專利名稱：：鹽酸奧普力農(nóng)晶型及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及鹽酸奧普力農(nóng)晶型及其制備方法，屬于藥物化學領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：鹽酸奧普力農(nóng)為已知化合物，化學名為1，2-二氫-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基-6-甲基-2-氧代-3-吡啶甲腈鹽酸鹽一水合物，如結(jié)構(gòu)式I所述<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>鹽酸奧普力農(nóng)屬于選擇性磷酸二酯酶(PDE)III抑制劑，臨床上用于治療急性心衰，具有增強心肌收縮力和擴張血管作用，該藥的作用機理是通過抑制磷酸二酯酶，使心肌細胞內(nèi)環(huán)磷腺苷濃度增高，細胞內(nèi)鈣離子水平上升，心肌收縮力加強，心排血量增加。CN86102812A公開了奧普力農(nóng)及其可藥用的鹽的治療用途，以及鹽酸奧普力農(nóng)的制備方法。目前尚無任何文獻公開鹽酸奧普力農(nóng)的晶型。本發(fā)明提供了一種鹽酸奧普力農(nóng)的晶型，并確定了便于規(guī)?；a(chǎn)的制備方法。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明對鹽酸奧普力農(nóng)晶型進行了大量系統(tǒng)的實驗研究，得到了一種穩(wěn)定的、易于規(guī)模化生產(chǎn)的鹽酸奧普力農(nóng)晶型。本發(fā)明還提供了鹽酸奧普力農(nóng)晶型的制備方法。本發(fā)明鹽酸奧普力農(nóng)晶型，使用Cu-Ka輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射在11.4士0.2，26.6士0.2有特征峰。進一步的，本發(fā)明鹽酸奧普力農(nóng)晶型，使用Cu-Ka輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射在11.4士0.2，13.9士0.2，26.6士0.2，27.1士0.2，27.9士0.2有特征峰。又進一步的，本發(fā)明鹽酸奧普力農(nóng)晶型，使用Cu-Ka輻射，以2Θ角度表示的X-射線粉末衍射在9.5士0.2，11.4士0.2，13.9士0.2，19.2士0.2,22.6士0.2,23.8士0.2，24.2士0.2,25.8士0.2,26.6士0.2,27.1士0.2,27.9士0.2,28.4士0.2有特征峰。本發(fā)明鹽酸奧普力農(nóng)晶型的X-射線粉末衍射圖譜見圖1。本發(fā)明所述的鹽酸奧普力農(nóng)晶型的差示掃描量熱分析(DSC-TGA)見圖2所示，根據(jù)重量損失比例，可以推斷出上述晶型為鹽酸奧普力農(nóng)的一水合物。表1鹽酸奧普力農(nóng)晶型的差示掃描量熱分析溫度范圍(°c)重量損失百分比I損失原因31.22208.95~~6.178%失去一個結(jié)晶水208.95296.3910.29%鹽分解失去一分子氯化氫296.39390.9425.95%奧普力農(nóng)堿分解本發(fā)明鹽酸奧普力農(nóng)晶型的制備方法，步驟如下鹽酸奧普力農(nóng)于純化水中，升溫至100°C，溶清后降溫析晶，得鹽酸奧普力農(nóng)晶型。進一步優(yōu)選的，本發(fā)明鹽酸奧普力農(nóng)晶型的制備方法，步驟如下鹽酸奧普力農(nóng)于純化水中，升溫至100°C，待溶清后加入活性炭，回流，熱抽濾除去活性炭，所得濾液采用自然降溫或分段降溫的方式使析晶，溫度逐步降至25°C，攪拌析晶完全；過濾，濾餅加入丙酮攪拌10-15min，過濾收集晶體晾至恒重，得鹽酸奧普力農(nóng)晶型。優(yōu)選的，上述采用分段降溫的方式攪拌析晶的過程是(1)先將濾液在85°C水浴鍋中保溫攪拌25分鐘；(2)將水浴溫度設(shè)定為70°C繼續(xù)保溫攪拌25分鐘；(3)將水浴溫度設(shè)定為55°C繼續(xù)保溫攪拌25分鐘；(4)將水浴溫度設(shè)定為40°C繼續(xù)保溫攪拌25分鐘；(5)最后將水浴溫度設(shè)定為25°C繼續(xù)保溫攪拌1.5小時。本發(fā)明使用水作為溶劑進行結(jié)晶，無污染。本發(fā)明還采用分段降溫方式既可避免雜質(zhì)的析出，又能使得到的好的晶型，工藝重現(xiàn)性好、收率高。本發(fā)明對鹽酸奧普力農(nóng)晶型的穩(wěn)定性進行了研究，考察了在高溫(60°C)、高濕(92.5%)、光照(4500Lx)條件下鹽酸奧普力農(nóng)晶型的穩(wěn)定性。實驗證明在上述條件下，在10天以內(nèi)最大單質(zhì)和總雜質(zhì)未見明顯增加，并將上述考察后的樣品經(jīng)X-射線粉末衍射、差示掃描量熱等分析測試方法驗證本晶型穩(wěn)定。試驗結(jié)果見表2。表2影響因素試驗結(jié)果考察時““、O天5天10天間_______^f^總雜質(zhì)單個雜質(zhì)總雜質(zhì)總雜質(zhì)件__m_____M__60°C0.04%__0.09%0.05%0.11%高濕0.03%0.07%0.05%__0.12%0.04%0.12%光照__0.05%0.11%0.03%0.09%為了進一步考察本發(fā)明鹽酸奧普力農(nóng)晶型的長期穩(wěn)定性，本發(fā)明還針對實施例1-3的鹽酸奧普力農(nóng)晶型于室溫留樣，穩(wěn)定性考察1年后，其含量未見明顯降低，最大單質(zhì)和總雜質(zhì)未見明顯增加，并對上述考察的樣品經(jīng)χ-射線粉末衍射、差示掃描量熱等分析測試方法驗證本晶型穩(wěn)定，并且具有良好的保證制劑的質(zhì)量均一性，臨床用藥更為安全。試驗結(jié)果見表3。表3長期試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)本發(fā)明鹽酸奧普力農(nóng)晶型具有良好的溶解速度和溶解度，溶解速度快和溶解度高的顯著優(yōu)勢，在提高胃腸外給藥制劑如注射劑具有可制備性，方便工業(yè)化生產(chǎn)。綜上所述，本發(fā)明提供的鹽酸奧普力農(nóng)晶型具有晶型穩(wěn)定，重現(xiàn)性好，對溫度、空氣、光不敏感，便于長期存儲的優(yōu)點。本發(fā)明提供的其制備方法工藝操作簡單，成本低廉，收率高，達90%以上，純度高，達98%以上，適合于工業(yè)規(guī)模化生產(chǎn)。本發(fā)明的鹽酸奧普力農(nóng)晶型的制藥用途，用于制備治療心力衰竭藥物。1.增強心肌收縮力鹽酸奧普力農(nóng)能夠增加土撥鼠和犬離體心肌的收縮力，并呈濃度依賴性。靜脈內(nèi)給藥后，能夠增加麻醉犬及清醒犬的心肌收縮力(LVdP/dtmax)，并具有劑量依賴性。2.血管擴張作用對大鼠離體主動脈的去甲腎上腺素和氯化鉀收縮，以及犬離體大腿動脈和隱靜脈的苯腎上腺素收縮，鹽酸奧普力農(nóng)具有濃度依賴性的抑制作用。此外，對于麻醉犬，靜脈內(nèi)給予鹽酸奧普力農(nóng)后，能夠劑量依賴性地降低總外周血管阻力；動脈內(nèi)給予鹽酸奧普力農(nóng)后，會增加局部血流。3.心力衰竭病癥的改善作用對于麻醉犬的普萘洛爾致心力衰竭模型、容積負荷和冠狀動脈結(jié)扎引起的心力衰竭模型，以及二尖瓣關(guān)閉不全引起的心力衰竭等病態(tài)模型，鹽酸奧普力農(nóng)能夠增加心肌收縮力，增加心率，減少后負荷及前負荷，顯著改善心力衰竭癥狀。另外鹽酸奧普力農(nóng)對普萘洛爾引起心力衰竭的左室內(nèi)徑擴大以及內(nèi)徑縮短率下降有顯著的改善作用，對二尖瓣關(guān)閉不全引起的心力衰竭模型顯示出靜脈血管舒張作用。圖1是鹽酸奧普力農(nóng)晶型X-射線粉末衍射圖譜。圖2是鹽酸奧普力農(nóng)晶型差示掃描量熱圖譜。具體實施例方式以下實施例僅用于進一步說明本發(fā)明，但不限制本發(fā)明。實施例中使用的原料鹽酸奧普力農(nóng)粗品可按現(xiàn)有技術(shù)制備例如CN86102812A。實施例1向IOOmL燒瓶加入15.Og鹽酸奧普力農(nóng)粗品、IOOmL純化水，升溫至100°C；待溶清后保溫攪拌15分鐘；熱抽濾，濾液轉(zhuǎn)入另一單口瓶中，將單口瓶置入盛有5L熱水中，水溫85°C，保持攪拌使85°C熱水自然降溫至室溫(25°C)后，析晶完全，抽濾，干燥得鹽酸奧普力農(nóng)晶型13.7g，收率91.3%。所得晶型進行了長期穩(wěn)定性考察，試驗結(jié)果見表3。結(jié)果顯示所得的鹽酸奧普力農(nóng)晶型穩(wěn)定。實施例2向IOOmL燒瓶加入10.Og鹽酸奧普力農(nóng)粗品、70mL純化水，升溫至100°C；待溶清后加入0.50g活性炭，保溫攪拌15分鐘；熱抽濾，濾液轉(zhuǎn)入另一單口瓶中，將單口瓶置入盛有5L的熱水中，水溫90°C，保持攪拌使90°C熱水自然降溫至室溫后，析晶完全，抽濾，濾餅用20mL丙酮打漿洗一次，抽濾后濾餅于空氣中晾至恒重，得鹽酸奧普力農(nóng)晶型9.2g，收率92%。所得晶型的X-射線粉末衍射圖譜如圖1所示，差示掃描量熱分析(DSC-TGA)見圖2所示及表2。對所得晶型的高溫(60°C)、高濕(92.5%)、光照(4500Lx)條件下的穩(wěn)定性考察，試驗結(jié)果見表2。長期穩(wěn)定性考察，試驗結(jié)果見表3，結(jié)果顯示所得的鹽酸奧普力農(nóng)晶型穩(wěn)定。實施例32L燒瓶中加入200.Og鹽酸奧普力農(nóng)粗品、1400mL純化水，升溫至100°C；待溶清后加入10.Og活性炭，保溫攪拌15分鐘。熱抽濾，濾液轉(zhuǎn)入另一單口瓶中，于85°C水浴鍋中保溫攪拌25分鐘；后將水浴設(shè)為70°C，在該溫度下繼續(xù)保溫攪拌25分鐘；再將水浴溫度設(shè)定為55°C，于此溫度下保溫攪拌25分鐘；然后在40°C保溫25分鐘；最后將水浴溫度設(shè)定為25°C，于此溫度保溫攪拌1.5小時。抽濾，濾餅用SOOmL丙酮打漿15分鐘，抽濾，濾餅于室溫晾至恒重，即得鹽酸奧普力農(nóng)物晶型186.0g，收率93%。所得晶型進行了長期穩(wěn)定性考察，試驗結(jié)果見表3。結(jié)果顯示所得的鹽酸奧普力農(nóng)晶型穩(wěn)定。權(quán)利要求一種鹽酸奧普力農(nóng)晶型，其特征在于，使用Cu-Ka輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射在11.4±0.2，26.6±0.2有特征峰。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸奧普力農(nóng)晶型，其特征在于，使用Cu-Ka輻射，以20角度表示的X-射線粉末衍射在11.4士0.2，13.9士0.2,26.6士0.2,27.1士0.2,27.9士0.2有特征峰。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的鹽酸奧普力農(nóng)晶型，其特征在于，使用Cu-Ka輻射，以20角度表示的X-射線粉末衍射在9.5士0.2，11.4士0.2，13.9士0.2，19.2士0.2,22.6士0.2，23.8士0.2,24.2士0.2,25.8士0.2,26.6士0.2,27.1士0.2,27.9士0.2,28.4士0.2有特征峰。4.一種權(quán)利要求13任一項所述的鹽酸奧普力農(nóng)晶型的制備方法，步驟如下鹽酸奧普力農(nóng)溶于純化水中，升溫至100°C，回流，降溫析晶，得鹽酸奧普力農(nóng)晶型。5.一種權(quán)利要求13任一項所述的鹽酸奧普力農(nóng)晶型的制備方法，步驟如下鹽酸奧普力農(nóng)溶于純化水中，升溫至100°c，待溶清后加入活性炭，回流，熱抽濾除去活性炭，所得濾液采用自然降溫或分段降溫的方式攪拌析晶，溫度逐步降至25°c，攪拌析晶完全；過濾，濾餅加入丙酮攪拌10-15min，過濾收集晶體晾至恒重，得鹽酸奧普力農(nóng)晶型。全文摘要本發(fā)明屬于藥物化學領(lǐng)域，涉及結(jié)構(gòu)式I的鹽酸奧普力農(nóng)晶型及其制備方法。鹽酸奧普力農(nóng)溶于純化水中，升溫至100℃，回流，降溫析晶，得鹽酸奧普力農(nóng)晶型。本發(fā)明提供的鹽酸奧普力農(nóng)晶型具有晶型穩(wěn)定，對溫度、空氣、光不敏感，便于長期存儲。文檔編號C07D471/04GK101830900SQ20101018416公開日2010年9月15日申請日期2010年5月27日優(yōu)先權(quán)日2010年5月27日發(fā)明者劉建國,嵇永華,張偉波,張明會,朱屹東,李書彬,王晶翼,范傳文,趙云霄申請人:齊魯制藥(海南)有限公司