專利名稱：一種抗血小板凝集藥替卡格雷的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及(lS，2S，3R，5S)-3-[7-[(lR，2S)-2-(3，4一二氟苯基)環(huán)丙氨基]-5-(硫丙基)_3!1[1，2，3]三唑W，5-d]嘧啶_3_基]-5-(2-羥基乙氧基)環(huán)戊烷_1， 2- 二醇(式I化合物)及其中間體的一種制備方法。
背景技術(shù)：
替卡格雷(ticagrelor)是由美國阿期利康公司開發(fā)的的一種新型的，具有選擇性的小分子抗凝血藥，目前III期臨床試驗結(jié)果已公布。該藥能可逆性地作用于血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)上的嘌呤2受體(purinoc印tor 2，P2)亞型P2Y12，對ADP引起的血小板聚集有明顯的抑制作用，且口服使用后起效迅速，因此能有效改善急性冠心病患者的癥狀。已證實腺嘌吟-5’ - 二磷酸酯(ADP)是血栓素的主要調(diào)節(jié)劑，位于血小板膜上的 P2Y12受體亞基直接調(diào)節(jié)ADP誘導(dǎo)的血小板凝聚。P2Y12受體(也稱為P2PPZYadp或P2TAC) 是一個G蛋白偶聯(lián)受體，用于調(diào)節(jié)血小板的活性和凝聚。世界專利W00034283發(fā)明了一系列P2t受體的拮抗劑，其中包括式⑴化合物。 W00192262發(fā)明了式(I)化合物的新晶形和非晶形的制備方法。式(I)化合物的化學(xué)名為 (1S，2S，3R，5S) -3-[7-[ (1R，2S) -2- (3,4 一二氟苯基)環(huán)丙氨基]-5-(硫丙基)_3H[1，2，3] 三唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥基乙氧基)環(huán)戊烷-1，2-二醇。結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1. 一種制備(13，25，3札5幻-3-[7-[(11 ，25)-2-(3，4一二氟苯基)環(huán)丙氨基]_5_(硫丙基)-3Η[1，2，3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥基乙氧基)環(huán)戊烷_1，2-二醇，(式 I替卡格雷)的方法
2.根據(jù)權(quán)利1所描述的方法，其特征在于式(III)化合物進行烷基化時在于選用三苯基膦作為還原劑，偶氮二羧酸二乙酯作為氧化劑，以保證構(gòu)型的完全轉(zhuǎn)化。
3.根據(jù)權(quán)利1所描述的方法，權(quán)利2中不對稱合成中所用溶劑為四氫呋喃或二氧六環(huán)， 反應(yīng)溫度為O 30°C，優(yōu)選O 10°C。
4.根據(jù)權(quán)利1所描述的方法，式(IV)在酸性條件下脫保護，可選用稀鹽酸、稀硫酸的醇溶液，優(yōu)選稀鹽酸的醇溶液。
5.根據(jù)權(quán)利1所描述的方法，式(IV)在酸性條件下脫保護，可選用甲醇、乙醇、異丙醇與水配伍為反應(yīng)溶劑，優(yōu)選甲醇與水配伍。
6.根據(jù)權(quán)利1所描述的方法，式(IV)在酸性條件下脫保護，反應(yīng)溫度控制在30 60°C，優(yōu)選 50 60°C。
7.根據(jù)權(quán)利1所描述的方法，生成式(I)所需要的條件是在堿性條件下進行，所用的堿為氫化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉和氨基鈉等，優(yōu)選氫化鈉。
8.根據(jù)權(quán)利1所描述的方法，生成式(I)可選用的溶劑有二氯甲烷、氯仿、甲苯、N， N- 二甲基甲酰胺(DMF)，優(yōu)選N，N- 二甲基甲酰胺(DMF)。
9.根據(jù)權(quán)利1所描述的方法，生成式(I)可選用的溫度范圍在20 100°C之間，優(yōu)選 30 40"C。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種(1S，2S，3R，5S)-3-[7-[(1R，2S)-2-(3，4一二氟苯基)環(huán)丙氨基]-5-(硫丙基)-3H[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥基乙氧基)環(huán)戊烷-1，2-二醇(式I化合物)及其中間體的制備方法。式(I)化合物可用于治療或預(yù)防具有冠狀動脈、腦血管或外周血管疾病的患者的動脈血栓形成并發(fā)癥。
文檔編號C07D487/04GK102311437SQ20101021499
公開日2012年1月11日 申請日期2010年7月1日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月1日
發(fā)明者馬超, 馬靜, 黃劍 申請人:北京邁勁醫(yī)藥科技有限公司