專利名稱：含氮雜環(huán)的噻吩并吡啶類化合物、其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，更確切地說，是涉及一類具有抗惡性腫瘤作用的化合 物及其制備方法。
背景技術(shù)：
腫瘤是威脅人類生命的常見疾病，據(jù)統(tǒng)計，每年全球腫瘤死亡總數(shù)達700萬人，我 國每年死于腫瘤者100多萬人，并逐漸增加，已成為城市人口的第一位死因。傳統(tǒng)的化療藥 物臨床上治療效果明顯，缺點在于特異性低，選 擇性差，導致明顯的毒副作用，容易產(chǎn)生嚴 重的腫瘤多藥耐藥現(xiàn)象，限制了臨床的應用，尋找安全和有效的抗腫瘤藥物一直是醫(yī)藥界 的追求目標。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個目的在于，公開一類含氮雜環(huán)的噻吩并吡啶類化合物及其藥用鹽。本發(fā)明的另一個目的在于，公開了以一類含氮雜環(huán)的噻吩并吡啶類化合物及其藥 用鹽為主要活性成分的藥物組合物。本發(fā)明的再一個目的在于，公開了一類含氮雜環(huán)的噻吩并吡啶類化合物及其藥用 鹽的制備方法。本發(fā)明還有一個目的在于，公開了一類含氮雜環(huán)的噻吩并吡啶類化合物及其藥用 鹽，作為抗惡性腫瘤藥物方面的應用，特別是在用于制備治療肝癌、白血病、結(jié)腸癌、口腔癌 藥物方面的用途。本發(fā)明具體涉及通式I結(jié)構(gòu)的化合物及其鹽 其中R1 為(a)氫； T ^其中R3為CfC4烷基；
(b) O ，R2為(a)含氮的六元雜環(huán)；(b)苯并含氮的六元雜環(huán)。本發(fā)明所述的C1-C4烷基具體代表甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，仲丁基，叔丁基 等；含氮的六元雜環(huán)和苯并含氮的六元雜環(huán)具體代表吡啶，喹啉等。本發(fā)明涉及的具有式I結(jié)構(gòu)的化合物，其中部分化合物為I-A-15_(吡啶-2-基-甲基)-4，5，6，7_四氫噻吩并[3，2_c]吡啶；I-A-25_(喹啉-2-基-甲基)-4，5，6，7_四氫噻吩并[3，2_c]吡啶；
1-8-15-(吡啶-2-基-甲基)-(4，5，6，7_四氫噻吩并[3，2_c]吡啶_2_基)乙酸 酯；1-8-25-(喹啉-2-基-甲基)_(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2_c]吡啶_2_基)乙酸 酯；1-8-35-(吡啶-3-基-甲基)-(4，5，6，7_四氫噻吩并[3，2_c]吡啶_2_基)丙酸 酯；1-8-45-(喹啉-3-基-甲基)_(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2_c]吡啶_2_基)丙酸酯。本發(fā)明中的具有式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學上可接受的鹽系指本發(fā)明化合物與 無機酸、有機酸所成的鹽。其中特別優(yōu)選的鹽是鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸 氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、馬來酸 鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、?；撬猁}、葡萄酸鹽、氨基酸鹽等等。式I化合物的制備路線 其中X為溴或氯。4,5,6,7-四氫噻吩并[3，2_c]吡啶與溴甲基或氯甲基取代的含氮六元雜環(huán)或苯 并含氮六元雜環(huán)，在二氯甲烷、三氯甲烷或甲苯等溶劑中，在三乙胺、吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉、 碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉等縛酸劑存在下，0°c 90°C反應制得式I-A化合 物。5,6,7,7a-四氫噻吩并[3，2_c]吡啶_2 (4H)-酮與溴甲基或氯甲基取代的含氮六 元雜環(huán)或苯并含氮六元雜環(huán)，在二氯甲烷、三氯甲烷或甲苯等溶劑中，在三乙胺、吡啶、碳酸 鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉等縛酸劑存在下，0°c 90°C反應制得 中間體II。中間體II再與酸酐、羧酸、酰氯或酰溴等，在二氯甲烷、三氯甲烷或甲苯等溶劑 中，在三乙胺、吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀等縛酸劑存 在下，-30°C 65°C反應制得式I-B化合物。將反應制得各種中間體或所得產(chǎn)物溶于乙醚、DMF、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或 DMSO中的一種，滴加無機酸或有機酸的溶液，制成藥學上可接受的鹽。具體是將各種化合物溶于乙醚、DMF、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或DMSO中的一 種，于冰水浴下滴加鹽酸乙醚溶液至pH = 2，制成鹽酸鹽；或?qū)⒏鞣N化合物溶于乙醚、DMF、 丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或DMSO中的一種，加入等摩爾?；撬幔訜釘嚢璧闷渑；撬猁}； 抑或?qū)⒏鞣N化合物溶于乙醚、DMF、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或DMSO中的一種，于冰水浴下滴加濃硫酸溶液至PH = 3，制成硫酸鹽，等等。此類化合物對于治療人類惡性腫瘤是有效的。盡管本發(fā)明的化合物可以不經(jīng)任何 配制直接給藥，但所述的各種化合物優(yōu)選以藥物制劑的形式使用，給藥途徑可以是非腸道 途徑(如靜脈、肌肉給藥)及口服給藥。本發(fā)明化合物的藥物組合物制備方法如下使用標準和常規(guī)的技術(shù)，使本發(fā)明化 合物與制劑學上可接受的固體或液體載體結(jié)合，以及使之任意地與制劑學上可接受的輔助 劑和賦形劑結(jié)合制備成微?；蛭⑶?。固體劑型包括片劑、 分散顆粒、膠囊、緩釋片、緩釋微丸 等等。固體載體可以是至少一種物質(zhì)，其可以充當稀釋劑、香味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、 粘合劑、崩解劑以及包裹劑。惰性固體載體包括磷酸鎂、硬脂酸鎂、滑粉糖、乳糖、果膠、丙 二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明膠、纖維素類物質(zhì)例如甲基纖維素、微晶纖維素、低熔點石 蠟、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液體劑型包括溶劑、懸浮液例如注射劑、粉劑等等。藥物組合物以及單元劑型中含有的活性成份(本發(fā)明化合物)的量可以根據(jù)患 者的病情、醫(yī)生診斷的情況特定地加以應用，所用的化合物的量或濃度在一個較寬的范圍 內(nèi)調(diào)節(jié)。通常，活性化合物的量范圍為組合物的0.5% 90% (重量)，另一優(yōu)選的范圍為 0. 5% 70%。本發(fā)明的具有式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學上可接受的鹽，在體外、體內(nèi)對腫瘤有 明顯的抑制作用。體外的抗腫瘤作用(1)實驗方法采用經(jīng)典的細胞毒活性體外檢測法MTT法，檢測發(fā)明化合物對體外培養(yǎng)的人腫瘤 細胞的細胞增殖毒性。(2)實驗材料實驗樣品含氮雜環(huán)的噻吩并吡啶類化合物由發(fā)明人自制提供。實驗時樣品以 DMSO助溶，無血清DMEM培養(yǎng)基稀釋到所需濃度，部分樣品溶液呈懸浮狀。主要試劑MTT，Amresco公司分裝，批號04M0904 ；完全DMEM培養(yǎng)基，Gibco公司 產(chǎn)品，批號1290007 ；小牛血清，蘭州民海生物，批號20060509 ；胰蛋白酶，Amresco公司分 裝，批號016B0604 ；氟尿嘧啶注射液，0. 25g/10ml (支)，批號0512022，天津金耀氨基酸有 限公司。實驗儀器超凈工作臺，蘇州凈化設備廠；CO2培養(yǎng)箱，Thermo公司，型號HERA Celll50 ；倒置顯微鏡，Carl Zeiss公司，型號=Axiovert 200 ；酶聯(lián)免疫檢測儀，TECAN公 司，型號Sunrise ；離心機，Kerdro公司，型號Heraeus。細胞株肝癌SMMC-7721細胞、早幼粒細胞白血病HL-60細胞、結(jié)腸癌SW-480細 胞、口腔癌KB細胞，均購自中國科學院上海細胞研究所。(3)實驗步驟細胞培養(yǎng)腫瘤細胞接種在含10%小牛血清，100IU/ml青霉素G鈉鹽及100ug/ml 硫酸鏈霉素的DMEM培養(yǎng)液中，置于37°C、100%相對濕度、含5% CO2的培養(yǎng)箱中，傳代3次 后備用。MTT法測定取對數(shù)生長期的細胞，經(jīng)0. 25%胰蛋白酶消化后(懸浮細胞無須消 化)，懸浮于含10%小牛血清的DMEM培養(yǎng)液中，用玻璃滴管輕輕吹打成單細胞懸液，顯微鏡下用血細胞記數(shù)板記數(shù)活細胞。96孔培養(yǎng)板每孔接種細胞懸液90 μ L (細胞濃度調(diào)整為 6 10父104個/1^)，在371、100%相對濕度、含5% C02、95%空氣的培養(yǎng)箱培養(yǎng)24h后， 每孔加 10 μ L 藥液(終濃度設為40 μ g/mL、20 μ g/mL、10 μ g/mL、5 μ g/mL 和 2. 5 μ g/mL 五 個濃度)。另外，每個濃度設陰性對照(等濃度DMSO)及空白本底(不加細胞)，各組均設 6個復孔。再連續(xù)培養(yǎng)24h，然后每孔加入5mg/mL的MTT溶液10 μ L，繼續(xù)培養(yǎng)4h后，仔細 吸去上清液(懸浮細胞，需要先離心，再吸去上清)。每孔加入IOOyL DMSO，置微量振蕩器 震蕩5min以使結(jié)晶完全溶解，酶標儀492nm單波長比色，測定OD值。以下述方法計算細胞 生長抑制率作為評價指標。抑制率(％ ) = [ 1-(實驗組OD均值-空白組OD均值)/ (對照組OD均值-空白 組OD均值)]X 100%。根據(jù)細胞生長抑制率，以直線回歸方法計算IC5tl值。(4)實驗結(jié)果對體外培養(yǎng)的腫瘤細胞的IC5tl ( μ g/mL) (5)結(jié)論根據(jù)上述體外試驗結(jié)果，我們可以看出具有式I結(jié)構(gòu)的化合物對上述4種人類腫 瘤細胞具有較強的抑制作用，尤其對結(jié)腸癌SW-480細胞的抑制作用較突出，I-B-2對4種 腫瘤細胞的抑制作用較突出。體內(nèi)的抗腫瘤作用(1)實驗材料樣品I-B-1由發(fā)明人自制提供。細胞株肝癌H22細胞，購自中國科學院上海細胞研究所。陽性對照藥環(huán)磷酰胺，批號07020121，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司。儀器PB303-N型千分之一電子天平，梅特勒-托利多公司生產(chǎn)。動物昆明種小鼠，SPF級，雌雄各半，體重18_22g，購于中國醫(yī)學科學院放射醫(yī)學 研究所，合格證號SCXK (津)2005-0001。(2)實驗方法取腹腔接種瘤株9天，腫瘤生長良好，腹部膨隆明顯的荷瘤小鼠，無菌操作下吸 取腹水，按1 3生理鹽水稀釋配成癌細胞混懸液，于所有實驗小鼠右前肢腋部皮下接種(0. 2mL/鼠)，所有操作在30min內(nèi)完成。次日將接種瘤液小鼠按體重隨機分組，即荷瘤對 照組，環(huán)磷酰胺組(25mg/kg)，I-B-I組(100mg/kg、50mg/kg)。各給藥組均腹腔注射給藥，每 日一次，對照組給予同體積生理鹽水。小鼠連續(xù)給藥10天，末次給藥24h后，脫頸椎處死， 剝離腫瘤，稱取瘤重，計算各組小鼠瘤重平均值及抑制率。抑制率=[(對照組平均瘤重_實驗組平均瘤重)/對照組平均瘤重]X 100 %(3)結(jié)果 對H22荷瘤小鼠瘤重及抑制率的影響(7 士 sd) (4)結(jié)論從上述動物體內(nèi)試驗結(jié)果可以看出，I-B-I對Η22荷瘤小鼠的腫瘤生長具有一定 的抑制作用。兩個劑量組腹腔注射給藥時，腫瘤生長抑制率均強于陽性對照。
具體實施例方式下面結(jié)合實施例對本發(fā)明做進一步地說明，實施例僅為解釋性的，決不意味著它 以任何方式限制本發(fā)明的范圍。所述的化合物經(jīng)高效液相色譜(HPLC)，薄層色譜(TLC)進 行檢測。隨后可以采用諸如紅外光譜(IR)，核磁共振譜(1H NMRj13C NMR)，質(zhì)譜(MS)等更 進一步確證其結(jié)構(gòu)。實施例1 5-(吡啶-2-基-甲基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2_c]吡啶(化合物I_A_1) 在裝有攪拌、冷凝器、溫度計的反應瓶中加入4，5，6，7_四氫噻吩并[3，2_c]吡 啶13. 9g，用50mL乙腈將其溶解，攪拌下冷卻至-10°C，加入無水碳酸鉀41. 5g。將2-溴 甲基吡啶17. 2g分批加入反應體系中，加畢升溫至45°C繼續(xù)反應3h(板層顯示反應完 全)。過濾，濾液蒸干溶劑乙腈，加入50mL 二氯甲烷，用3 X 50mL水洗滌反應液，分取二氯 甲烷層，用無水硫酸鈉充分干燥，過濾，減壓蒸盡二氯甲烷，即得白色固體產(chǎn)物15. 7g (HPLC 97.9%)，收率68.4%。Rf = 0.55[單點，展開劑ν(石油醚)ν(乙酸乙酯)=2: 1]。 1H NMR (DMS0-d6，400ΜΗζ) δ :3· 172 3. 200(t,2H) ,3. 591 3. 619 (t，2H)，4. 354 (s， 2H) ,4. 701 (s, 2H)，6. 872 6· 885 (d, 1H)，7· 431 7· 444 (d, 1H)，7. 639 7. 671 (m, 1H)， 8. 023 8. 043 (d, 1H)，8. 109 8. 151 (m, 1H)，8. 747 8. 759 (t, 1H)。MS，m/Z 231. 0 (M+1)。
實施例2 5-(喹啉-2-基-甲基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2_c]吡啶(化合物I-A-2) 在裝有攪拌、冷凝器、溫度計的反應瓶中加入4，5，6，7_四氫噻吩并[3，2_c]吡 啶13. 9g，用SOmL 二氯甲烷將其溶解，攪拌下冷卻至0°C，加入三乙胺30. 4g。將2_(氯甲 基)喹啉17. Sg分批加入反應體系中，加畢升溫至回流繼續(xù)反應4h (板層顯示反應完全)。 用3 X SOmL水洗滌反應液，分取二氯甲烷層，用無水硫酸鈉充分干燥，過濾，減壓蒸盡二氯 甲烷，即得白色固體產(chǎn)物19.9g(HPLC :98.4% )，收率70.9%。Rf = 0.53[單點，展開劑 ν (石油醚)ν (乙酸乙酯)=2 l]o 1H NMR(CDC13,400MHz) δ :2· 918 (s，4Η)，3· 684 (s， 2Η)，4. 055 (s，2H)，6. 689 6. 701 (d, 1H)，7. 066 7. 078 (d, 1H)，7. 505 7. 545 (m, 1H)， 7. 688 7. 729 (m, 2H), 7. 797 7. 818 (d，1H)，8· 085 8. 144 (m，2Η)。MS，m/Z 281. 0(M+1)。實施例3 中間體II-B-丄的制備 在裝有攪拌、冷凝器、溫度計的反應瓶中加入5，6，7，7a-四氫噻吩并[3，2_c]吡 啶-2 (4H)-酮19. 2g，用65mL甲苯將其溶解，攪拌下冷卻至10°C，加入吡啶23. 7g。將2-溴 甲基吡啶17. 2g分批加入反應體系中，加畢升溫至95°C繼續(xù)反應2h (板層顯示反應完全)。 用3 X 70mL水洗滌反應液，分取甲苯層，用無水硫酸鈉充分干燥，過濾，減壓蒸盡甲苯，即得 淺黃色蠟狀產(chǎn)物(HPLC:97.4%)。Rf = 0.51[單點，展開劑ν(石油醚)ν(乙酸乙酯) =1 2]。1H NMR(DMS0-d6,400ΜΗζ) δ :3· 072 3. 101 (t，2Η)，3. 578 3. 607(t，2H)， 4. 248 (s，2H)，4. 284 4. 301 (t，1H)，4. 617 (s，2H)，6. 577 (s, 1H)，7. 530 7. 561 (m, 1H)， 7. 836 7. 855 (d, 1H)，7. 982 8. 025 (m, 1H)，8. 692 8. 703 (d, 1H)。MS，m/Ζ 246. 0 (M)。實施例4 中間體II-B-2的制備 參照實施例3的制備方法，本領(lǐng)域一般技術(shù)人員均可合成中間體II-B-I HPLC 98.0%，收率52.6%。Rf = 0.53[單點，展開劑ν(石油醚)ν(乙酸乙酯)=1 2]。 MS, m/Z 296. O(M)。實施例5 中間體II-B-2的制備 參照實施例3的制備方法，本領(lǐng)域一般技術(shù)人員均可合成中間體II-B-L HPLC 98.7%，收率60.8%。Rf = 0.51[單點，展開劑ν(石油醚)ν(乙酸乙酯)=1 2]。 MS, m/Z 246. O(M)。實施例6 中間體II-B-I的制備 參照實施例3的制備方法，本領(lǐng)域一般技術(shù)人員均可合成中間體II-B-4。HPLC :98.3%，收率62.0%。Rf = 0.53[單點，展開劑ν(石油醚)v(乙酸乙 酯)=1 2]。MS，m/Z 296. O(M)。實施例7 5-(吡啶-2-基-甲基)_ (4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2_c]吡啶_2_基)乙酸酯(化 合物I-B-1) 在裝有攪拌、冷凝器、溫度計的反應瓶中加入2. 46g(0. Olmol)中間體II-B-丄，用 IOmL 二氯甲烷將其溶解，攪拌下加入氫氧化鈉1. 2g。將反應體系冷卻至-20°C，將1. 02g乙 酸酐分批加入反應體系。加完，于室溫下繼續(xù)攪拌反應2h (板層顯示反應完全)。用3 X 15mL 水洗滌反應液，分取二氯甲烷層，用無水硫酸鈉充分干燥，過濾，減壓蒸盡二氯甲烷，柱分 離，即得白色固體產(chǎn)物(HPLC:99. 8%)。Rf = 0.54[單點，展開劑ν(石油醚)v(乙酸乙 酯)=4 1] ο 1H NMR(DMS0-d6，400MHz) δ :2· 278 (s，3Η)，3· 072 3· 101 (t，2Η)，3· 578 3. 607(t，2H)，4. 248(s，2H)，4. 617(s，2H)，6. 577(s，1Η)，7. 530 7. 561 (m，1Η)，7. 836 7. 855 (d, 1H)，7. 982 8. 025 (m, 1H)，8. 692 8. 703 (d, 1H)。MS, m/Z :289· 1 (M+l)。實施例8 5-(喹啉-2-基-甲基)_ (4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2_c]吡啶_2_基)乙酸酯(化 合物I-B-2) 在裝有攪拌、冷凝器、溫度計的反應瓶中加入2. 96g(0. Olmol)中間體II-Bj，用 15mL三氯甲烷將其溶解，攪拌下加入三乙胺3. Ogo將反應體系冷卻至-30°C，將0. 78g乙酰 氯分批加入反應體系。加完，于10°C下繼續(xù)攪拌反應4h(板層顯示反應完全)。用3X15mL 水洗滌反應液，分取三氯甲烷層，用無水硫酸鈉充分干燥，過濾，減壓蒸盡三氯甲烷，柱分 實施例9 5_(吡啶-3-基-甲基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2_c]吡啶_2_基)丙酸酯(化 合物I-B-2)在裝有攪拌、冷凝器、溫度計的反應瓶中加入2. 5g (0. 0 Imo 1)中間體I-Bj， 用20mL甲苯將其溶解，攪拌下加入無水碳酸鉀4. 14g。將反應體系冷卻至-10°C，將 0. 89g(0.012mol)丙酸分批加入反應體系。加完，于65°C下繼續(xù)攪拌反應3h (板層顯示反 應完全)。用3X 20mL水洗滌反應液，分取甲苯層，用無水硫酸鈉充分干燥，過濾，減壓蒸 盡甲苯，柱分離，即得白色固體產(chǎn)物(HPLC 99.5% )。Rf = O. 59 [單點，展開劑v (石油 Bi) ν(乙酸乙酯)=4 1]。MS，m/Z :303· 1(M+1)。實施例10 參照實施例9的方法，中間體II-BI與丙酰溴反應，即可方便制得化合物 I-B-4(HPLC:99.0%)。Rf = 0.58[單點，展開劑ν(石油醚)ν(乙酸乙酯)=4 1]。 MS, m/Z 353. 1 (M+l)。實施例11 化合物I-A-I成鹽酸鹽取I-I固體產(chǎn)物2. Og,溶于IOmL無水乙醚。冰水浴冷卻 至0°C，滴加25%鹽酸乙醚溶液至PH為2，繼續(xù)于冰水浴下攪拌約lh。過濾，得白色固體。實施例12 化合物I-B-2成?；撬猁}取I-B-2固體產(chǎn)物2. 0g，溶于15mL無水乙醇。加熱至 回流后加入等摩爾?；撬幔^續(xù)于回流下攪拌反應約3h。反應完畢，于室溫下靜置24h。過 濾，得白色固體。實施例13 化合物I-B-3成硫酸鹽取I-B-3固體產(chǎn)物2. 5g，溶于20mL無水甲醇。冰水浴冷 卻至5°C，滴加濃硫酸溶液至pH為3，繼續(xù)于冰水浴下攪拌約lh。過濾，得白色固體。
為了更充分地說明本發(fā)明的含氮雜環(huán)的噻吩并吡啶類化合物的藥物組合物，下面提供下列制劑實施例，所述實施例僅用于說明，而不是用于限制本發(fā)明的范圍。所述制劑可 以使用本發(fā)明化合物中的任何活性化合物及其鹽，優(yōu)選使用實施例ι 13中所描述的化合 物。實施例14 用下述成分制備硬明膠膠囊用量/囊化合物I-A-275mg預膠化淀粉IOOmg泊洛沙姆4mg羧甲基淀粉鈉IOmg硬脂酸鎂20mg10%聚維酮乙醇溶液適量制備工藝將原輔料預先干燥，過100目篩備用。按處方量將上述成分混勻，過60 目篩三次，加適量10%聚維酮乙醇(95%)溶液制軟材，過18目篩制粒，40°C干燥，過16目 篩整粒，填充入硬明膠膠囊中。實施例15 用下述成分制備片劑用量/片化合物I-B-I75mg淀粉45mg微晶纖維素40mg羧甲基淀粉鈉鹽4.5mg硬脂酸鎂Img滑石粉Img泊洛沙姆3mg制備工藝將原輔料預先干燥，過100目篩備用。先將處方量的輔料充分混勻。將 原料藥以遞增稀釋法加到輔料中，每次加時充分混勻2-3次，保證藥與輔料充分混勻，過20 目篩，在55°C通風烘箱中干燥2h，干顆粒過16目篩整粒，測定中間體含量，混合均勻，在壓 片機上壓片。實施例16 注射液的制備化合物I-A-I的鹽酸鹽45mg丙二醇IOOmg聚山梨酯80適量蒸餾水300mL制備方法取活性成分加入到已溶解山梨醇和丙二醇的注射用水中，加入藥用堿 調(diào)節(jié)pH值至4 8使其溶解。加入活性炭，攪拌吸附30min，除炭、精濾、灌封、滅菌。實施例17
注射用凍干粉的制備化合物I-B-2的牛磺酸鹽50mg藥用堿0.1-7.0%甘露醇55-80%制備方法取活性成分加入注射用水，用藥用堿調(diào)節(jié)pH值至4 8使其溶解。再加入甘露醇，按注射劑的要求進行高壓滅菌，加入活性炭，采用微孔濾膜過濾，濾液進行分 裝，采用冷凍干燥法，制得疏松塊狀物，封口，即得。
權(quán)利要求
具有式I結(jié)構(gòu)的化合物及其鹽其中R1為(a)氫；(b)其中R3為C1-C4烷基；R2為(a)含氮的六元雜環(huán)；(b)苯并含氮的六元雜環(huán)。FDA0000022231750000011.tif,FDA0000022231750000012.tif
2.如權(quán)利要求1中所述的式I化合物，優(yōu)選以下化合物C1-C4烷基代表甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基、仲丁基、叔丁基；含氮的六元雜環(huán)和苯 并含氮的六元雜環(huán)代表吡啶，喹啉。
3.如權(quán)利要求2中所述的式I化合物，代表以下化合物 I-A-15-(吡啶-2-基-甲基)-4，5，6，7_四氫噻吩并[3,2-c]吡啶； I-A-25-(喹啉-2-基-甲基)-4，5，6，7_四氫噻吩并[3,2-c]吡啶； 1-8-15-(吡啶-2-基-甲基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2_c]吡啶-2-基)乙酸酯； 1-8-25-(喹啉-2-基-甲基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2_c]吡啶-2-基)乙酸酯； 1-8-35-(卩比啶-3-基-甲基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2_c]吡啶-2-基)丙酸酯； 1-8-45-(喹啉-3-基-甲基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2_c]吡啶-2-基)丙酸酯。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其藥學上可接受的鹽指化合物與無機酸、有機酸成鹽。
5.如權(quán)利要求4所述的式I化合物藥學上可接受的鹽優(yōu)選鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸 鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對甲 苯磺酸鹽、馬來酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、牛磺酸鹽、葡萄 糖酸鹽、氨基酸鹽。
6.權(quán)利要求1中式I化合物的制備方法，其特征在于4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡 啶與溴甲基或氯甲基取代的含氮六元雜環(huán)或苯并含氮六元雜環(huán)，在二氯甲烷、三氯甲烷或 甲苯中，在三乙胺、吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉存在下， 0°C 90°C反應制得式I-A化合物；5，6，7，7a-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶_2 (4H)-酮與溴甲基或氯甲基取代的含氮六元雜 環(huán)或苯并含氮六元雜環(huán)，在二氯甲烷、三氯甲烷或甲苯中，在三乙胺、吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉、 碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉存在下，0°C 90°C反應制得中間體II。中間體 II再與酸酐、羧酸、酰氯或酰溴，在乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷或甲苯中，在三乙胺、吡啶、碳 酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀存在下，-30°C 65°C反應制得式 I-B化合物。 其中X為溴或氯。
7.—種抗惡性腫瘤的藥物組合物，它包含治療有效量的式I化合物或其鹽及一種或多 種藥用賦形劑。
8.權(quán)利要求1 5中式I化合物及其鹽在用于制備抗惡性腫瘤藥物方面的應用。
9.如權(quán)利要求8所述的應用，在用于制備治療肝癌、白血病、結(jié)腸癌、口腔癌藥物方面 的用途。
全文摘要
本發(fā)明屬于抗惡性腫瘤藥物技術(shù)領(lǐng)域，提供具有通式I結(jié)構(gòu)的含氮雜環(huán)的噻吩并吡啶類化合物及其鹽，其中R1為氫，C1-C4烷基取代的烷酰氧基；R2為含氮的六元雜環(huán)，苯并含氮的六元雜環(huán)。本發(fā)明還涉及上述化合物的制備方法，并同時公開了以該化合物或其鹽作為活性有效成分的藥物組合物，以及它們在作為抗惡性腫瘤藥物方面的應用。
文檔編號C07D495/04GK101845051SQ20101019675
公開日2010年9月29日 申請日期2010年6月11日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月11日
發(fā)明者侯佳佳, 劉冰妮, 劉登科, 劉穎, 劉默, 周云松, 王平保, 祁浩飛 申請人:天津藥物研究院