專利名稱：一種4-硝基苯基磷酸鈉鹽的制備方法
一種4-硝基苯基磷酸鈉鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機合成技術(shù)領(lǐng)域，具體地說涉及4-硝基苯基磷酸鈉鹽，尤其是4-硝基苯基磷酸單鈉鹽和4-硝基苯基磷酸二鈉鹽(pNPP)的制備方法。
背景技術(shù)：
pNPP是有機化合物4-硝基苯基磷酸二鈉鹽的簡稱。其應(yīng)用涉及生化反應(yīng)及醫(yī)療診斷試劑領(lǐng)域，是一種堿性磷酸酶的催化底物。目前國內(nèi)尚未見到有關(guān)PNPP制備方法的報道，而國外唯一的一篇公開文獻(THE PREPARATION OFPHENYL PHOSPHORIC ESTERS,BY EARL JUDSON KING AND THOMASFREDERICK NICHOLSON,From the British Postgraduate Medical School, London)所提供的制備pNPP的方法是將對硝基苯酚制備成粗產(chǎn)品4-硝基苯基磷酸后通過先制成鋇鹽，然后再將鋇鹽水解，經(jīng)萃取得到較純的4-硝基苯基磷酸，再在水溶液條件下制備4-硝基苯基磷酸二鈉鹽(pNPP)，經(jīng)真空干燥后得到最終產(chǎn)品。眾所周知，Ba(OH)2價格較高，在生產(chǎn)上不經(jīng)濟，且不可避免產(chǎn)生重金屬鋇離子的污染，不適用于生化及診斷試劑領(lǐng)域。同時，萃取過程中消耗大量的乙醚，除了經(jīng)濟效益差之外還造成環(huán)境污染；而最后轉(zhuǎn)化為鈉鹽的步驟采用水溶液環(huán)境，很容易發(fā)生水解反應(yīng)，導(dǎo)致產(chǎn)品中雜質(zhì)增多，分離困難，產(chǎn)品顏色變黃，難以達到生化及診斷試劑的質(zhì)量要求。在最終產(chǎn)品的干燥過程中采用H2SO4真空干燥，除了要消SH2SO4外，對環(huán)境及實驗操作人員人身安全也會造成一定的影響。因此現(xiàn)有技術(shù)中提供的pNPP的制備方法存在諸多缺陷，不適用于制備醫(yī)療診斷試劑(IVD)和生化試劑等專用領(lǐng)域。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種新型的4-硝基苯基磷酸鈉的制備方法，包括4-硝基苯基磷酸單鈉鹽及二鈉鹽(PNPP)的制備方法，降低成本，簡化操作，減少環(huán)境污染，提高產(chǎn)品純度。實現(xiàn)本發(fā)明目的的具體方案是一種4-硝基苯基磷酸鈉鹽的制備方法，包括以下步驟Sl在反應(yīng)容器中加入對硝基苯酚和吡啶，控制反應(yīng)體系的溫度在10 15°C，攪拌 6-10小時，同時滴加POX3得到漿狀物；抽濾該漿狀物后，用甲苯洗滌濾餅，再將得到的濾液蒸餾，得到中間產(chǎn)物A ；S2冷卻所述中間產(chǎn)物A到-5 _15°C，在攪拌下緩慢加入化學(xué)計量的水，繼續(xù)攪拌3 6小時，控制反應(yīng)體系的壓力在0. 5-0. 7MPa，并將反應(yīng)體系緩慢恢復(fù)到室溫，得中間產(chǎn)物B ；S3向中間產(chǎn)物B中加入乙醇，溶解得到澄清透明的溶液，控制反應(yīng)體系的溫度為 10 15°C，攪拌，滴加溶有NaOH的醇類溶液直至有少量固體沉淀生成，過濾分離固體沉淀， 收集濾液；
S4取NaOH的醇類溶液在攪拌下加入步驟S3制得的濾液中，直至溶液變粘稠，有大量固體析出，抽濾并收集固體，即得。本發(fā)明公開的一種4-硝基苯基磷酸鈉鹽的制備方法，還包括如下從屬技術(shù)特征還包括步驟S5 將所述步驟S4中制得的產(chǎn)物用醇類溶劑溶解并調(diào)成漿狀物，冷卻到10°c，然后滴加NaOH的醇類溶液直至pH> 8，抽濾反應(yīng)物，收集固體，即得。還包括步驟S6 將所述步驟S5制得的固體產(chǎn)物用醇類溶劑溶解得到澄清的溶液，抽濾，并向濾液中加入與濾液體積比為0.5 1 1 5的丙酮，攪拌，再冷卻到-15°C -30°C至析出大量白色固體，再冷凍干燥所述白色固體1 M小時，即得。所述POX3 是 POCl3 或 P0Br3。在步驟Sl中，向反應(yīng)體系中加入的對硝基苯酚與吡啶的摩爾比為1 2 1 8。在步驟Sl中，滴加的PCK3的量是1.01 1.50摩爾當量。所述步驟S3中滴加的NaOH的醇類溶液是摩爾比為1 8的NaOH甲醇溶液或者 NaOH乙醇溶液。所述步驟S4、S5中滴加的NaOH的醇類溶液是摩爾比為1 2的NaOH甲醇溶液或者NaOH乙醇溶液。步驟S5中所述的醇類溶劑是選自甲醇、乙醇中的至少一種，或甲醇水溶液、乙醇水溶液中的至少一種。在所述步驟S5中，在向反應(yīng)體系中滴加NaOH的醇類溶液的過程中，當漿狀物粘度增大、顏色變黃時，再向反應(yīng)體系中補充醇類溶劑。本發(fā)明提供的4-硝基苯基磷酸鈉鹽的制備方法的有益效果在于，相比較于現(xiàn)有技術(shù)，省略了制備鋇鹽到鋇鹽制酸的兩個步驟，簡化了工藝實施過程；同時由于Ba(OH)2的價格很高，省略了使用Ba(OH)2，也節(jié)約了成本，并減少了重金屬元素鋇的殘留，加之工藝中不用使用HCl和肚20，減少了對環(huán)境的污染；反應(yīng)過程中使用的NaOH是用甲醇溶解而非用水溶解，防止了中間產(chǎn)物C發(fā)生水解，減少了副反應(yīng)，降低了最終產(chǎn)物中的雜質(zhì)含量；而且在PNPP的精制提純過程中是采用冷凍干燥而非現(xiàn)有技術(shù)中的硫酸真空干燥，減少了廢棄物的產(chǎn)生，這樣降低了對環(huán)境的污染和對操作人員的危害。所以，本發(fā)明工藝流程簡單，成本較低，在減少了環(huán)境污染的同時又提高了產(chǎn)品純度。附圖簡要說明

圖1所示是本發(fā)明一個實施例提供的4-硝基苯基磷酸單鈉鹽制備方法的反應(yīng)路線圖。圖2所示是本發(fā)明一個實施例提供的4-硝基苯基磷酸二鈉鹽制備方法的反應(yīng)路線圖。
具體實施方式
實施例1以下實施例1中的工藝步驟參照附圖1中的反應(yīng)路線圖進行。1.中間產(chǎn)物A的合成與分離在三口燒瓶中加入摩爾量為1 6的對硝基苯酚(pNP)和吡啶(Py.)，攪拌溶解。 然后控制溫度在10 15°C，溫度穩(wěn)定在此范圍內(nèi)后，用滴管將精制的三氯氧磷(POCl3)緩慢地滴加到三口燒瓶中，滴加完一個摩爾當量后再補加適量的POCl3,以避免二取代三取代副產(chǎn)物的生成，然后在此溫度條件下繼續(xù)攪拌10小時，得到漿狀物。此時TLC(石油醚乙酸乙酯=1 3)表明無原料對硝基苯酚(pNP)殘留。抽濾漿狀物，濾餅用甲苯洗滌，將得到的濾液減壓蒸餾脫去甲苯、過量的三氯氧磷 (POCl3)和吡啶(Py.)后密閉保存，防止吸潮，得到中間產(chǎn)物A。2.中間產(chǎn)物B的合成與分離將上步所得的中間產(chǎn)物A轉(zhuǎn)移到三口燒瓶中，在低溫浴槽中冷卻到-10°C，安裝好機械攪拌，減壓抽氣頭和恒壓滴液漏斗。攪拌，抽真空，然后通過恒壓滴液漏斗緩慢滴入化學(xué)計量的水。加完后繼續(xù)攪拌池，減壓抽真空至0. 左右，緩慢恢復(fù)到室溫，然后再抽至少2小時以上真空，真空度達到0. 7ΜΙ^左右。得到中間產(chǎn)物B。3. 4-硝基苯基磷酸單鈉鹽的合成及分離用甲醇溶解1/8化學(xué)計量的NaOH，制成溶液待用。將中間產(chǎn)物B轉(zhuǎn)移到5L的燒杯中，加入2. 5L的乙醇，攪拌溶解得到澄清透明的溶液。將溫度調(diào)節(jié)到10 15°C，攪拌下緩慢滴加溶有NaOH的甲醇溶液，有少量固體沉淀生成。立即過濾分離，棄去固體，收集濾液。這里1摩爾的專家產(chǎn)物B，對應(yīng)乙醇的用量大約為 625mL。這里之間產(chǎn)物B從前一個步驟而來，直接用于此步反應(yīng)，沒有進行干燥等后處理， 沒有進行稱重，通過前面兩步反應(yīng)投入的反應(yīng)物的量推知B的理論產(chǎn)量是4摩爾，并且全部投入了這次反應(yīng)。用甲醇溶解1/2化學(xué)計量的NaOH，制成溶液后緩慢滴入上述濾液中。邊加邊機械攪拌，發(fā)現(xiàn)溶液變粘稠，有大量固體析出。當NaOH的甲醇溶液滴加完畢，立即抽濾，得到白色固體，此固體即為產(chǎn)品4-硝基苯基磷酸單鈉鹽.其能在冰箱里2 8°C穩(wěn)定保存，用于 4-硝基苯基磷酸二鈉鹽pNPP的制備。4.性能測定對實施例1制得的4-硝基苯基磷酸單鈉鹽進行各種理化性能測定，結(jié)果如下
權(quán)利要求
1.一種4-硝基苯基磷酸鈉鹽的制備方法，其特征在于，包括以下步驟Sl在反應(yīng)容器中加入對硝基苯酚和吡啶，控制反應(yīng)體系的溫度在10 15°C，攪拌6-10 小時，同時滴加P0&得到漿狀物；抽濾該漿狀物后，用甲苯洗滌濾餅，再將得到的濾液蒸餾， 得到中間產(chǎn)物A ；S2冷卻所述中間產(chǎn)物A到-5 -15°C，在攪拌下緩慢加入化學(xué)計量的水，繼續(xù)攪拌3 6小時，控制反應(yīng)體系的壓力在0. 5-0. 7MPa，并將反應(yīng)體系緩慢恢復(fù)到室溫，得中間產(chǎn)物B ；S3向中間產(chǎn)物B中加入乙醇，溶解得到澄清透明的溶液，控制反應(yīng)體系的溫度為10 15°C，攪拌，滴加溶有NaOH的醇類溶液直至有少量固體沉淀生成，過濾分離固體沉淀，收集濾液；S4取NaOH的醇類溶液在攪拌下加入步驟S3制得的濾液中，直至溶液變粘稠，有大量固體析出，抽濾并收集固體，即得。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-硝基苯基磷酸鈉鹽的制備方法，其特征在于，還包括步驟S5 將所述步驟S4中制得的產(chǎn)物用醇類溶劑溶解并調(diào)成漿狀物，冷卻到10°C，然后滴加 NaOH的醇類溶液直至pH > 8，抽濾反應(yīng)物，收集固體，即得。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的4-硝基苯基磷酸鈉鹽的制備方法，其特征在于，還包括步驟 S6 將所述步驟S5制得的固體產(chǎn)物用醇類溶劑溶解得到澄清的溶液，抽濾，并向濾液中加入與濾液體積比為0.5 1 1 5的丙酮，攪拌，再冷卻到-15°C -30°C至析出大量白色固體，再冷凍干燥所述白色固體1 M小時，即得。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項所述的4-硝基苯基磷酸鈉鹽的制備方法，其特征在于， 所述 POX3 是 POCl3 或 P0Br3。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項所述的4-硝基苯基磷酸鈉鹽的制備方法，其特征在于， 在步驟Sl中，向反應(yīng)體系中加入的對硝基苯酚與吡啶的摩爾比為1 2 1 8。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項所述的4-硝基苯基磷酸鈉鹽的制備方法，其特征在于， 在步驟Sl中，滴加的POX3的量是1. 01 1. 50摩爾當量。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項所述的4-硝基苯基磷酸鈉鹽的制備方法，其特征在于， 所述步驟S3中滴加的NaOH的醇類溶液是摩爾比為1 8的NaOH甲醇溶液或者NaOH乙醇溶液。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的4-硝基苯基磷酸鈉鹽的制備方法，其特征在于，所述步驟 S4、S5中滴加的NaOH的醇類溶液是摩爾比為1 2的NaOH甲醇溶液或者NaOH乙醇溶液。
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的4-硝基苯基磷酸鈉鹽的制備方法，其特征在于，步驟S5中所述的醇類溶劑是選自甲醇、乙醇中的至少一種，或甲醇水溶液、乙醇水溶液中的至少一種。
10.根據(jù)權(quán)利要求2所述的4-硝基苯基磷酸鈉鹽的制備方法，其特征在于，在所述步驟 S5中，在向反應(yīng)體系中滴加NaOH的醇類溶液的過程中，當漿狀物粘度增大、顏色變黃時，再向反應(yīng)體系中補充醇類溶劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種4-硝基苯基磷酸鈉鹽的制備方法，是以對硝基苯酚為原料，經(jīng)過與POX3的加成反應(yīng)，再進行水解制得4-硝基苯基磷酸，最后經(jīng)過中和反應(yīng)制備4-硝基苯基磷酸單鈉鹽或4-硝基苯基磷酸二鈉鹽，并通過真空冷凍干燥的方式獲得白色粉末狀成品。本發(fā)明提供的4-硝基苯基磷酸鈉鹽的制備方法，能達到生化試劑級的質(zhì)量要求，且工藝流程簡單，成本較低，在減少環(huán)境污染的同時又提高了產(chǎn)品純度。
文檔編號C07F9/12GK102268035SQ20101019753
公開日2011年12月7日 申請日期2010年6月2日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月2日
發(fā)明者談宇清, 錢千里 申請人:深圳市美凱特科技有限公司