專利名稱：抗病毒化合物中間體1-酰基-吡唑-3-羧酸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化合物的化學(xué)合成方法，特別是具有抗病毒化合物的中間體的制備方法，屬于有機(jī)合成領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
作為抗病毒藥物的核苷類化合物一般都以嘌呤，鳥(niǎo)嘌呤，嘧啶以及其類似物等為 堿基，他們作為抗病毒藥物常常在最初的使用階段有較好的抗病毒效果，但隨著用藥時(shí)間 的增加，會(huì)產(chǎn)生不同程度的耐藥性，或停藥后出現(xiàn)病情的反彈。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供可作為抗病毒藥物或農(nóng)藥合成的一種低耐藥性的中間體化 合物——1"?；鵢吡唑-3-羧酸。本發(fā)明所述1-?；鵢吡唑-3-羧酸的分子結(jié)構(gòu)式為 式中，R為C1-C20的直鏈或支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴基，或者C1-C20的直鏈 或支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴氧基。本發(fā)明所述化合物可作為抗乙肝病毒藥物和抗病毒農(nóng)藥生產(chǎn)的中間體，例如，它 是煙酸受體GPR109a的高親合力的激動(dòng)劑(Skinner, P. J ；BMCL ；17 (20) ；5620 ；2007)，另外 對(duì) DNA 片段具有特殊的結(jié)合能力(Laemmli, Ulrich ；US2002169296 ；07/11/2001)。由于 R 基團(tuán)的多種選擇，在組合化學(xué)中本發(fā)明化合物可用來(lái)引入多樣性；由于雜環(huán)的取代具有加 速藥物分子新陳代謝作用，在藥物化學(xué)中本發(fā)明化合物可用來(lái)進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系的研究。本發(fā) 明產(chǎn)品與其他核苷類化合物一樣具有特異性的結(jié)合NDA和RNA的能力，并且具有更好的偽 飾性，能夠阻斷RNA聚合酶的活性，對(duì)于病毒的復(fù)制有很好的阻斷作用，同時(shí)具有好的抗耐 藥性，利于長(zhǎng)期使用。本發(fā)明的另一目的是提供上述化合物的制備方法。先將吡唑-3-羧酸芐酯與酰化試劑和含氮的有機(jī)堿反應(yīng)，生成1-酰化衍生物，再 將1-?；苌镌跉錃夥蘸外Z催化劑作用下發(fā)生氫解脫去芐基，得到1-酰基-吡唑-3-羧酸。具體操作步驟是1)將吡唑-3-羧酸芐酯溶于溶劑，加入含氮的有機(jī)堿、?；噭诖呋瘎㎞，N-二 甲基吡啶的作用下，于0°c至溶劑沸點(diǎn)的溫度條件攪拌下反應(yīng)；
2)將以上反應(yīng)液洗滌后，經(jīng)干燥、過(guò)濾后，得到1-?；苌?，經(jīng)重結(jié)晶或柱層析 分離純化得到1-酰化衍生物純品；3)將1-酰化衍生物純品溶于溶劑，加入鈀催化劑，在氫氣氛和22°C至溶劑沸點(diǎn)的 溫度條件下，攪拌反應(yīng)；4)將步驟3)的反應(yīng)液經(jīng)過(guò)濾后，得到1-酰基_吡唑-3-羧酸。其中，所述步驟1)的溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、乙腈、四氫呋喃、乙 醚、甲基四氫呋喃、叔丁基甲基醚、二氧六環(huán)、乙酸乙酯、苯、甲苯中的任一種。所述?；噭槎宥』妓狨ァⅤＢ萊C0C1和氯甲酸酯RC0C1中的任一種；所 述酰氯RC0C1中的R基團(tuán)為C1-C20的直鏈或支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴基；所述氯甲酸 酯RC0C1中的R基團(tuán)為C1-C20的直鏈或支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴氧基。所述含氮的有機(jī)堿為三乙胺、二異丙基乙基胺、三丁胺、1，8_ 二氮雜環(huán)[5，4，0] i^一烯-7(DBU)、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)中的任一種。所述鈀催化劑為鈀碳或氫氧化鈀碳。所述步驟3)的溶劑為乙酸乙酯、四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲醇、乙醇、異丙醇中的任一種。考慮溶劑的類型(質(zhì)子或非質(zhì)子溶劑)和溶解度有關(guān)，當(dāng)所述溶解吡唑-3-羧酸 芐酯的溶劑為二氯甲烷時(shí)，優(yōu)選的酰化試劑為氯甲酸酯。同理，當(dāng)所述溶解吡唑-3-羧酸芐酯的溶劑為乙腈時(shí)，優(yōu)選的酰化試劑為二叔丁
基二碳酸酯。為了節(jié)約生產(chǎn)成本，投料時(shí)，所述步驟1)中吡唑-3-羧酸芐酯與?；噭┑耐读?摩爾比為1 1 1.5，吡唑-3-羧酸芐酯與含有機(jī)堿的投料摩爾比為1 1.2 2。所述步驟3)中鈀催化劑占總反應(yīng)液的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為1 15%。從1-酰基-吡唑-3-羧酸的母體吡唑-3-羧酸可看作一種氨基酸，但由于其芳香 性，1-位N的堿性和親核性弱于普通的胺基。由于吡唑-3-羧酸的上述特殊性，以及分子中 游離羧基的存在，吡唑-3-羧酸直接?；療o(wú)法得到1-?；鵢吡唑-3-羧酸。例如，按照公 知技術(shù)保護(hù)氨基酸的方法，吡唑-3-羧酸在堿存在下用二叔丁基二碳酸酯處理，只能回收 原料，檢測(cè)不到1-叔丁氧羰基_吡唑-3-羧酸的生成。通過(guò)研究，發(fā)現(xiàn)一種1-酰化_吡唑-3-羧酸酯的正交脫保護(hù)方法，即羧基由芐基 保護(hù)的吡唑-3-羧酸酯?；傻?-?；苌锟稍跉浣鈼l件下高選擇性脫去芐基，得到 游離羧酸——1"?；鵢吡唑-3-羧酸，即以上制備的技術(shù)方案。該制備方法適用的R基團(tuán) 范圍包括C1-C20直鏈、支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴基；以及C1-C20直鏈、支鏈或環(huán)狀的 飽和或不飽和烴氧基，但不包括芐氧基等對(duì)氫解敏感的基團(tuán)。本發(fā)明制備過(guò)程的優(yōu)越性和產(chǎn)品的優(yōu)越性體現(xiàn)在從本發(fā)明的化合物出發(fā)，合成抗病毒有效的先導(dǎo)化合物，合成步驟短，操作條件溫 和便捷，同時(shí)可以通過(guò)本發(fā)明的化合物出發(fā)合成不同的該類活性的化合物，可用于進(jìn)一步 合成。另外，該化合物的制備涉及到正交水解沖突的問(wèn)題，本發(fā)明通過(guò)可在氫解條件下高選 擇性脫去芐基，得到游離羧酸——1"?；鵢吡唑-3-羧酸。


圖1為本發(fā)明的兩步反應(yīng)步驟。
具體實(shí)施例方式一、本發(fā)明1-酰基-吡唑-3-羧酸的兩步反應(yīng)制備方法，見(jiàn)圖1所示。步驟一具體方法1、將吡唑-3-羧酸芐酯(II)溶于溶劑，加入含氮的有機(jī)堿、?；噭?，在催化劑N， N-二甲基吡啶的作用下，于0°C至溶劑沸點(diǎn)的溫度條件攪拌下反應(yīng)。投料時(shí)，吡唑-3-羧酸芐酯 與?；噭┑哪柋葹? 1 1.5，吡唑-3-羧酸節(jié)酯與含有機(jī)堿的摩爾比為1 1.2 2。2、將以上反應(yīng)液洗滌后，經(jīng)干燥、過(guò)濾后，得到1-?；苌?III)粗品，經(jīng)重結(jié) 晶或柱層析分離純化得到1-?；苌?III)純品。步驟二具體方法1、將1-?；苌?III)純品溶于溶劑，加入鈀催化劑，在氫氣氛和22°C至溶劑 沸點(diǎn)的溫度條件下，攪拌反應(yīng)。2、將制得的反應(yīng)液經(jīng)過(guò)濾后，得到1-?；?吡唑-3-羧酸(I)粗產(chǎn)品，經(jīng)重結(jié)晶 或柱層析分離得到產(chǎn)物1-?；鵢吡唑-3-羧酸(I)純品。實(shí)施例1、制備1-叔丁氧羰基_吡唑-3-羧酸芐酯(III)將0. 142克吡唑-3-羧酸芐酯溶于3毫升乙腈，室溫下加入0. 07克含氮的有機(jī)堿 三乙胺、0. 229克酰化試劑二叔丁基二碳酸酯和0. 009克催化劑N，N- 二甲基吡啶，攪拌反 應(yīng)40分鐘，薄層層析顯示原料消失，反應(yīng)結(jié)束。以上反應(yīng)液依次用稀酸、稀堿、水和鹽水洗滌后，再經(jīng)過(guò)干燥、過(guò)濾，得到濃縮的 1-叔丁氧羰基-吡唑-3-羧酸芐酯(III)粗產(chǎn)品。將1-叔丁氧羰基_吡唑-3-羧酸芐酯(III)粗產(chǎn)品經(jīng)重結(jié)晶或柱層析分離純化 得到得產(chǎn)物1-叔丁氧羰基_吡唑-3-羧酸芐酯純品0. 204克，96%產(chǎn)率，白色晶體。以上產(chǎn)物通過(guò)核磁氫譜鑒定，各項(xiàng)指標(biāo)為匪R (400MHz，CDC13) 8. 11 (d，1H，J = 3. 6Hz)，7. 50-7. 30 (m, 5H)，6. 88 (d, 1H, J = 4. 0Hz)，5. 39 (s, 2H)，1. 66 (s,9H)。進(jìn)一步地證實(shí)了通過(guò)將吡唑-3-羧酸芐酯(II)與酰化試劑和含氮的有機(jī)堿反應(yīng)， 已生成1-?；苌铩?-叔丁氧羰基_吡唑-3-羧酸芐酯。以同樣的方法，采用不同的含氮的有機(jī)堿、溶劑和?；噭┛芍苽洳煌?-?；?衍生物(III)，分子結(jié)構(gòu)式為 式中，R為C1_C20的直鏈或支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴基，或者C1-C20的直鏈或支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴氧基。含氮的有機(jī)堿可以選用為三乙胺、二異丙基乙基胺、三丁胺、1，8-二氮雜環(huán)[5，4， 0] i^一烯-7(DBU)、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)的任一種。吡唑-3-羧酸芐酯的溶劑可以用二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、四氫呋喃、乙醚、 甲基四氫呋喃、叔丁基甲基醚、二氧六環(huán)、乙酸乙酯、苯、甲苯中的任一種替代。酰化試劑可以為二叔丁基二碳酸酯、酰氯RC0C1和氯甲酸酯RC0C1中的任一種。 酰氯RC0C1中的R基團(tuán)可以為C1-C20的直鏈或支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴基；氯甲酸酯 RC0C1中的R基團(tuán)可以為C1-C20的直鏈或支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴氧基。另一優(yōu)選方案是當(dāng)溶劑為二氯甲烷時(shí)，?；噭┎捎寐燃姿狨?。2、制備1-叔丁氧羰基-吡唑-3-羧酸將以上獲得的0. 199克1-叔丁氧羰基_吡唑-3-羧酸芐酯溶于6毫升甲醇，22°C 至26°C的溫度條件下加入0. 020克10%鈀碳催化劑鈀碳或氫氧化鈀碳，常壓氫氣氛下攪拌 反應(yīng)45分鐘，薄層層析顯示原料消失，反應(yīng)結(jié)束。其中，投料時(shí)，鈀催化劑占總反應(yīng)液的質(zhì) 量百分?jǐn)?shù)為1 15%。以硅藻土過(guò)濾反應(yīng)液，使濾液濃縮，再經(jīng)重結(jié)晶或柱層析分離，得產(chǎn)物1-叔丁氧 羰基_吡唑-3-羧酸0. 140克，100%產(chǎn)率，白色晶體。以同樣的方法，采用乙酸乙酯、四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲醇、乙醇、異丙醇中的任一 種作為溶劑可制備不同的1-?；?吡唑-3-羧酸(I)。二、應(yīng)用化合物1-叔丁氧羰基-吡唑-3-羧酸可作為藥物和農(nóng)藥生產(chǎn)的中間體，例如， 它是煙酸受體GPR109a的高親合力的激動(dòng)劑(Skinner, P. J ;BMCL ； 17 (20) ；5620 ；2007), 另外對(duì) DNA 片段具有特殊的結(jié)合能力(Laemmli, Ulrich ； US2002169296 ；07/11/2001), 它的衍生物具有抗丙肝病毒NS5B RNA聚合酶的作用，其ID50可以達(dá)到0. 3um,具有很 好的抗病毒活性(Deng, Yongqi ； Shipps, Gerald ff. ；Wang, Tong ；Popovici-Muller, Janeta ；Rosner, Kristin E. ； Siddiqui, M. Arshad ；Duca, Jose ；Cooper,Alan B. ；Cable, Michael. Discovery of 4H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-ones as potent inhibitors of hepatitis C virus polymerase. Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters(2009), 19(18),5363-5367.), (Paruch, Kamil ；Guzi, Timothy J. ；Dwyer, Michael P. ；Shipps, Gerald ff. Preparation of a novel class of pyrazolopyrimidines as inhibitors of protein and checkpoint kinases useful in treatment and prophylaxis of HCV infection and other diseases such as cancer. U.S. Pat. Appl. Publ. (2006), 240pp., Cont. -in-part of U. S. Ser. No. 452,400), (Shipps, Gerald ff. , Jr. ；Rosner, Kristin E. ；Popovici—Muller, Janeta ；Deng, Yongqi ；Wang, Tong ；Curran, Patrick J. Preparation of pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compounds as antiviral agents against hepatitis C virus (HCV)infection. PCT Int. Appl. (2003), 249pp. C0DEN :PIXXD2W0 2003101993A120031211)。在使用該化合物片段運(yùn)用在抗乙肝病毒的活性測(cè)試中，也發(fā)現(xiàn)有 很好的生物活性，且其耐藥性低，利于長(zhǎng)期使用。由于R基團(tuán)的多種選擇，在組合化學(xué)中化合物I可用來(lái)引入多樣性；由于雜環(huán)的取 代具有加速藥物分子新陳代謝作用，在藥物化學(xué)中I可用來(lái)進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系的研究。
權(quán)利要求
抗病毒藥物化合物中間體1-?；?吡唑-3-羧酸，分子結(jié)構(gòu)式為式中，R為C1-C20的直鏈或支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴基，或者C1-C20的直鏈或支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴氧基。FSA00000155764900011.tif
2.如權(quán)利要求1所述抗病毒藥物化合物中間體1-?；?吡唑-3-羧酸的制備方法，其 特征在于先將吡唑-3-羧酸芐酯與?；噭┖秃挠袡C(jī)堿反應(yīng)，生成1-?；苌铮?將1-?；苌镌跉錃夥蘸外Z催化劑作用下發(fā)生氫解脫去芐基，得到1-?；?吡唑-3-羧 酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于包括以下步驟1)將吡唑-3-羧酸芐酯溶于溶劑，加入含氮的有機(jī)堿、酰化試劑，在催化劑N，N-二甲 基吡啶的作用下，于0°C至溶劑沸點(diǎn)的溫度條件攪拌下反應(yīng)；2)將以上反應(yīng)液洗滌后，經(jīng)干燥、過(guò)濾后，得到1-?；苌?，經(jīng)重結(jié)晶或柱層析分離 純化得到1-酰化衍生物純品；3)將1-酰化衍生物純品溶于溶劑，加入鈀催化劑，在氫氣氛和22°C至溶劑沸點(diǎn)的溫度 條件下，攪拌反應(yīng)；4)將步驟3)的反應(yīng)液經(jīng)過(guò)濾后，得到1-酰基-吡唑-3-羧酸；所述步驟1)的溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、乙腈、四氫呋喃、乙醚、甲基四氫 呋喃、叔丁基甲基醚、二氧六環(huán)、乙酸乙酯、苯、甲苯中的任一種；所述?；噭槎宥』妓狨?、酰氯RCOCl和氯甲酸酯RCOCl中的任一種；所述 酰氯RCOCl中的R基團(tuán)為C1-C20的直鏈或支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴基；所述氯甲酸酯 RCOCl中的R基團(tuán)為C1-C20的直鏈或支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴氧基；所述含氮的有機(jī)堿為三乙胺、二異丙基乙基胺、三丁胺、1，8_ 二氮雜環(huán)[5，4，0]十一 烯-7、1，5-二氮雜雙環(huán)[4. 3.0]壬-5-烯的中任一種；所述鈀催化劑為鈀碳或氫氧化鈀碳；所述步驟3)的溶劑為乙酸乙酯、四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲醇、乙醇、異丙醇中的任一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于所述溶解吡唑-3-羧酸芐酯的溶劑為 二氯甲烷，所述?；噭槁燃姿狨?。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于所述溶解吡唑-3-羧酸芐酯的溶劑為 乙腈，所述酰化試劑為二叔丁基二碳酸酯。
6.根據(jù)權(quán)利要求2或3或4或5所述的制備方法，其特征在于所述步驟1)中吡唑-3-羧 酸芐酯與酰化試劑的投料摩爾比為1 1 1.5;吡唑-3-羧酸芐酯與含有機(jī)堿的投料摩 爾比為1 1. 2 2。
7.根據(jù)權(quán)利要求2或3或4或5所述的制備方法，其特征在于所述步驟3)中鈀催化劑 占總反應(yīng)液的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為1 15%。
全文摘要
抗病毒化合物中間體1-?；?吡唑-3-羧酸及其制備方法，涉及一種化合物的化學(xué)合成方法，先將吡唑-3-羧酸芐酯與酰化試劑和含氮的有機(jī)堿反應(yīng)，生成1-?；苌?，再將1-酰化衍生物在氫氣氛和鈀催化劑作用下發(fā)生氫解脫去芐基，得到1-酰基-吡唑-3-羧酸?？勺鳛榭挂腋尾《舅幬锖涂共《巨r(nóng)藥生產(chǎn)的中間體，與其他核苷類化合物一樣具有特異性的結(jié)合NDA和RNA的能力，并且具有更好的偽飾性，能夠阻斷RNA聚合酶的活性，對(duì)于病毒的復(fù)制有很好的阻斷作用，同時(shí)具有好的抗耐藥性，利于長(zhǎng)期使用。
文檔編號(hào)C07D231/14GK101851207SQ201010197269
公開(kāi)日2010年10月6日 申請(qǐng)日期2010年6月11日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月11日
發(fā)明者孫智華, 居小平, 王廣錄, 王濤, 王竝, 范爾康 申請(qǐng)人:揚(yáng)州康伊爾醫(yī)藥科技有限公司