證產(chǎn)品質(zhì)量的同時(shí)，選用價(jià)格低廉易得的原料，從而降低生產(chǎn)成本，適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。
本發(fā)明提供的技術(shù)方案如下 2-(2-氯苯基)-2-溴-乙酸甲酯與2-(噻吩-2-基)乙胺在縛酸劑的催化下反應(yīng)，生成中間體II。中間體II與水合肼、丙酮或3-戊酮反應(yīng)，生成中間體III。中間體III合環(huán)反應(yīng)生成式I化合物。

其中R為甲基或乙基。
將2-(2-氯苯基)-2-溴-乙酸甲酯用二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二氧六環(huán)等溶解。加入三乙胺、吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀等縛酸劑。再加入2-(噻吩-2-基)乙胺攪拌反應(yīng)，生成中間體II。將中間體II的溶液，升溫至50～60℃加入水合肼和丙酮或3-戊酮的混合液，反應(yīng)制得中間體III；中間體III溶于有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸，與甲醛發(fā)生Pictet-Spengler反應(yīng)，制得式I化合物。
其中水合肼的濃度為60-90％；中間體II、水合肼和丙酮或3-戊酮的摩爾比為1∶(1-1.2)∶(1-1.2)。Pictet-Spengler反應(yīng)使用的有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸為甲酸、乙酸、鹽酸、硫酸其中的一種；反應(yīng)溫度為30～100℃；化合物III、酸和甲醛的摩爾比為1∶(1-4)∶(1-2)。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，其顯著優(yōu)點(diǎn)是 1.以價(jià)廉易得的起始原料2-(2-氯苯基)-2-溴-乙酸甲酯和2-(噻吩-2-基)乙胺代替氯吡格雷，大大降低了生產(chǎn)成本。
2.反應(yīng)條件溫和，操作過(guò)程簡(jiǎn)單安全，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。反應(yīng)時(shí)間短，無(wú)需高溫加熱，對(duì)設(shè)備的要求不高，耗能低。節(jié)約了能源、設(shè)備投資和運(yùn)行成本，節(jié)能減排效果明顯，符合低碳經(jīng)濟(jì)的要求。
3.大大減少了水合肼使用量，利于勞動(dòng)保護(hù)。
4.產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，純度高，產(chǎn)率高，能達(dá)到工業(yè)化放大生產(chǎn)的要求。

具體實(shí)施例方式 本發(fā)明可通過(guò)以下具體工藝實(shí)現(xiàn) 參考實(shí)施例2-(2-氯苯基)-2-[2-(噻吩-2-基)乙胺]乙酸甲酯(II)的合成 于250mL反應(yīng)瓶中，加入2-(2-氯苯基)-2-溴-乙酸甲酯26.4g(0.1mol)和100mL二氯甲烷，開動(dòng)攪拌，溶清后加入27.6g(0.2mol)無(wú)水碳酸鉀，分批加入2-(噻吩-2-基)乙胺12.7g(0.1mol)。加畢后，升溫至回流反應(yīng)3小時(shí)(板層顯示反應(yīng)完全)。停止反應(yīng)，過(guò)濾。將小部分濾液蒸干，得白色固體產(chǎn)物(HPLC98.4％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.997～3.068(m，1H)，3.107～3.177(m，1H)，3.253～3.339(m，2H)，3.725(s，3H)，5.588(s，1H)，6.903～6.909(d，1H)，6.941～6.962(m，1H)，7.364～7.379(q，1H)，7.463～7.532(m，2H)，7.599～7.622(q，1H)，7.756～7.779(m，1H)，10.456(bro，1H)。
實(shí)施例1中間體III-1的合成
將上步所得中間體II的溶液，升溫至50℃，攪拌下加入60％水合肼8.34g(0.1mol)和丙酮5.81g(0.1mol)的混合液，于50℃反應(yīng)1h(板層顯示反應(yīng)完全)。停止反應(yīng)，冷卻，有固體生成。過(guò)濾，干燥，得固體產(chǎn)物30.3g(HPLC99.8％)，收率86.7％。Rf＝0.41[單點(diǎn)，展開劑乙酸乙酯∶石油醚(60-90℃)＝1∶1]。
實(shí)施例2中間體III-2的合成
將上步所得中間體II的溶液，升溫至60℃，攪拌下加入90％水合肼6.67g(0.12mol)和3-戊酮10.3g(0.12mol)的混合液，于60℃反應(yīng)0.5h(板層顯示反應(yīng)完全)。停止反應(yīng)，冷卻，有固體生成。過(guò)濾，干燥，得固體產(chǎn)物33.4g(HPLC99.0％)，收率87.4％。Rf＝0.45[單點(diǎn)，展開劑乙酸乙酯∶石油醚(60-90℃)＝1∶1]。
實(shí)施例3(S)-α，α-[2-氯苯基-2-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N’-[(二甲基)甲叉基]乙酰肼
于裝有攪拌、冷凝器、溫度計(jì)的250mL反應(yīng)瓶中，加入3.5g(0.01mol)中間體III-1，加入15％的甲酸溶液10mL(0.04mol)，攪拌下加入0.6g(0.02mol)甲醛。升溫至50℃繼續(xù)反應(yīng)0.5h(板層顯示反應(yīng)完全)。停止反應(yīng)，用3×10mL二氯甲烷萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸盡溶劑，得固體產(chǎn)物3.24g(HPLC99.3％)，收率89.4％。m.p.169.0-170.6℃，Rf＝0.37[單點(diǎn)，展開劑乙酸乙酯∶石油醚(60-90℃)＝1∶1]。
實(shí)施例4(S)-α，α-[2-氯苯基-2-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N’-[(二乙基)甲叉基]乙酰肼
于裝有攪拌、冷凝器、溫度計(jì)的250mL反應(yīng)瓶中，加入3.8g(0.01mol)中間體III-2，加入15％的鹽酸溶液8mL(0.03mol)，攪拌下加入0.5g(0.015mol)甲醛。升溫至70℃繼續(xù)反應(yīng)0.5h(板層顯示反應(yīng)完全)。停止反應(yīng)，用3×10mL二氯甲烷萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸盡溶劑，得固體產(chǎn)物3.38g(HPLC99.0％)，收率86.6％。m.p.168.5-170.1℃，Rf＝0.40[單點(diǎn)，展開劑乙酸乙酯∶石油醚(60-90℃)＝1∶1]。
權(quán)利要求
1.一種如式I化合物的制備方法，其特征在于工藝流程和反應(yīng)條件按以下方式進(jìn)行
其中R為甲基或乙基
中間體II與水合肼、丙酮或3-戊酮反應(yīng)，生成中間體III。中間體III與甲醛合環(huán)反應(yīng)生成式I化合物。
2.一種如權(quán)利要求1所述的式I化合物的制備方法，其特征在于
(1)將中間體II的溶液，升溫至50～60℃加入水合肼和丙酮或3-戊酮的混合液，反應(yīng)制得中間體III；
(2)中間體III溶于有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸，與甲醛發(fā)生Pictet-Spengler反應(yīng)，制得式I化合物。
3.一種如權(quán)利要求2所述的式I化合物的制備方法，其特征在于所述流程(1)的溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二氧六環(huán)其中一種。
4.一種如權(quán)利要求2所述的式I化合物的制備方法，其特征在于所述流程(1)的水合肼的濃度為60-90％。
5.一種如權(quán)利要求2所述的式I化合物的制備方法，其特征在于所述流程(1)的中間體II、水合肼和丙酮或3-戊酮的摩爾比為1∶(1-1.2)∶(1-1.2)。
6.一種如權(quán)利要求2所述的式I化合物的制備方法，其特征在于所述流程(2)的有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸為甲酸、乙酸、鹽酸、硫酸其中的一種。
7.一種如權(quán)利要求2所述的式I化合物的制備方法，其特征在于所述流程(2)的反應(yīng)溫度為30～100℃。
8.一種如權(quán)利要求2所述的式I化合物的制備方法，其特征在于所述流程(2)的化合物III、酸和甲醛的摩爾比為1∶(1-4)∶(1-2)。
全文摘要
本發(fā)明屬于化學(xué)制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地說(shuō)提供了具有通式I結(jié)構(gòu)的一種用于抗血小板聚集化合物的新型制備方法。此制備路線以價(jià)廉易得的起始原料2-(2-氯苯基)-2-溴-乙酸甲酯和2-(噻吩-2-基)乙胺代替原文獻(xiàn)中的氯吡格雷。具體是2-(2-氯苯基)-2-溴-乙酸甲酯與2-(噻吩-2-基)乙胺在縛酸劑的催化下反應(yīng)，生成中間體II。中間體II與水合肼、丙酮或3-戊酮反應(yīng)，生成中間體III。中間體III經(jīng)合環(huán)反應(yīng)生成式I化合物。反應(yīng)條件溫和，操作過(guò)程簡(jiǎn)單安全，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，純度高，產(chǎn)率高，較現(xiàn)有文獻(xiàn)中提供的合成工藝，大大降低了生產(chǎn)成本。其中R為甲基或乙基。
文檔編號(hào)C07D495/04GK101812072SQ20101018237
公開日2010年8月25日 申請(qǐng)日期2010年5月27日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月27日
發(fā)明者劉穎, 劉冰妮, 劉登科, 劉默, 黃長(zhǎng)江, 袁靜, 祁浩飛, 王景陽(yáng) 申請(qǐng)人:天津藥物研究院