專利名稱：一種制備達非那新中間體5-(2-溴乙基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種制備達非那新中間體5-(2_溴乙基)-2，3_ 二氫-1-苯并呋喃的 方法，屬化工和化學醫(yī)藥領域。
背景技術：
達非那新(0&1^卩6皿(^11)，(5)-2-[1-[2-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)乙基]_3_吡 咯烷基]-2，2-二苯基乙酰胺，由美國輝瑞開發(fā)的選擇性毒蕈堿拮抗劑，主要用于治療尿失 禁，并被諾華公司(Novartis)以2. 25億美元成功中標購買，于2004年12月22日經(jīng)FDA 批準在美國以Enablex 商品名上市。其結構式如下所示 達非那新的合成文獻很多，如美國專利US5096890，歐洲專利EP0388054均采用 5- (2-溴乙基)-2，3- 二氫-1-苯并呋喃為關鍵中間體，此中間體合成方法是以2，3- 二氫 苯并呋喃為原料，經(jīng)乙?；频?-乙酰基-2，3- 二氫苯并呋喃，再經(jīng)過兩步制得2，3- 二氫 苯并呋喃-5-乙酸，然后氫化鋁鋰還原制得2，3- 二氫苯并呋喃-5-乙醇，最后在四氯化碳 溶劑下溴化得到目標產(chǎn)物。該工藝存在步驟長，需要經(jīng)過5步反應，并且需要用到危險且昂 貴的氫化鋁鋰為還原劑，在鹵代烴中溴化醇易產(chǎn)生亞磷酯酯副產(chǎn)物，收率低，需要柱層析提 純后才能進行下一步反應，故成本高，不利于工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)，其合成路線如下

發(fā)明內(nèi)容
為解決5_(2_溴乙基)_2，3- 二氫-1-苯并呋喃制備方法中需要用到危險及昂貴 的試劑，收率低，成本高，不宜于實現(xiàn)工業(yè)化的缺點，本發(fā)明提供一種新的制備方法，該方法 工藝簡便，原料易得，且收率高，適于工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明的達非那新中間體5_(2_溴乙基)_2，3_ 二氫-1-苯并呋喃結構式如式
為實現(xiàn)發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術方案是一種制備5-(2-溴乙基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃(式I )方法，包括如下步驟(1)以2，3-二氫苯并呋喃-5-乙酸(式III)為原料，在醚類溶劑的存在下，用還原 劑直接還原為2，3- 二氫苯并呋喃-5-乙醇(式II )；(2)對所得的2，3-二氫苯并呋喃-5-乙醇(式II )進行溴代反應得到5-(2-溴乙 基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃(式I )。反應式為 步驟(1)的還原反應中所述的還原劑為NaBH4/KBH4 和 12，NaBH4/KBH4 和 H2S04 ；所述的醚類溶劑為四氫呋喃、1，4- 二氧六環(huán)或二乙二醇二甲醚。所述的還原反應溫度為5 65°C。該還原反應的優(yōu)勢在于12和H2S04能提高NaBH4/KBH4的還原能力，另外醚類溶劑 和四氫呋喃對NaBH4/KBH4以及羧酸都具有較好的溶解性，且后處理也十分方便。步驟(2)的溴代反應中當溴化劑為PBr3，所選溶劑及催化劑為N，N- 二甲基甲酰胺(DMF)，所述的反應溫 度為-20-100°C。這里我們選用DMF做醇羥基的溴代溶劑和催化劑，產(chǎn)生的亞磷酸酯雜質(zhì)比氯仿為 溶劑的少，且收率可達85 %以上，專利US 2009005431用氯仿做溶劑，收率為62 %。用本工藝制備5- (2-溴乙基)-2，3- 二氫苯并呋喃，操作簡便，原料易得，收率 高，生產(chǎn)成本低，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實施例方式下面結合具體實施例對本發(fā)明進行進一步描述，但本發(fā)明的保護范圍并不僅限于 此例1. 5-(2-溴乙基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃的合成5-10°C下向反應瓶中加入四氫呋喃250ml，硼氫化鈉52. 9g，2，3_ 二氫苯并呋 喃-5-乙酸71. 2克的150毫升THF溶液。冰浴攪拌，溫度低于20°C下，緩慢滴加濃硫 酸37. 3ml，滴畢室溫攪拌2小時，反應完畢后，加甲醇淬滅，反應液減壓濃縮至干，加入水 100ml，二氯甲烷300ml,10% Na0H300ml靜置分層，有機層用水洗。二氯甲烷連續(xù)萃取水層， 合并有機層，無水硫酸鎂干燥，有機層減壓濃縮至干，加入DMF150ml攪拌溶清。冰浴，在溫度25°C下緩慢滴加三溴化磷120g，45 50°C反應1小時，結束后，冰浴，t < 40°C，滴加水 600ml，滴畢，室溫攪拌1小時，過濾，濾餅分別用水100ml洗，冰甲醇100ml洗，t < 50°C干 燥得白色固體83. 6克。收率92%。例2. 2，3- 二氫苯并呋喃-5-乙醇的合成5-10°C下向反應瓶中加入1，4_ 二氧六環(huán)250ml，硼氫化鉀80. 7g，2，3_ 二氫苯并 呋喃-5-乙酸71. 2克的150毫升THF溶液。冰浴攪拌，溫度低于20°C下，緩慢滴加127g 碘的200mlTHF溶液，滴畢室溫攪拌2小時，60°C反應2小時，反應完畢后，加稀鹽酸淬滅，反 應液減壓濃縮至干，加入水100ml，二氯甲烷300ml，20% Na0H300ml靜置分層，有機層用水 洗。二氯甲烷連續(xù)萃取水層，合并有機層，無水硫酸鎂干燥，有機層減壓濃縮至干，得白色固 體64. 3克。收率98%。例3. 2，3- 二氫苯并呋喃-5-乙醇的合成5-10°C下向反應瓶中加入二乙二醇二甲醚250ml，硼氫化鉀75. 4g，2，3_ 二氫苯并 呋喃-5-乙酸71. 2克的150毫升THF溶液。冰浴攪拌，溫度低于20°C下，緩慢滴加濃硫酸 37. 3ml，滴畢室溫攪拌2小時，5°C反應2小時，反應完畢后，加稀鹽酸淬滅，反應液減壓濃縮 至干，加入水100ml，二氯甲烷300ml，20 % Na0H300ml靜置分層，有機層用水洗。二氯甲烷連 續(xù)萃取水層，合并有機層，無水硫酸鎂干燥，有機層減壓濃縮至干，得白色固體64. 9克。收 率 99%。例4. 5-(2-溴乙基)_2，3- 二氫苯并呋喃2，3- 二氫苯并呋喃-5-乙醇0. 4mol,加入DMF150ml攪拌溶清。加入三溴化磷60g， 90 100°C反應1小時，結束后，冰浴，t < 40°C，滴加水600ml，滴畢，室溫攪拌1小時，過 濾，濾餅分別用水100ml洗，冰甲醇100ml洗，t < 50°C干燥得白色固體79克。收率87%。例5. 5-(2-溴乙基)_2，3_ 二氫苯并呋喃2，3-二氫苯并呋喃_5-乙醇0.411101，加入01^1501111攪拌溶清。降溫_20°C，滴 加三溴化磷80g，-15 -20°C滴加40%氫氧化鉀至PH為4_6，結束后，升至室溫。滴加水 500ml，滴畢，室溫攪拌1小時，過濾，濾餅分別用水100ml洗，冰甲醇100ml洗，t < 50°C干 燥得白色固體78克。收率86%。
權利要求
一種制備式(Ⅰ)5-(2-溴乙基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃的方法，其特征在于包括如下步驟(1)以2，3-二氫苯并呋喃-5-乙酸(式Ⅲ)為原料，在醚類溶劑的存在下，用還原劑直接還原為2，3-二氫苯并呋喃-5-乙醇(式Ⅱ)；(2)對所得的2，3-二氫苯并呋喃-5-乙醇(式Ⅱ)進行溴代反應得到5-(2-溴乙基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃(式Ⅰ)。FSA00000153018000011.tif
2.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于所述的步驟(1)的還原反應，用到的還原劑 為 NaBH4/KBH4 和 12。
3.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于所述的步驟(1)的還原反應，用到的還原劑 為 NaBH4/KBH4 和 H2S04。
4.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于所述的步驟(1)的還原反應，用到的醚類溶 劑為四氫呋喃、1，4- 二氧六環(huán)或二乙二醇二甲醚。
5.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于所述的步驟(1)的還原反應，還有溫度為 5 65°C。
6.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于所述的步驟(2)的溴代反應，溴化劑為 PBr3，溶劑和催化劑為N，N- 二甲基甲酰胺。
7.根據(jù)權利要求6所述的方法，其特征在于所述的步驟(2)的溴代反應，溴化溫度 為-20-100°C。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種制備達非那新中間體5-(2-溴乙基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃的方法，該方法以2，3-二氫苯并呋喃-5-乙酸為原料，在醚類溶劑的存在下，用還原劑直接還原為2，3-二氫苯并呋喃-5-乙醇，然后溴代反應得到5-(2-溴乙基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃，該方法操作簡便，原料易得，收率高，生產(chǎn)成本低，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D307/79GK101857581SQ201010207209
公開日2010年10月13日 申請日期2010年6月22日 優(yōu)先權日2010年6月22日
發(fā)明者劉雄, 陳為人 申請人:浙江美諾華藥物化學有限公司