專利名稱：羥苯磺酸鈣水合物的合成反應(yīng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制藥工業(yè)中羥苯磺酸鈣水合物的合成工藝。
背景技術(shù)：
羥苯磺酸鈣(Calcium Dobesilate)化學(xué)名稱為2，5_ 二羥基苯磺酸鈣，其結(jié)構(gòu)式
為 由法國Carroin公司于1971年首次上市，為國際上廣泛應(yīng)用的微血管循環(huán)改善 劑，用于預(yù)防和治療為玄關(guān)循環(huán)障礙引起的多種疾病。國內(nèi)外研究報道的關(guān)于該化合物的合成工藝方法大致有以下幾種(1)以對苯二 酚為起始原料，經(jīng)重鉻酸鉀與連二硫酸鉀加成，在與高氯酸置換；(2)在惰性氣體氮的保護(hù) 下，對苯二酚與濃硫酸磺化，有機(jī)溶劑乙酸乙酯-乙醇共沸脫水制備；(3)利用對苯二酚在 鹵代烴中加入濃硫酸反應(yīng)，再與碳酸鈣中和制備；(4)利用對苯二酚在醚類溶劑中與濃硫 酸低溫下磺化，與碳酸鈣中和制備；(5)利用對苯二酚與濃硫酸磺化，在有機(jī)溶劑(如乙醇) 溶解狀態(tài)下與碳酸鈣中和制備。但以上各試驗方法均不同程度的存在污染高、收率低、工藝復(fù)雜等缺點，如(1)中 所述，由于該方法合成路線長，對設(shè)備的要求高，三廢難處理，對環(huán)境的污染大；(2)中由于 采用了氮氣進(jìn)行保護(hù)，工藝復(fù)雜，產(chǎn)率較低，有機(jī)溶劑難以回收；(3)中由于采用了毒性較 大的溶媒，不利用環(huán)境保護(hù)；(4)中采用低溫操作，能源消耗大，且用易燃易爆的溶劑，不利 用工業(yè)化大生產(chǎn)；(5)中多數(shù)步驟采用低溫操作，能源消耗大，采用有機(jī)溶劑增加了藥品的 制造成本，且不利用環(huán)境保護(hù)；(6)產(chǎn)品的純度低，不易控制對苯二酚雜質(zhì)量，造成產(chǎn)品有 一定副作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種羥苯磺酸鈣水合物的合成工藝，用對苯二酚與濃硫酸直接磺化 后再在水溶液狀態(tài)下與碳酸鈣中和反應(yīng)制備羥苯磺酸鈣水合物。該合成工藝操作簡化，節(jié) 約工業(yè)化成本；反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)物純度高；反應(yīng)終點可控，適用于工業(yè)化大生產(chǎn)。本發(fā)明的目的是通過以下方式實現(xiàn)的將濃硫酸置反應(yīng)釜中，攪拌狀態(tài)下按對苯 二酚與濃硫酸的重量比例范圍為1 1 1. 5加入對苯二酚進(jìn)行磺化反應(yīng)，升溫至30 100°C，并保持反應(yīng)溫度1 3小時，得白色粘稠物；按對苯二酚與純化水重量比為1 2 2. 5，將純化水加入反應(yīng)釜中，攪拌下緩慢加入碳酸鈣進(jìn)行中和反應(yīng)，至pH值達(dá)到2 7，停 止加入碳酸鈣；離心分離，所得濾液于攪拌狀態(tài)下加熱濃縮，濃縮至比重為1 1. 5g/ml時， 將濃縮藥液于室溫條件下冷卻析晶，抽濾，加水洗滌后得白色結(jié)晶固體粗品，濾液回收；按 粗品與純化水的重量比1 0.2 10將粗品與純化水混合，攪拌，升溫至30 100°C，保持 溫度，減壓濃縮至藥液比重為1 1. 8g/ml時，熱濾，除去不溶性雜質(zhì)，在0 50°C條件下析 晶，過濾，并用純化水洗滌1 10次，使最終濾液pH值為4-6，干燥，即得高純度的羥苯磺酸 鈣水合物。如上所述的羥苯磺酸鈣水合物的合成工藝對苯二酚與濃硫酸的重量比，優(yōu)選為1 1.2-1.5 ；最優(yōu)選為1 1.3?；腔磻?yīng)溫度，優(yōu)選為40 100°C ；更優(yōu)選為80 85°C。對苯二酚與純化水重量比為1 2 2. 5，優(yōu)選為1 2。中和反應(yīng)的pH值，優(yōu)選為2 6 ；更優(yōu)選為3. 5 4. 5。最終濾液pH值優(yōu)選為5_6。濃硫酸的濃度為85% -95%。本發(fā)明羥苯磺酸鈣結(jié)晶粗品的收率達(dá)到50. 3%，重結(jié)晶收率達(dá)到80. 2 83. 5%, 而且重結(jié)晶的收率更穩(wěn)定。本發(fā)明中，濃硫酸在磺化反應(yīng)中既做溶劑又作反應(yīng)物，實驗發(fā)現(xiàn)，當(dāng)濃硫酸的量少 時，攪拌不充分導(dǎo)致磺化反應(yīng)不完全，從而使對苯二酚超標(biāo)；而當(dāng)硫酸量過大時，一方面增 加了中和反應(yīng)碳酸鈣的投料量，另外，硫酸過量，直接向磺化反應(yīng)中加入純化水時放熱明 顯，也可影響產(chǎn)品質(zhì)量。本發(fā)明工藝的優(yōu)點是，本發(fā)明利用對苯二酚為起始原料，常溫下與濃硫酸直接進(jìn) 行磺化反應(yīng)，濃硫酸既可作磺化劑，又可作為溶劑；其反應(yīng)條件溫和；不需要惰性氣體的保 護(hù)，不需要使用有毒的鹵代烴作為溶劑，中間產(chǎn)物無需分離；在水溶液中用碳酸鈣進(jìn)行中和 反應(yīng)，而沒有使用如乙醇等中和溶劑，簡化了在加入乙醇之前降低溶液溫度加入之后再升 溫的工藝步驟，同時還大大降低成本，且有利于環(huán)保；更重要的是，由于沒有使用乙醇等有 機(jī)溶劑，通過嚴(yán)格控制對苯二酚與純化水的重量比，使得后續(xù)析出的羥苯磺酸鈣結(jié)晶純度 提高，晶體中對苯二酚雜質(zhì)含量小于0. 003%，降低了因?qū)Ρ蕉右鸬膼盒?、嘔吐、腹痛、 窒息感、呼吸困難、嘔血、血尿等副作用。利用pH值控制碳酸鈣的中和反應(yīng)終點，可控性強(qiáng)；在精制工藝中，也不使用有機(jī) 溶劑，而直接使用水作為溶媒，以保證藥物的質(zhì)量；利用該工藝還可提高藥品的收率，產(chǎn)物
純度高。通過對本工藝生產(chǎn)的羥苯磺酸鈣水合物的產(chǎn)品質(zhì)量分析可知，所得的羥苯磺酸鈣 水合物含量均大于99. 8% (按無水物計算)。通過以下實驗比較中和溶劑的選擇對本發(fā)明產(chǎn)品質(zhì)量的影響按照本發(fā)明的工藝，選擇乙醇、乙醇和水，以及水三組不同的溶劑作為中和溶劑， 攪拌下加入碳酸鈣進(jìn)行中和反應(yīng)，其他步驟同上述工藝，比較最終產(chǎn)品的性能，結(jié)果如下
4 由上述數(shù)據(jù)分析用單一溶劑乙醇作為中和溶劑，其酸度較低，對苯二酚含量偏 高。另外，由數(shù)據(jù)看出，隨水在溶劑中所占比重增加其對苯二酚的含量在減少，酸度在增加， 至于為什么隨著溶劑中水所占比重的增加對苯二酚的含量下降目前無明確理論依據(jù)，這是 實驗意外的發(fā)現(xiàn)，分析原因可能是溶劑環(huán)境的影響。另外，工藝中對硫酸的投料量做了精確 選擇，使中和反應(yīng)加入純化水時溫度變化小，避免了現(xiàn)有技術(shù)中使用乙醇作為中和溶劑時 導(dǎo)致的因放熱過快使乙醇揮發(fā)改變了溶劑比例，從而造成的產(chǎn)品質(zhì)量問題。
具體實施例實例1 將1. 2kg濃度為90%的濃硫酸置反應(yīng)釜中，攪拌狀態(tài)下加入1. 25kg的對苯二酚， 然后再加入0. 4kg濃硫酸，邊攪拌邊升溫至80°C，保溫攪拌反應(yīng)2小時，加入純化水2. 5kg， 攪拌，緩緩加入碳酸鈣，保持60°C至藥液pH值至4. 5時，為反應(yīng)終點，停止向反應(yīng)釜內(nèi)加 入碳酸鈣；離心過濾，濾餅用純化水進(jìn)行洗滌，分離硫酸鈣，取濾液置濃縮釜內(nèi)，加熱濃縮， 至藥液比重為1.3g/ml時，結(jié)束濃縮，取濃縮液于室溫狀態(tài)下冷卻析晶，過濾，得粗品約 2. 4kg。將2. 4kg粗品置濃縮釜中，加入純化水0. 8kg，攪拌，升溫至60°C，保持溫度，減壓 濃縮至藥液比重為1.3g/ml時，熱濾，除去不溶性雜質(zhì)，在20°C條件下冷卻析晶，過濾，并 用純化水洗滌2 3次，使濾液pH值為5，干燥，母液回收得成品0. 95kg，收率(摩爾)為 79. 2%，測定含量大于99. 8% (按無水物計算)。成品經(jīng)檢測，結(jié)果如下 經(jīng)成品檢測，本品符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。實例2 將1. 25kg濃度為85%的濃硫酸置反應(yīng)釜中，攪拌狀態(tài)下加入1. 25kg的對苯二酚， 邊攪拌邊升溫至70°C，保溫攪拌反應(yīng)1小時，加入純化水3. 0kg，攪拌，緩緩加入碳酸鈣，保 持60°C至藥液pH值至4. 5時，為反應(yīng)終點，停止向反應(yīng)釜內(nèi)加入碳酸鈣；離心過濾，濾餅用 純化水進(jìn)行洗滌，分離硫酸鈣，取濾液置濃縮釜內(nèi)，加熱濃縮，至藥液比重為1.3g/ml時，結(jié) 束濃縮，取濃縮液于6°C條件下冷卻析晶，過濾，得粗品約2. 2kg。將2. 2kg粗品置濃縮釜中，加入純化水0. 8kg，攪拌，升溫至60°C，保持溫度，減壓 濃縮至藥液比重為1.3g/ml時，熱濾，除去不溶性雜質(zhì)，在20°C條件下冷卻析晶，過濾，并 用純化水洗滌2 3次，使濾液pH值為5，干燥，母液回收得成品0. 94kg，收率(摩爾)為 80. 8%，測定含量大于99. 9% (按無水物計算)。本產(chǎn)品經(jīng)檢測，結(jié)果如下 經(jīng)成品檢測，本品符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。實例3 將1. 7kg濃度為90%濃硫酸置反應(yīng)釜中，攪拌狀態(tài)下加入1. 25kg的對苯二酚，邊 攪拌邊升溫至85°C，保溫攪拌反應(yīng)1小時，降低反應(yīng)溫度至25°C，加入純化水2. 5kg，攪拌，緩緩加入碳酸鈣，并緩緩升溫至60°C，保溫，加入碳酸鈣至藥液pH值至3. 5時，為反應(yīng)終點， 停止向反應(yīng)釜內(nèi)加入碳酸鈣；離心過濾，濾餅用純化水進(jìn)行洗滌，分離硫酸鈣，取濾液置濃 縮釜內(nèi)，加熱濃縮，至藥液比重為1.3g/ml時，結(jié)束濃縮，取濃縮液于室溫條件下冷卻析晶， 過濾，得粗品約2. 5kg。將2. 5kg粗品置濃縮釜中，加入純化水0. 8kg，攪拌，升溫至60°C，保持溫度，減壓 濃縮至藥液比重為1.3g/ml時，熱濾，除去不溶性雜質(zhì)，在6°C條件下冷卻析晶，過濾，并用 純化水洗滌2 3次，使濾液pH值為5，干燥，母液回收得成品0. 99kg，收率(摩爾)為 82.5%，測定含量大于99. 9% (按無水物計算)。本產(chǎn)品經(jīng)檢測，結(jié)果如下 經(jīng)成品檢測，本品符合羥苯磺酸鈣國家藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。
權(quán)利要求
一種羥苯磺酸鈣水合物的合成方法，其步驟為將濃硫酸置反應(yīng)釜中，攪拌狀態(tài)下加入對苯二酚進(jìn)行磺化反應(yīng)，升溫至30～100℃，并保持反應(yīng)溫度1～3小時，得白色粘稠物；將純化水加入反應(yīng)釜中，攪拌下緩慢加入碳酸鈣進(jìn)行中和反應(yīng)，至pH值達(dá)到2～7，停止加入碳酸鈣；離心分離，所得濾液于攪拌狀態(tài)下加熱濃縮，濃縮至比重為1～1.5g/ml時，將濃縮藥液于室溫條件下冷卻析晶，抽濾，加水洗滌后得白色結(jié)晶固體粗品，濾液回收；按粗品與水的重量比為1∶0.2～10將粗品與水混合，攪拌，升溫至30～100℃，保持溫度，減壓濃縮至藥液比重為1～1.8g/ml時，熱濾，除去不溶性雜質(zhì)，在0～50℃條件下析晶，過濾，并用純化水洗滌1～10次，使濾液pH值為4-6，干燥，即得高純度的羥苯磺酸鈣水合物。
2.如權(quán)利要求1所述的羥苯磺酸鈣水合物的合成方法，其特征在于對苯二酚與濃硫 酸的重量比為1 1.2-1.5。
3.如權(quán)利要求1所述的羥苯磺酸鈣水合物的合成方法，其特征在于對苯二酚與濃硫 酸的重量比為1 1.3。
4.如權(quán)利要求3所述的羥苯磺酸鈣水合物的合成方法，其特征在于磺化反應(yīng)溫度為 40 100°C。
5.如權(quán)利要求2所述的羥苯磺酸鈣水合物的合成方法，其特征在于磺化反應(yīng)溫度為 80 85 。
6.如權(quán)利要求1所述的羥苯磺酸鈣水合物的合成方法，其特征在于中和反應(yīng)pH值控 制在2 6之間。
7.如權(quán)利要求1所述的羥苯磺酸鈣水合物的合成方法，其特征在于中和反應(yīng)pH值控 制在3. 5 4. 5之間。
8.如權(quán)利要求1所述的羥苯磺酸鈣水合物的合成方法，其特征在于對苯二酚與純化 水重量比為1 2 2. 5，優(yōu)選為1 2。
全文摘要
本發(fā)明涉及制藥工業(yè)中羥苯磺酸鈣水合物的合成工藝。用對苯二酚與濃硫酸直接磺化后再在水溶液狀態(tài)下與碳酸鈣中和反應(yīng)制備羥苯磺酸鈣水合物。該合成工藝操作簡化，節(jié)約工業(yè)化成本；反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)物純度高；反應(yīng)終點可控，適用于工業(yè)化大生產(chǎn)。
文檔編號C07C303/32GK101880248SQ20101020015
公開日2010年11月10日 申請日期2010年6月13日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月13日
發(fā)明者楊亞軍, 馬國龍, 龍紅娟 申請人:寧夏康亞藥業(yè)有限公司