專利名稱：鹽酸沃尼妙林的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，特別涉及鹽酸沃尼妙林的制備方法。
背景技術(shù)：
沃尼妙林(valnemulin)是利用截短側(cè)耳素(PleuromutiIin)為原料合成的動(dòng)物 專用抗生素，具有很強(qiáng)的抗菌活性。其抗菌機(jī)理是與病原微生物核糖體上的50S亞基結(jié)合， 抑制蛋白質(zhì)的合成，即通過(guò)與病原微生物核糖體23S RNA的V區(qū)相互作用，阻止肽基轉(zhuǎn)移酶 正確定位于tRNA的CCA-末端，從而抑制了病原微生物蛋白質(zhì)的合成并導(dǎo)致其死亡。臨床 上用于治療動(dòng)物感染性疾病，特別是用于治療豬痢疾、豬腹瀉和霉形體肺炎具有顯著的治 療與預(yù)防效果。申請(qǐng)?zhí)枮?00810022972. 5的中國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)了一種制備沃尼妙林的方法，具 體步驟為氯化截短側(cè)耳素制備、N-烯丙氧羰基纈氨酸的制備、1，1- 二甲基-2-(N-烯丙氧 羰基纈氨酰氨基)乙硫醇的制備、沃尼妙林的制備。申請(qǐng)?zhí)枮?00910074860. 9的中國(guó)專利 申請(qǐng)公開(kāi)了一種制備沃尼妙林的方法，具體步驟為將D-纈氨酸羥鄧鹽加入其質(zhì)量十倍以 上的四氫呋喃中，0°C -20°C下攪拌使其懸浮，滴加三乙胺、N，N-二甲基甲(乙)酰胺、N-甲 基嗎啉，至反應(yīng)液澄清；加入摩爾量不超過(guò)D-纈氨酸羥鄧鹽的氯甲酸甲酯或D-纈氨酸羥 鄧鹽的氯甲酸乙酯；將摩爾量不超過(guò)D-纈氨酸羥鄧鹽的(2-氨基-1，1-二甲基乙基)巰 基乙酸，(3AS, 4R, 5S, 6S, 8R, 9R, 9AR, 10R)-八氫-5,8- 二羥基-4,6,9,10-四甲基-6-乙烯 基-3A，9-丙烷-3AH-環(huán)戊環(huán)辛烯-1 (4H)-酮-8-酯溶于等質(zhì)量四氫呋喃，0 10°C滴入反 應(yīng)液并攪拌，0°C 20°C反應(yīng)2 5h ；除有機(jī)溶劑，殘留物中加水用鹽酸調(diào)PH值、升溫、攪 拌、除雜，濾液冷凍干燥得鹽酸沃尼妙林。上述兩種方法在制備沃尼妙林的過(guò)程中均使用了 稀有元素催化劑，且反應(yīng)速度慢，制備工藝復(fù)雜且生產(chǎn)成本高，反應(yīng)條件過(guò)于苛刻而不適用 工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種適用于工業(yè)化生產(chǎn)的鹽酸沃尼妙林的制備 方法，該方法工藝簡(jiǎn)單，且成本低、收率高。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案為鹽酸沃尼妙林的制備方法，具體包括以下步驟a沃尼妙林粗品的制備將截短側(cè)耳素I在堿性溶劑中與對(duì)甲苯磺酰氯II回流反 應(yīng)得磺酸酯III，所述磺酸酯III在堿性條件下與2-巰基-2-甲基丙胺IV反應(yīng)得硫醇酯 V,所述硫醇酯V在堿性條件下與芐基正丁基氯化胺VI反應(yīng)，得沃尼妙林VII粗品； b鹽酸沃尼妙林的制備將步驟a所得沃尼妙林粗品溶于甲基叔丁基醚水溶液中， 加水稀釋后靜置分層；收集甲基叔丁基醚層，加水稀釋后用鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH至1. O 1. 2， 靜置分層；收集水層，加甲基叔丁基醚稀釋后，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至8. O 9. 0，靜置 分層；收集甲基叔丁基醚層，加水稀釋后，用鹽酸溶液調(diào)節(jié)PH至2.5 3.0，靜置分層；收集 水層，除去溶劑，得鹽酸沃尼妙林。進(jìn)一步，步驟a中，所述對(duì)甲苯磺酰氯與截短側(cè)耳素的質(zhì)量比為1 2，所述堿性溶 劑由甲基叔丁基醚、水及濃度為lOmol/L的氫氧化鈉按體積比為150 40 5的比例混合 而成，所述堿性溶劑與截短側(cè)耳素的質(zhì)量比為1 3 3. 5;所述2-巰基-2甲基丙胺與截 短側(cè)耳素的質(zhì)量比為0.5 1 ；所述芐基正丁基氯化胺與截短側(cè)耳素的質(zhì)量比為6 100。本發(fā)明的有益效果在于本方法工藝簡(jiǎn)單、反應(yīng)速度快，本工藝無(wú)需使用價(jià)格昂貴 的稀有金屬催化劑即可完成鹽酸沃尼妙林的制備，且收率高；本方法制備所需要的試劑價(jià) 格便宜，為生產(chǎn)降低了成本。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例鹽酸沃尼妙林的制備取截短側(cè)耳素500g，對(duì)甲苯磺酰氯250g、甲基叔丁基醚1500mL和水400mL混和， 滴加濃度為lOmol/L的氫氧化鈉溶液50ml。滴加完畢后，回流攪拌反應(yīng)1小時(shí)。冷卻至 25°C，在攪拌下依次加入濃度為lOmol/L的氫氧化鈉溶液50ml和2-巰基-2-甲基丙胺 250g、芐基正丁基氯化胺3. 2g，控制溫度在30°C以下。加完后升溫到40°C，反應(yīng)1小時(shí)，再 加入500mL水，在0°C下攪拌15分鐘。然后在25°C下真空干燥，得沃尼妙林粗品。
稱取沃尼妙林200g與體積分?jǐn)?shù)為75%的甲基叔丁基醚水溶液2000ml混合， 在-10°c下攪拌30分鐘，加入1500mL水，靜置分層。甲基叔丁基醚層加入2000mL水，再用 濃度為6mol/L鹽酸14mL調(diào)節(jié)pH為1. 2，反應(yīng)結(jié)束后，靜置分層，水層用甲基叔丁基醚洗 3次后，再加入甲基叔丁基醚，用濃度為lOmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)到中性，然后用濃度為 2mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為8.0，靜置分層，甲基叔丁基醚層用IOOOml水洗2次，在加 入1500ml水，用濃度為2mol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH為3. 0，攪拌后靜置分層，水層真空蒸除溶劑，得 到白色固體化合物鹽酸沃尼妙林240g。最后說(shuō)明的是，以上實(shí)施例僅用以說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案而非限制，盡管通過(guò)參 照本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例已經(jīng)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了描述，但本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可 以在形式上和細(xì)節(jié)上對(duì)其作出各種各樣的改變，而不偏離所附權(quán)利要求書(shū)所限定的本發(fā)明 的精神和范圍。
權(quán)利要求
鹽酸沃尼妙林的制備方法，其特征在于，具體包括以下步驟a沃尼妙林粗品的制備將截短側(cè)耳素I在堿性溶劑中與對(duì)甲苯磺酰氯II回流反應(yīng)得磺酸酯III，所述磺酸酯III在堿性條件下與2-巰基-2-甲基丙胺IV反應(yīng)得硫醇酯V，所述硫醇酯V在堿性條件下與芐基正丁基氯化胺VI反應(yīng)，得沃尼妙林VII粗品；b鹽酸沃尼妙林的制備將步驟a所得沃尼妙林粗品溶于甲基叔丁基醚水溶液中，加水稀釋后靜置分層；收集甲基叔丁基醚層，加水稀釋后用鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH至1.0～1.2，靜置分層；收集水層，加甲基叔丁基醚稀釋后，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至8.0～9.0，靜置分層；收集甲基叔丁基醚層，加水稀釋后，用鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH至2.5～3.0，靜置分層；收集水層，除去溶劑，得鹽酸沃尼妙林。FSA00000191807500011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸沃尼妙林的制備方法，其特征在于步驟a中，所述對(duì) 甲苯磺酰氯與截短側(cè)耳素的質(zhì)量比為1 2，所述堿性溶劑由甲基叔丁基醚、水及濃度為 lOmol/L的氫氧化鈉按體積比為150 40 5的比例混合而成，所述堿性溶劑與截短側(cè)耳 素的質(zhì)量比為1 3 3. 5;所述2-巰基-2甲基丙胺與截短側(cè)耳素的質(zhì)量比為0.5 1 ； 所述芐基正丁基氯化胺與截短側(cè)耳素的質(zhì)量比為6 100。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，特別涉及鹽酸沃尼妙林的制備方法，具體步驟為截短側(cè)耳素I在堿性溶劑中與對(duì)甲苯磺酰氯II回流反應(yīng)得磺酸酯III，再在堿性條件下與2-巰基-2-甲基丙胺IV反應(yīng)得硫醇酯V，再在堿性條件下與芐基正丁基氯化胺VI反應(yīng)，得沃尼妙林VII粗品，進(jìn)而制備成鹽酸沃尼妙林，本方法提供了一種新的鹽酸沃尼妙林合成技術(shù)路線，無(wú)需稀有金屬作為催化劑參與其反應(yīng)，在減少試劑使用的同時(shí)避免了繁雜的工序，保證工業(yè)化生產(chǎn)的簡(jiǎn)單、節(jié)能、低危險(xiǎn)，低成本。
文檔編號(hào)C07C319/20GK101880252SQ20101021318
公開(kāi)日2010年11月10日 申請(qǐng)日期2010年6月29日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月29日
發(fā)明者劉運(yùn)添, 王鵬飛, 謝昌賢, 鄧維康 申請(qǐng)人:金河生物科技股份有限公司