專利名稱：一種采用環(huán)狀化合物做溶劑合成尼莫地平的方法
技術領域：
本發(fā)明屬于有機化學合成技術領域，涉及醫(yī)藥中間體的制備方法，更具體的說是 一種利用環(huán)狀化合物做溶劑合成尼莫地平的方法。
背景技術：
尼莫地平是由德國拜耳公司研發(fā)的二氫吡啶類鈣拮抗劑，臨床用于治療各種原因 的蛛網(wǎng)膜下隙出血后的腦血管痙攣所致的腦缺血、神經(jīng)功能不足、老年性癡呆、突發(fā)性耳 聾、以及腦血管機能不全等癥，對偏頭痛也有較好的療效。正常情況下，平滑肌的收縮依賴于Ca2+進入細胞內，引起跨膜電流的去極化。尼莫 地平通過有效地阻止Ca2+進入細胞內、抑制平滑肌收縮，達到解除血管痙攣之目的。尼莫 地平通過對與鈣通道有關的神經(jīng)元受體和腦血管受體的作用，保護神經(jīng)元的功能，改善腦 供血，增加腦的缺血耐受力，另外的研究表明這種作用不會引起盜血現(xiàn)象，臨床總體印象評 分、個體功能障礙、行為觀察以及心理學測試都證實，尼莫地平對其它類型癥狀也有良好的 作用。動物實驗證明，尼莫地平對腦動脈的作用遠較全身其他部位動脈的作用強許多，并且 由于它具有很高的嗜脂性特點，易透過血腦屏障。當用于蛛網(wǎng)膜下隙出血的治療時，腦脊液 中的濃度可達12. 5ng/ml。由此推論，臨床上可用于預防蛛網(wǎng)膜下隙出血后的血管痙攣，然 而在人體應用該藥的作用機制仍不清楚。此外尚具有保護和促進記憶、促進智力恢復的作 用。所以可選擇性地作用于腦血管平滑肌，擴張腦血管，增加腦血流量，顯著減少血管痙攣 引起的缺血性腦損傷。尼莫地平(nimodipine)，中文名為1，4_ 二氫_2，6_ 二甲基_4_ (3_硝基苯基)_3， 5_吡啶二羧酸2-甲氧基乙酯異丙酯。尼莫地平為淡黃色結晶性粉末，無臭，無味，在丙酮、 氯仿中易溶，在乙醇中溶解，在乙醚中微溶，在水中不溶。其結構式為 關于尼莫地平的合成方法，根據(jù)現(xiàn)有工藝，合成方法歸納如下由間硝基苯甲醛 和乙酰乙酸異丙酯縮合得到2_(間硝基苯叉基)乙酰乙酸異丙酯，再與3-氨基-巴豆酸 (2-甲氧基)乙酯加熱閉環(huán)制得?，F(xiàn)有工藝在進行環(huán)合這步反應時所選擇的溶劑是異丙醇， 由于異丙醇和水互溶，反應過程中生成的水無法分出，從而發(fā)生副反應產(chǎn)生雜質，結果是生 成單個雜質C的含量過高，成品質量與收率均有較大波動。雜質C的結構式如圖所示
為此我們經(jīng)過大量的實驗，對反應溶劑、混合溶劑法和直接固化法進行了篩選，最 后確定了用環(huán)狀化合物作為反應溶劑，其優(yōu)點是反應分水快，溶劑可全部回收套用，收率高 且成本低。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是為了縮短反應時間，提高尼莫地平成品質量的穩(wěn)定性，提供一種 一種采用環(huán)狀化合物做溶劑合成尼莫地平的方法，并保證產(chǎn)品較高的收率。為達到上述目 的，本發(fā)明提供如下的技術方案一種采用環(huán)狀化合物做溶劑合成尼莫地平的方法，其特征在于在環(huán)狀化合物溶劑 中，將氨基巴豆酸酯和2-(間硝基苯叉基)乙酰乙酸異丙酯進行環(huán)合，然后將環(huán)狀化合物溶 劑蒸盡，再用異丙醇重結晶，得到尼莫地平；其中環(huán)狀化合物溶劑與2_(間硝基苯叉基)乙 酰乙酸異丙酯的摩爾比為2. 5 4. 6 1，氨基巴豆酸酯和2_(間硝基苯叉基)乙酰乙酸異 丙酯的摩爾比為1.08 1.2 1。本發(fā)明所述的合成方法，其中優(yōu)選環(huán)狀化合物溶劑與2_(間硝基苯叉基)乙酰乙 酸異丙酯的摩爾比為2. 5 4. 6 1，反應時間8 15小時，優(yōu)選為14小時。反應溫度為 80 150°C。本發(fā)明所述的合成方法，其中縮合反應完成后，用異丙醇重結晶，精制得到尼莫地 本發(fā)明所述的環(huán)狀化合物溶劑指的是甲苯、二氧六環(huán)、1，4_環(huán)己二烯、吡啶或環(huán)己焼。本發(fā)明人在參考文獻和查閱資料的基礎上，經(jīng)反復的試驗探索確定了本步的合成 方法，并對合成方法進行優(yōu)化，縮短了反應時間、降低了成本，簡化了操作過程，本發(fā)明所述的環(huán)狀化合物指分子中原子以環(huán)狀排列的化合物，通常指有機化合 物，如苯。環(huán)中有幾個原子，該環(huán)就稱“幾元環(huán)”?！岸喹h(huán)”指環(huán)的個數(shù)超過1。例如，甲苯、乙 苯、二氧六環(huán)、1，4-環(huán)己二烯、嘧啶、吡嗪、吡喃、吡啶或環(huán)己烷。在有機合成發(fā)應中，環(huán)狀化合物溶劑與其他有機溶劑相比，具有溶劑毒性比苯低 兩個級別，對設備無任何損害，可回收反復使用。產(chǎn)品易分離，反應完成后，只要蒸餾即可反 復使用，沒有廢氣排放的特點。本發(fā)明的另一個特點是將原異丙醇工藝的反應時間由原來的23小時，縮短為8 15小時，優(yōu)選為14小時，然后將環(huán)狀化合物溶劑蒸盡，再用異丙醇溶解重結晶，使尼莫地平 與生成的雜質能有效的分離，精制后得到高質量的尼莫地平。本發(fā)明所選用的環(huán)狀化合物溶劑避免了因異丙醇與水互溶而得到的雜質C的生成，提高了成品質量。產(chǎn)品除達到中國2010版藥典標準外，同時達到BP和USP版標準，且
收率穩(wěn)定。本發(fā)明的反應過程如下 本發(fā)明公開的尼莫地平中間體的合成方法與現(xiàn)有的技術相比所具有的特點在 于(1)本發(fā)明的合成方法縮短了反應時間，在工業(yè)生產(chǎn)上操作更簡便，溶劑可反復回 收使用，綠色環(huán)保，有利于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。(2)本發(fā)明的合成方法提高了成品質量，產(chǎn)品除達到中國2010版藥典標準外，同 時達到BP和USP版標準，且收率穩(wěn)定。(3)本發(fā)明減少了副反應的發(fā)生，使單個雜質C的含量降低在0. 以下。
具體實施例方式
為了簡單和清楚的目的，下文恰當?shù)氖÷粤斯夹g的描述，以免那些不必要的 細節(jié)影響對本技術方案的描述。以下結合實例對本發(fā)明做進一步的說明。其中所采用的氨 基巴豆酸酯和2-(間硝基苯叉基)乙酰乙酸異丙酯均有市售。
制備實施例1 將50g 2_(間硝基苯叉基)乙酰乙酸異丙酯(0. 18mol)，31g氨基巴豆酸酯 (0. 195mol, 1. 08倍)，38ml環(huán)狀化合物(二氧六環(huán)0. 45mol,2. 5倍)，投入反應瓶中，反應 溫度113 115°C，回流14小時，減壓蒸到130°C，蒸干溶劑，然后用140ml異丙醇溶解1小 時，回流重結晶后，得到尼莫地平精品淡黃色結晶性粉末66g，收率87. 47%。單個雜質C的 含量0. 12%。制備實施例2將50g 2_(間硝基苯叉基)乙酰乙酸異丙酯(0. 18mol)，31.48g氨基巴豆酸酯 (0. 198mol,l. 1倍)62ml環(huán)狀化合物(甲苯0. 58mol，3. 2倍)，投入反應瓶中，反應溫度 120°C，回流15小時，減壓蒸到130°C，蒸干溶劑，然后用140ml異丙醇溶解2小時，回流重結
5晶后，得到尼莫地平精品淡黃色結晶性粉末64g，收率84. 82%,單個雜質C的含量0. 10%。制備實施例3將50g 2_(間硝基苯叉基)乙酰乙酸異丙酯(0. 18mol)，31.48g氨基巴豆酸酯 (0. 198m。l，l. 1倍)，64ml環(huán)狀化合物(1，4_環(huán)己二烯0. 68mol，3. 8倍)，投入反應瓶中，反 應溫度86°C，回流10小時，減壓蒸到130°C，蒸干溶劑，然后用140ml異丙醇溶解回流重結 晶后，得到尼莫地平精品淡黃色結晶性粉末61g，收率80. 84%。單個雜質C的含量0. 14%.制備實施例4將100g 2_(間硝基苯叉基)乙酰乙酸異丙酯(0.36mol)，68g氨基巴豆酸酯 (0. 43mol, 1. 2倍)，165ml環(huán)狀化合物(環(huán)己烷1. 5mol，4. 2倍)，投入反應瓶中，反應溫度 80°C，回流14小時，減壓蒸到90°C，蒸干溶劑，然后用280ml異丙醇溶解回流重結晶后，得到 尼莫地平精品淡黃色結晶性粉末132g，收率87. 47%。單個雜質C的含量0. 09%。制備實施例5將50g 2_(間硝基苯叉基)乙酰乙酸異丙酯(0. 18mol)，34g氨基巴豆酸酯 (0. 2mol, 1. 2倍)，67ml環(huán)狀化合物(吡啶0. 83mol,4. 6倍)，投入反應瓶中，反應溫度 116°C，回流12小時，減壓蒸到130°C，蒸干溶劑，然后用140ml異丙醇溶解回流重結晶后，得 到尼莫地平精品淡黃色結晶性粉末63g，收率83. 49%。單個雜質C的含量0. 14%。尼莫地平核磁數(shù)據(jù):1HNMR(CDC13)6 1. 09 (d, J = 6. 2Hz，3H)，1. 26 (d，J =
6.2Hz，3H)，2. 36(s，6H)，3. 54(m，2H)，4. 17(m，2H)，4. 93 (m, 1H) ,5. 09 (s，1H) ,5. 70 (s，1H)，
7.39 (dd, J = 7. 9and 7. 8Hz，1H)，7. 67 (dd，J = 7. 7and 1. 1Hz，1H)，8. 01 (m，1H)，8. 13 (m, 1H).MS 數(shù)據(jù)Mass spectrum m/z 418. 9(M+H)+.尼莫地平的結構經(jīng)t-NMR、MS譜圖確認與文獻報道一致。參考文獻[1]陳新，高亞平，黃文龍，等.鈣拮抗劑尼莫地平的合成[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志， 1989,20(2) -.52-53.[2]鮑春和，陳子明，杜玉明.尼莫地平合成工藝的改進[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志， 1996，27 (7) 295-296.[3]Meyer H, ffehinger E, Bossert F, et al. Nimodipine :synthesis and Metabolic pathway[J]. Arzneim-Forsch,1983, 33(1) :106-112.[4]吳蘇敏，宋明，華峰，華維一.尼莫地平的合成工藝改進[J].中國藥科大學學 報，1998，29 (3) -.232-233[5]Bocker RH et al :J Med Chem 1986. 29 :1696。
權利要求
一種采用環(huán)狀化合物做溶劑合成尼莫地平的方法，其特征在于在環(huán)狀化合物溶劑中，將氨基巴豆酸酯和2-(間硝基苯叉基)乙酰乙酸異丙酯進行環(huán)合，然后將環(huán)狀化合物溶劑蒸盡，再用異丙醇重結晶，得到尼莫地平；其中環(huán)狀化合物溶劑與2-(間硝基苯叉基)乙酰乙酸異丙酯的摩爾比為2.5～4.6∶1，氨基巴豆酸酯和2-(間硝基苯叉基)乙酰乙酸異丙酯的摩爾比為1.08～1.2∶1。
2.權利要求1所述的合成方法，其中環(huán)狀化合物溶劑與2-(間硝基苯叉基)乙酰乙酸 異丙酯的摩爾比為2. 5 4. 6 1，反應時間8 15小時，反應溫度為80 150°C。
3.權利要求1所述的合成方法，其中縮合反應完成后，用異丙醇重結晶，精制得到尼莫 地平精品。
4.權利要求1-3任一項所述的合成方法，其中環(huán)狀化合物溶劑指的是甲苯、二氧六 環(huán)、1，4-環(huán)己二烯、批啶或環(huán)己烷。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用環(huán)狀化合物做溶劑，合成尼莫地平成品的方法。它是以環(huán)狀化合物做溶劑，將2-(間硝基苯叉基)乙酰乙酸異丙酯和氨基巴豆酸酯環(huán)合生成目標產(chǎn)物，蒸餾出環(huán)狀化合物，加入異丙醇重結晶精制得到尼莫地平，其中環(huán)狀化合物溶劑與2-(間硝基苯叉基)乙酰乙酸異丙酯的摩爾比為2.5～4.6∶1。本發(fā)明采用環(huán)狀化合物做溶劑，替代了較難回收套用的異丙醇，得到高質量的尼莫地平成品。本發(fā)明的合成方法在工業(yè)生產(chǎn)上操作簡便，溶劑可反復回收使用，且縮短了反應周期，成品質量較原工藝有較大提升，同時節(jié)約了能源和工時費，提高了勞動生產(chǎn)率，更有利于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D211/90GK101851192SQ201010204738
公開日2010年10月6日 申請日期2010年6月22日 優(yōu)先權日2010年6月22日
發(fā)明者劉輝, 張莎, 徐振艷 申請人:天津市中央藥業(yè)有限公司