專利名稱：5-氟尿嘧啶親脂性衍生物碘化油的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，更具體地涉及5-氟尿嘧啶親脂性衍生物碘化油及其制法和用途。
背景技術(shù)：
惡性腫瘤是威脅人類健康的重要疾病，成為造成人類死亡的第二大病因。據(jù)統(tǒng)計(jì)， 我國(guó)死于惡性腫瘤的前五位癌癥依次為胃癌、肝癌、肺癌、食管癌和大腸癌。腫瘤是一種細(xì)胞的異常增生。癌細(xì)胞可以不受控制地生長(zhǎng)繁殖，侵犯鄰近正常組織并轉(zhuǎn)移到遠(yuǎn)處的組織器官。癌的發(fā)生是一個(gè)多因素，多階段的復(fù)雜漸進(jìn)的過(guò)程。實(shí)體腫瘤的治療主要方法有外科手術(shù)、靜脈化療、放射治療、介入治療以及分子靶向治療。業(yè)已證明，經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞(TACE)介入治療是治療實(shí)體腫瘤的非手術(shù)首選方法， TACE是將化療藥物與碘化油乳化后，經(jīng)過(guò)腫瘤的供血?jiǎng)用}直接注入到腫瘤內(nèi)，通過(guò)對(duì)腫瘤微血管栓塞和化療藥物的緩慢釋放，使腫瘤細(xì)胞缺血壞死和抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，達(dá)到治療腫瘤的目的。原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌為常見(jiàn)惡性腫瘤，確診時(shí)約2/3患者已不能切除，肝動(dòng)脈化療栓塞(TACE)已成為中晚期肝癌非手術(shù)治療的首選手段。碘化油為TACE常用栓塞劑，能造成病變?nèi)毖獕乃?，是提高療效的主要因素。?guó)內(nèi)外常用方法是化療藥物與碘化油混合，通過(guò)人工乳化3-5分后由肝動(dòng)脈注入，使之選擇性沉積在肝癌病灶內(nèi)達(dá)到治療目的。這種乳化劑存在化療藥物不溶解或不充分缺陷，導(dǎo)致整個(gè)療效降低。針對(duì)上述缺陷，目前提高TACE 療效研究熱點(diǎn)有兩方面一是從載體本身入手，提高藥物維持有效治療濃度的穩(wěn)定性。如各種用以攜帶主動(dòng)或被動(dòng)腫瘤藥物的靶向藥物輸送載體，包括緩釋劑、脂質(zhì)體和分子靶向藥物；二是提高藥物自身脂溶性和親脂性，同時(shí)降低藥物水溶性，使藥物在病灶內(nèi)的長(zhǎng)期停留和提高濃度。然而，迄今為止，本領(lǐng)域尚缺乏治療效果令人滿意的治療劑。因此，本領(lǐng)域迫切需要開發(fā)新的、靶向性好的且具有良好脂溶性和親脂性的治療腫瘤的藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是提供一種新的、靶向性好的且具有良好脂溶性和親脂性的治療腫瘤的化合物以及制法和用途。在本發(fā)明的第一方面，提供一種式I所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，A-B式 I式中，A為碘化油；B為5-FU或其親脂性衍生物。在另一優(yōu)選例中，所述的B是5-FU的親脂性衍生物。
在另一優(yōu)選例中，所述的B結(jié)構(gòu)選自下組
權(quán)利要求
1.一種式I所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于， A-B式 I式中，A為碘化油；B為5-FU或其親脂性衍生物。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的B是5-FU的親脂性衍生物。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于，所述的B結(jié)構(gòu)選自下組在各式中，!^禮和仏分別獨(dú)立地選自下組脂肪醇 ^ (η為1-50的整數(shù))、芐η=1’2，3，4，5’.基醇iP^fl^j 、或 R，團(tuán)(C1-C8 烷基)2N-、(C1-C8 烷氧基)2N-、(C3-C8 環(huán)烷基)2N_、(C3-C8 環(huán)烷氧基)2N_、(芳基)2N-、(C1-C8 烷基)NH-、(C1-C8 烷氧基)NH-、(C3-C8 環(huán)烷基)NH-、(C3-C8 環(huán)烷氧基) NH-、(芳基)NH-；其中所述的取代基選自輕基、鹵素、硝基、氨基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、 C2-C4炔基。
4.一種藥物組合物，其特征在于，它含有藥學(xué)上可接受的載體和安全有效量的權(quán)利要求1所述的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
5.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，它含有占總重量0.01-99%的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
6.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物的劑型是片劑、膠囊、針劑、丸劑。
7.一種制備藥物組合物的方法，其特征在于，包括步驟將權(quán)利要求1所述的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與藥學(xué)上可接受的載體的混合，形成式I化合物占總重量 0. 01-99襯％的藥物組合物。
8.—種權(quán)利要求1所述的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的用途，其特征在于，用于制備治療防止腫瘤的藥物。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，所述的腫瘤選自下組肝癌、肺癌、乳腺癌、 胃癌、食管癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌、宮頸癌、或卵巢癌。
10.一種治療腫瘤的方法，其特征在于，包括給需要治療的對(duì)象施用安全有效量的權(quán)利要求1所述的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。其中R’選自未取代的或具有1-3個(gè)取代基的下組基
全文摘要
本發(fā)明涉及5-氟尿嘧啶親脂性衍生物碘化油。更具體地，本發(fā)明涉及式I所示的5-氟尿嘧啶親脂性衍生物碘化油。本發(fā)明還涉及所述5-氟尿嘧啶親脂性衍生物碘化油的制法和用途。本發(fā)明5-氟尿嘧啶親脂性衍生物碘化油具有靶向性好、脂溶性高、親脂性高、副作用低等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07D239/553GK102260216SQ20101018628
公開日2011年11月30日 申請(qǐng)日期2010年5月28日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月28日
發(fā)明者呂中偉, 尹述凡, 張家興, 徐家華, 徐霽充, 曹傳武, 李茂全, 汪道遠(yuǎn), 程英升, 陸晨暉 申請(qǐng)人:同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院, 李茂全