專(zhuān)利名稱(chēng)：順式3-苯基取代脯氨酸衍生物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種氨基酸衍生物的合成方法，尤其涉及一種3-苯基取代脯氨酸衍 生物的合成方法，制得的產(chǎn)物純度達(dá)到光學(xué)異構(gòu)純。
背景技術(shù)：
3-苯基取代脯氨酸是一類(lèi)非天然的a -氨基酸，是多個(gè)活性藥物分子的核心片 段。順式3-苯基取代脯氨酸屬于構(gòu)象約束的a-氨基酸，具有多種生理活性，而光學(xué)異構(gòu)
CL^
純的3-苯基取代脯氨酸衍生物已經(jīng)成為藥物化學(xué)研究的熱點(diǎn)。例如化合物
作為黑素細(xì)胞皮質(zhì)激素_4受體(MC4R)，其抑制劑具有減輕體重和減少食物攝入的功效，可 用于治療癌癥惡化等病癥。近期研究表明其抑制劑還具有治療焦慮和抑郁的功效(Bioorg. Med. Chem. Lett.，2008，18，1931)。3-苯基取代脯氨酸的結(jié)構(gòu)中有兩個(gè)手性中心，共有四種立體異構(gòu)體存在。近年來(lái)， 隨著對(duì)其藥理作用及作用機(jī)制等方面的研究和進(jìn)展，化學(xué)家對(duì)3-苯基取代脯氨酸的合成 越來(lái)越感興趣，尤其是光學(xué)異構(gòu)純的順式3-苯基取代脯氨酸的立體選擇性合成方法，更成 為研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域。John Y. Chung 等(J. Org. Chem.，1990，55，270)中報(bào)道了一種光學(xué)異構(gòu)的 3-苯基
取代脯氨酸的合成方法如下 該方法先獲得產(chǎn)物1-5順式反式為4 1的混合物，再使用手性輔基誘導(dǎo)的方 法獲得光學(xué)異構(gòu)純的3-苯基取代脯氨酸。此方法路線長(zhǎng)，立體選擇性差，造成總產(chǎn)率低下， 且需要使用化學(xué)計(jì)量的手性輔基，不利于大規(guī)模制備。JoeA.Tran 等(Bioorg. Med. Chem. Lett.，2008，18，1931)報(bào)道了一條類(lèi)似的合成 路線，不同之處在于把順式和反式異構(gòu)體從混合物中先分離出來(lái)，再以Evans試劑作為手 性配體分離出光學(xué)異構(gòu)純的3-苯基取代脯氨酸，但是該方法同樣不利于大規(guī)模制備。
Celine F. Robin 等(Tetra.，2002，58，10475)報(bào)道了一個(gè)使用手性原料合成光學(xué)
異構(gòu)純的3-苯基取代脯氨酸的方法，具體如下 但該路線的原料不易獲得，且路線中使用了多種危險(xiǎn)的試劑，如氫化鋰鋁、重氮 甲烷和氫化鈉等，不利于大規(guī)模地、安全地制備。Hiroaki Gotoh 的(Org. Lett.，2009，11，4056)報(bào)道了一條立體選擇性合成光學(xué)
異構(gòu)純3-苯基取代脯氨酸的路線，具體如下 該路線以肉桂醛和硝基乙醇為原料，以(S)_ 二苯基脯氨醇三甲基硅醚作為催化 劑，通過(guò)不對(duì)稱(chēng)Michael加成反應(yīng)合成出3-4和3_4’，經(jīng)后處理可獲得3_4和3_4’比例為 89 11的的混合物，再經(jīng)氫化和保護(hù)反應(yīng)得到化合物3-5，通過(guò)氧化反應(yīng)得到光學(xué)異構(gòu)純 的N-Boc-3-苯基取代脯氨酸。該路線是迄今為止，較有工業(yè)化應(yīng)用前景的路線，步驟較短，各步反應(yīng)均容易放 大。但該路線也存在一些不足，如1. 3-4和3-4’需要通過(guò)柱層析進(jìn)行分離，不利于大規(guī)模 操作；2.催化氫化在室溫常壓下進(jìn)行氫化反應(yīng)，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率低，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)；3.中間體3-5 需要通過(guò)柱層析進(jìn)行分離，不利于大規(guī)模操作；4.從3-5先氧化到醛3-6，再氧化到羧酸 3-7，增加了反應(yīng)步驟，降低了反應(yīng)產(chǎn)率，不利于大規(guī)模的制備。綜上所述，近年來(lái)雖然已經(jīng)有很多關(guān)于光學(xué)異構(gòu)純的順式3-苯基取代脯氨酸的 合成報(bào)道，但都存在難以工業(yè)化的不利因素。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種順式3-苯基取代脯氨酸衍生物合成方法，以取代的苯 丙烯醛和硝基乙醇為原料，適應(yīng)于工業(yè)化合成光學(xué)異構(gòu)純的順式3-苯基取代脯氨酸衍生物。本發(fā)明以取代的苯丙烯醛和硝基乙醇為原料，以(S)_ 二苯基脯氨醇三甲基硅醚 作為催化劑，依次經(jīng)過(guò)不對(duì)稱(chēng)Michael加成反應(yīng)、氫化反應(yīng)、Boc保護(hù)反應(yīng)、氧化和脫Boc保 護(hù)基等反應(yīng)步驟后制得光學(xué)異構(gòu)純的順式3-苯基取代脯氨酸衍生物。本發(fā)明的順式3-苯基取代脯氨酸衍生物合成方法，其合成路線如下
其中，R1、R2、R3、R4和R5獨(dú)立地選自于氫、甲基、甲氧基、氟、三氟甲基、氨基、氰基 或酯基。優(yōu)選的，酯基選自于碳原子數(shù)為C2-C20的直連或支鏈酯基，更優(yōu)選的，酯基選自于 甲酯基，乙酯基或叔丁酯基。本發(fā)明順式3-苯基取代脯氨酸衍生物結(jié)構(gòu)如下 Rl、R2、R3、R4和R5獨(dú)立地選自于氫、甲基、甲氧基、氟、三氟甲基、氨基、氰基或酯基。Michael加成反應(yīng)是構(gòu)建碳碳鍵的重要反應(yīng)，具有a -活潑氫原子的化合物，在堿 的作用下形成負(fù)碳離子，此負(fù)碳離子可以與a，不飽和羰基化合物發(fā)生共軛親核加成， 產(chǎn)生負(fù)碳離子的親核試劑，在其亞甲基兩側(cè)連接兩個(gè)吸電子基，如酯基、氰基、羰基等，或者只連一個(gè)強(qiáng)吸電子基如硝基等，這些吸電子基團(tuán)可以幫助容納負(fù)碳離子的負(fù)電荷，使得負(fù) 碳離子穩(wěn)定，而易于產(chǎn)生。不對(duì)稱(chēng)催化的Michael加成反應(yīng)，是合成眾多重要的手性合成子 和藥物中間體的有效手段，已經(jīng)成為手性分子合成的重要方法。催化不對(duì)稱(chēng)Michael加成 反應(yīng)的有機(jī)催化劑主要有脯氨酸及其衍生物、手性咪唑啉酮、手性(硫)脲、金雞納堿衍生物等。本發(fā)明的不對(duì)稱(chēng)Michael加成反應(yīng)以取代的苯丙烯醛和硝基乙醇為原料，使用 (S)-二苯基脯氨醇的三甲基硅醚衍生物作為不對(duì)稱(chēng)催化劑，其合成方法參考(Organic Syntheses, Coll. Vol. 9，1998，676)。本發(fā)明中，該催化劑用量為0. 01-0. 5當(dāng)量，優(yōu)選為 0. 1-0. 25 當(dāng)量。硝基乙醇的用量為取代的苯丙烯醛用量的1-10當(dāng)量，優(yōu)選2-5當(dāng)量。反應(yīng)加入0. 1-2當(dāng)量的苯甲酸，醋酸鋰或氫氧化鋰作為添加劑，優(yōu)選0. 2-1當(dāng)量。反應(yīng)結(jié)束后加入1-10當(dāng)量的碳酸氫鈉或碳酸鈉處理，碳酸氫鈉或碳酸鈉用量?jī)?yōu) 選2-6當(dāng)量。處理所得底物在甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇之一種或幾種的混合有機(jī) 溶劑中重結(jié)晶，即得到光學(xué)異構(gòu)純的Michael加成反應(yīng)產(chǎn)物，有機(jī)溶劑用量為底物重量的 5-100倍，優(yōu)選為10-50倍。氫化反應(yīng)的催化劑選自于鈀-碳、氫氧化鈀-碳或雷尼鎳(Raney-Ni)之一種或幾 種，用量為底物0. 01-1倍重量，優(yōu)選為0. 05-0. 5倍重量；反應(yīng)溶劑選自于甲醇、乙醇、異丙 醇之一種或幾種，用量為底物重量的1-100倍，優(yōu)選為10-50倍；氫氣壓力為15-500psi，優(yōu) 選 45-250psi。Boc保護(hù)反應(yīng)使用的溶劑選自于乙腈、甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氫呋喃、乙酸乙酯 之一種或幾種，其用量為底物重量的1-100倍，優(yōu)選為10-50倍；反應(yīng)的催化劑為N，N- 二 甲基-4-吡啶(DMAP)，用量為底物重量的0. 01-1倍，優(yōu)選為0. 1-0. 5 ；反應(yīng)使用的堿為 三乙胺或二異丙基乙胺，用量為底物重量的1-10倍，優(yōu)選為2-5倍；產(chǎn)物在溶劑中重結(jié) 晶精制，使用的溶劑為石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑，其體積比為100 1-1 1，優(yōu)選 50 1-10 1，用量為底物的10-100倍，優(yōu)選為20-40倍。氧化反應(yīng)是一個(gè)將醇直接氧化到酸的反應(yīng)，本發(fā)明使用溴化鉀-四甲基哌啶氧化 物-次氯酸鈉-亞氯酸鈉體系作為氧化劑，溴化鉀的用量為底物的0.01-1當(dāng)量，優(yōu)選為 0. 1-0. 5當(dāng)量；四甲基哌啶氧化物的用量為底物的0. 01-1當(dāng)量，優(yōu)選為0. 1-0. 5當(dāng)量；次氯 酸鈉的用量為底物的1-10倍當(dāng)量，優(yōu)選為2-5倍當(dāng)量；亞氯酸鈉的用量為底物1-10倍當(dāng) 量，優(yōu)選為2-5倍當(dāng)量。脫Boc保護(hù)反應(yīng)以氯化氫或三氟醋酸等強(qiáng)酸脫除Boc，得到氨基酸的鹽，堿中和后 得到光學(xué)異構(gòu)純的順式3-苯基取代脯氨酸衍生物。本發(fā)明技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的有益效果本發(fā)明提供一種光學(xué)異構(gòu)純的順式3-苯基取代脯氨酸衍生物合成方法，該路線 以取代的苯丙烯醛和硝基乙醇為原料，以(S)_ 二苯基脯氨醇三甲基硅醚作為不對(duì)稱(chēng)催化 劑，通過(guò)不對(duì)稱(chēng)Michael加成反應(yīng)，氫化和Boc保護(hù)反應(yīng)，氧化和脫保護(hù)基反應(yīng)得到光學(xué)異 構(gòu)純的順式3-苯基取代脯氨酸衍生物。本發(fā)明的合成方法，總產(chǎn)率大于20%，立體選擇性 好，反應(yīng)條件溫和，后處理簡(jiǎn)便，不需要柱層析純化，成本低廉等優(yōu)點(diǎn)，是一條具有工業(yè)化前 景的合成路線。
具體實(shí)施例方式以下詳細(xì)描述本發(fā)明的技術(shù)方案。實(shí)施例1不對(duì)稱(chēng)Michael加成反應(yīng) a)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，肉桂醛(132g，lmol)，(S)- 二苯基脯氨醇三甲基硅醚(48g， 0.15mol)，苯甲酸(36.6g，0.3mol)，硝基乙醇(273g，3mol)加入到甲醇(5L)中，室溫?cái)嚢?過(guò)夜后加入NaHC03(420g，5mol)。室溫下繼續(xù)攪拌過(guò)夜。抽濾，固體以甲醇洗滌，減壓蒸 除甲醇，殘留物加水(1L)后用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相經(jīng)稀鹽酸洗滌，水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥 后，減壓脫除溶劑得粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物用5倍甲醇重結(jié)晶得白色固體106g，收率47%，光學(xué) 異構(gòu)體過(guò)量大于95%。核磁共振氫譜數(shù)據(jù)(CDC13) :2.03(lH，dt)，2. 18(lH，dd)，3.88(lH， dt)，4. 18 (1H, dd) ,4. 55 (1H, t)，4.91(lH，dt)，5.41(lH，d)，7. 20-7. 30 (5H，m)；手性高效 液相色譜分析條件安捷倫1200型高效液相色譜儀，大賽璐手性色譜柱Chiracel AD_H column(250*4. 6mm i. d.)，流動(dòng)相為正己烷異丙醇(90 10)，檢測(cè)波長(zhǎng)254nm，進(jìn)樣量1 微升，柱溫25度，流速1. Oml/min。理化和波譜分析數(shù)據(jù)證明該化合物為目標(biāo)化合物(4S， 5S) -5-硝基-4-苯基四氫-2H-吡喃-2-醇(3-4)。b)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，4-甲基取代苯丙烯醛(132g，lmol)，(S)- 二苯基脯氨醇三甲基 硅醚(162g，0. 5mol)，苯甲酸(24. 4g，0. 2mol)，硝基乙醇(91g，lmol)加入到甲醇(4L)中， 室溫?cái)嚢柽^(guò)夜后加入Na2C03(318g，3mol)。室溫下繼續(xù)攪拌過(guò)夜。抽濾，固體以甲醇洗滌，減 壓蒸除甲醇，殘留物加水(1L)后用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相經(jīng)稀鹽酸洗滌，水洗，無(wú)水硫酸鈉 干燥后，減壓脫除溶劑得粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物用30倍乙醇重結(jié)晶得白色固體95g，收率42. 6%， 光學(xué)異構(gòu)體過(guò)量大于95%。核磁共振氫譜數(shù)據(jù)(CDC13) 2. 03 (1H, dt), 2. 18 (1H, dd)， 3. 88 (1H, dt)，4. 18 (1H, dd)，4. 55 (1H, t)，4. 91 (1H, dt)，5. 41 (1H, d)，7. 20-7. 30 (5H, m)；手 性高效液相色譜分析條件安捷倫1200型高效液相色譜儀，大賽璐手性色譜柱Chiracel AD-Hcolumn (250*4. 6mm i. d.)，流動(dòng)相為正己烷異丙醇(90 10)，檢測(cè)波長(zhǎng)254nm，進(jìn)樣 量1微升，柱溫25度，流速1. Oml/min。理化和波譜分析數(shù)據(jù)證明該化合物為目標(biāo)化合物 (4S, 5S) -5-硝基-4-p-甲基苯基四氫-2H-吡喃-2-醇(3_4)。c)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，肉桂醛(132g，lmol)，(S) - 二苯基脯氨醇三甲基硅醚(16. 3g， 0.05mol)，醋酸鋰(6.5g，0. lmol)，硝基乙醇(910g, lOmol)加入到甲醇(5L)中，室溫?cái)嚢?過(guò)夜后加入Na2C03(212g，2mol)。室溫下繼續(xù)攪拌過(guò)夜。抽濾，固體以甲醇洗滌，減壓蒸 除甲醇，殘留物加水(1L)后用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相經(jīng)稀鹽酸洗滌，水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥 后，減壓脫除溶劑得粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物用50倍異丙醇重結(jié)晶得白色固體126g，收率56%， 光學(xué)異構(gòu)體過(guò)量大于95%。核磁共振氫譜數(shù)據(jù)(CDC13) 2. 03 (1H, dt), 2. 18 (1H, dd)， 3. 88 (1H, dt)，4. 18 (1H, dd)，4. 55 (1H, t)，4. 91 (1H, dt)，5. 41 (1H, d)，7. 20-7. 30 (5H, m)；手 性高效液相色譜分析條件安捷倫1200型高效液相色譜儀，大賽璐手性色譜柱ChiracelAD-Hcolumn (250*4. 6mm i. d.)，流動(dòng)相為正己烷異丙醇(90 10)，檢測(cè)波長(zhǎng)254nm，進(jìn)樣 量1微升，柱溫25度，流速1. Oml/min。理化和波譜分析數(shù)據(jù)證明該化合物為目標(biāo)化合物 (4S, 5S) -5-硝基-4-苯基四氫-2H-吡喃-2-醇(3_4)。實(shí)施例2還原和Boc保護(hù)反應(yīng) a)將(4S，5S) _5_ 硝基 ~4~ 苯基四氫 _2H_ 吡喃 _2_ 醇(22. 3g，0. lmol)，鈀碳催化 劑(lg)和甲醇(250m)投到高壓釜中，在300psi氫壓下反應(yīng)16小時(shí)，TLC顯示反應(yīng)完全。過(guò) 濾，濾液減壓濃縮得油狀物。該油狀物溶于乙酸乙酯(350ml)，加入B0C20(22.8g，0. lmol), N，N- 二甲基-4-吡啶(0. 6g，0. 005mol)，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，TLC顯示反應(yīng)完全。減壓脫除溶 劑，殘留物以石油醚重結(jié)晶得白色固體16g，收率58%。核磁共振氫譜(⑶C13)1.47(9H， s)，2. 24 (1H, quint, J = 6. 0Hz) ,2. 30, 2. 50 (1H, m)，3. 28-3. 43 (1H, m), 3. 46,3. 61 (2H, m)， 3. 60，3. 68 (1H, m)，4. 28 (1H, bs)，7. 21，7. 33 (3H, m)，7. 32，7. 36 (2H, m)；理化和波譜分析 數(shù)據(jù)證明該化合物為目標(biāo)化合物(2S，3S)-叔丁基-2-(羥甲基)-3-苯基吡咯啉-1-羧酸 (3-5)b)將(45，55)-5-硝基-4-苯基四氫_211-吡喃-2-醇(22. 3g，0. lmol)，雷尼鎳 (5g)和乙醇(300m)投到高壓釜中，在50psi氫壓下反應(yīng)8小時(shí)，TLC顯示反應(yīng)完全。過(guò)濾， 濾液加入 B0C20(22. 8g，0. lmol)，N, N-二甲基-4-吡啶(1. 22g，0. Olmol)，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜， TLC顯示反應(yīng)完全。減壓脫除溶劑，殘留物以石油醚和乙酸乙酯(50 1)重結(jié)晶得白色固 體 19g,收率 68%。核磁共振氫譜(CDC13) 1. 47 (9H，s)，2. 24 (1H，quint, J = 6. 0Hz) ,2. 30, 2. 50 (1H, m)，3. 28-3. 43 (1H, m), 3. 46,3. 61 (2H, m) ,3. 60, 3. 68 (1H, m)，4. 28 (1H, bs)，7. 21， 7. 33 (3H, m)，7. 32,7. 36 (2H，m)；理化和波譜分析數(shù)據(jù)證明該化合物為目標(biāo)化合物(2S， 3S)-叔丁基-2-(羥甲基)-3-苯基吡咯啉-1-羧酸(3-5)c)將(4S，5S) -5-硝基 _4_ 苯基四氫 _2H_ 吡喃 _2_ 醇(22. 3g，0. lmol)，鈀碳催化 劑(2g)和乙醇(300m)投到高壓釜中，在150psi氫壓下反應(yīng)24小時(shí)，TLC顯示反應(yīng)完全。 過(guò)濾，濾液加入B0C20 (22. 8g，0. lmol)，N, N- 二甲基~4~吡啶(2. 4g，0. 02mol)，室溫?cái)嚢柽^(guò) 夜，TLC顯示反應(yīng)完全。減壓脫除溶劑，殘留物以石油醚和乙酸乙酯(100 1)重結(jié)晶得白 色固體 20g，收率 72%。核磁共振氫譜(CDC13)1.47(9H，s), 2. 24 (1H, quint, J = 6.0Hz)， 2. 30，2. 50 (1H, m)，3. 28-3. 43 (1H, m), 3. 46,3. 61 (2H, m) ,3. 60, 3. 68 (1H, m)，4. 28 (1H, bs)， 7. 21，7. 33 (3H，m)，7. 32，7. 36 (2H，m)；理化和波譜分析數(shù)據(jù)證明該化合物為目標(biāo)化合物 (2S，3S)-叔丁基-2-(羥甲基)-3-苯基吡咯啉-1-羧酸(3-5)實(shí)施例3氧化反應(yīng) a)投入(25，35)-叔丁基-2-(羥甲基)-3-苯基吡咯啉-1_羧酸(27. 7g，0. lmol)， 乙酸乙酯(150ml)，溴化鉀(2. 4g，0. 02mol)，四甲基哌啶氧化物(0. 8g，5mmol)，冰水浴冷卻 下開(kāi)始滴加次氯酸鈉水溶液(300ml，有效率5%，0. 2mol)，滴加完成后繼續(xù)攪拌30分鐘。調(diào) 節(jié)PH到5到6，升溫到25-30°C，滴加亞氯酸鈉水溶液(含亞氯酸鈉18g，0. 2mol)。攪拌3 小時(shí)，TLC顯示反應(yīng)完成。乙酸乙酯萃取后減壓脫除溶劑，得固體24g，收率82% .核磁共 振氫譜(CDC13 ). 1. 31 (6. 3H, s)，1. 40 (2. 7H, s), 1. 9 9 2. 11 (1H, m), 2. 3 5 2. 55 (1H, m), 3. 3 0 3. 42 (1H, m), 3. 5 2 3. 65 (1H, m)，3. 6 8 3. 80 (1H, m)，4. 37 (0. 7H, d, J = 8. 8Hz)，4. 47 (0. 3H, d，J = 8. 4Hz),7. 1丨7. 25 (5H, m)；理化和波譜分析數(shù)據(jù)證明該化合物為目標(biāo)化合物(2S， 3S)-1-(叔丁氧酰)-3-苯基吡咯啉-2-羧酸(3-7)。b)投入(25，35)-叔丁基-2-(羥甲基)-3-苯基吡咯啉-1-羧酸(27. 7g，0. lmol)， 乙酸乙酯(200ml)，溴化鉀(11.9g,0. lmol)，四甲基哌啶氧化物(1. 56g，0. Olmol)，冰水浴 冷卻下開(kāi)始滴加次氯酸鈉水溶液(1500ml，有效率5%，lmol)，滴加完成后繼續(xù)攪拌15分 鐘。調(diào)節(jié)PH到5到6，升溫到25-30°C，滴加亞氯酸鈉水溶液(含亞氯酸鈉9g，0. lmol)。攪拌 8小時(shí)，TLC顯示反應(yīng)完成。乙酸乙酯萃取后減壓脫除溶劑，得固體18g，收率62% .核磁共 振氫譜(CDC13 ). 1. 31 (6. 3H, s)，1. 40 (2. 7H, s), 1. 9 9 2. 11 (1H, m), 2. 3 5 2. 55 (1H, m), 3. 3 0 3. 42 (1H, m), 3. 5 2 3. 65 (1H, m)，3. 6 8 3. 80 (1H, m)，4. 37 (0. 7H, d, J = 8. 8Hz)，4. 47 (0. 3H, d，J = 8. 4Hz)，7. 1丨7. 25 (5H，m)；理化和波譜分析數(shù)據(jù)證明該化合物為目標(biāo)化合物(2S， 3S)-1-(叔丁氧酰)-3-苯基吡咯啉-2-羧酸(3-7)。c)投入(25，35)-叔丁基-2-(羥甲基)-3-苯基吡咯啉-1_羧酸(27. 7g，0. lmol), 乙酸乙酯(200ml)，溴化鉀(6g，0. 05mol)，四甲基哌啶氧化物(3. lg，0. 02mol)，冰水浴冷卻 下開(kāi)始滴加次氯酸鈉水溶液(750ml，有效率5%，0. 5mol)，滴加完成后繼續(xù)攪拌15分鐘。調(diào) 節(jié)PH到5到6，升溫到25-30°C，滴加亞氯酸鈉水溶液(含亞氯酸鈉45g，0. 5mol)。攪拌2 小時(shí)，TLC顯示反應(yīng)完成。乙酸乙酯萃取后減壓脫除溶劑，得固體21g，收率72%.核磁共 振氫譜(CDC13 ). 1. 31(6. 3H, s), 1.40 (2. 7H,s),1.9 9 2. 11 (1H, m), 2. 3 5 2. 55 (1H, m), 3. 3 0 3. 42 (1H, m), 3. 5 2 3. 65 (1H, m), 3. 6 8 3. 80 (1H, m)，4. 37 (0. 7H, d, J = 8. 8Hz)，4. 47 (0. 3H, d，J = 8. 4Hz)，7. 1 1 7. 25 (5H，m)；理化和波譜分析數(shù)據(jù)證明該化合物為目標(biāo)化合物(2S， 3S)-1-(叔丁氧酰)-3-苯基吡咯啉-2-羧酸(3-7)。實(shí)施例4脫保護(hù)基反應(yīng) (2S，3S)-1_(叔丁氧酰)_3_苯基吡咯啉-2-羧酸(2. 91g, 0. Olmol)懸浮在鹽酸 (6N, 100ml)中，加熱回流3小時(shí)。減壓蒸除溶劑，殘留物在乙酸乙酯和氫氧化鈉水溶液中分層，有機(jī)相減壓濃縮后得目標(biāo)化合物(2S，3S) -3-苯基吡咯啉-2-羧酸1. 65g，產(chǎn)率86%。 核磁共振氫譜(DMS0 ). 2. 35，. 2. 55 (2H，m)，3. 3 0, 3. 42 (1H，m)，4. 05-4. 26 (2H，m)，4. 37 (1H， m),7. 117. 25 (5H, m)；理化和波譜分析數(shù)據(jù)證明該化合物為目標(biāo)化合物(2S，3S)_3_苯基 吡咯啉-2-羧酸。
權(quán)利要求
一種順式3-苯基取代脯氨酸衍生物的合成方法，以取代的苯丙烯醛和硝基乙醇為原料，以(S)-二苯基脯氨醇三甲基硅醚作為催化劑，依次經(jīng)過(guò)不對(duì)稱(chēng)Michael加成反應(yīng)、氫化反應(yīng)、Boc保護(hù)反應(yīng)、氧化和脫Boc保護(hù)基反應(yīng)后制得；所述的取代的苯丙烯醛結(jié)構(gòu)如下其中，R1、R2、R3、R4和R5獨(dú)立地選自于氫、甲基、甲氧基、氟、三氟甲基、氨基、氰基或酯基。FSA00000148589900011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的順式3-苯基取代脯氨酸衍生物的合成方法，其特征是所述的 硝基乙醇的用量為取代的苯丙烯醛用量的1-10當(dāng)量。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的順式3-苯基取代脯氨酸衍生物的合成方法，其特征是所述的 催化劑用量為0.01-0.5當(dāng)量。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的順式3-苯基取代脯氨酸衍生物的合成方法，其特征是所述的 酯基為碳原子數(shù)為C2-C20的直連或支鏈酯基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的順式3-苯基取代脯氨酸衍生物的合成方法，其特征是所述的 酯基為甲酯基，乙酯基或叔丁酯基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的順式3-苯基取代脯氨酸衍生物的合成方法，其特征是所述的 不對(duì)稱(chēng)Michael加成反應(yīng)中加入0. 1-2當(dāng)量的苯甲酸，醋酸鋰或氫氧化鋰作為添加劑，反應(yīng) 結(jié)束后加入1-10當(dāng)量的碳酸氫鈉或碳酸鈉處理，處理所得底物用底物重量5-100倍的有機(jī) 溶劑重結(jié)晶；所述的有機(jī)溶劑選自于甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇之一種或幾種的混合 o
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的順式3-苯基取代脯氨酸衍生物的合成方法，其特征是所述的 氫化反應(yīng)使用底物0. 01-1倍重量的催化劑，所述催化劑選自于鈀_碳、氫氧化鈀_碳或雷 尼鎳之一種或幾種。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的順式3-苯基取代脯氨酸衍生物的合成方法，其特征是所述的 氫化反應(yīng)使用底物重量的1-100倍的有機(jī)溶劑，所述有機(jī)溶劑選自于甲醇、乙醇、異丙醇之 一種或幾種。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的順式3-苯基取代脯氨酸衍生物的合成方法，其特征是所述的 氫化反應(yīng)的氫氣壓力為15-500psi。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的順式3-苯基取代脯氨酸衍生物的合成方法，其特征是所述 的Boc保護(hù)反應(yīng)使用底物重量的1-100倍的溶劑，底物重量0. 01-1倍的催化劑N，N- 二甲 基-4-吡啶，底物重量1-10倍的三乙胺或二異丙基乙胺，所述的溶劑選自于乙腈、甲醇、乙 醇、二氯甲烷、四氫呋喃、乙酸乙酯之一種或幾種。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的順式3-苯基取代脯氨酸衍生物的合成方法，其特征是所述 的Boc保護(hù)反應(yīng)，反應(yīng)所得產(chǎn)物石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑中重結(jié)晶，所述的石油醚和 乙酸乙酯體積比為100 1-1 1，所述的混合溶劑用量為底物的10-100倍。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的順式3-苯基取代脯氨酸衍生物的合成方法，其特征是所述 的氧化反應(yīng)以溴化鉀_四甲基哌啶氧化物_次氯酸鈉_亞氯酸鈉體系作為氧化劑，所述的 溴化鉀的用量為底物的0.01-1當(dāng)量，所述的四甲基哌啶氧化物的用量為底物的0.01-1當(dāng) 量，所述的次氯酸鈉的用量為底物的1-10倍當(dāng)量，所述的亞氯酸鈉的用量為底物的1-10倍=1里。
全文摘要
本發(fā)明提供一種光學(xué)異構(gòu)純的順式3-苯基取代脯氨酸衍生物合成方法，該路線以取代的苯丙烯醛和硝基乙醇為原料，以(S)-二苯基脯氨醇三甲基硅醚作為不對(duì)稱(chēng)催化劑，通過(guò)不對(duì)稱(chēng)Michael加成反應(yīng)，氫化和Boc保護(hù)反應(yīng)，氧化和脫保護(hù)基反應(yīng)得到光學(xué)異構(gòu)純的順式3-苯基取代脯氨酸衍生物。本發(fā)明的合成方法，具有產(chǎn)率高，立體選擇性好，反應(yīng)條件溫和，后處理簡(jiǎn)便，不需要柱層析純化，成本低廉等優(yōu)點(diǎn)，是一條具有工業(yè)化前景的合成路線。
文檔編號(hào)C07D207/16GK101863815SQ20101019356
公開(kāi)日2010年10月20日 申請(qǐng)日期2010年6月4日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月4日
發(fā)明者唐飛宇, 王小東, 葛承勝, 蔣成君 申請(qǐng)人:嘉興宜博生物醫(yī)藥科技有限公司