專利名稱：硫酸頭孢匹羅無菌粉的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物制備方法，特別是涉及硫酸頭孢匹羅無菌粉的制備方法。
背景技術(shù)：
頭孢匹羅為第四代頭孢菌素，具有廣譜抗菌活性，對葡萄球菌、耐青霉素的肺炎球菌及 腸球菌均有效。對綠膿桿菌的效果與頭孢他啶相似，對很多耐抗生素的病原菌均有良好療 效，是已知第三代和第四代頭孢菌素中對革蘭氏陽性細(xì)菌抗菌活性最強(qiáng)的抗生素。頭孢匹 羅的硫酸鹽能很好地在腸胃中被吸收，所以頭孢匹羅通常被制成硫酸鹽的形式。關(guān)于硫酸頭孢匹羅的精制方法，國內(nèi)外有不少報(bào)道，發(fā)明專利200710074301. 9， 發(fā)明名稱為《制備高純度硫酸頭孢匹羅的工藝》中，公開了一種精制硫酸頭孢匹羅的方法。 該方法用氫氧化鈉與硫酸頭孢匹羅反應(yīng)生成硫酸鈉和游離的頭孢匹羅，加入有機(jī)溶劑沉淀 出生成的硫酸鈉或其水合物，脫色后的濾液重新加入硫酸成鹽得到硫酸頭孢匹羅。發(fā)明專利200710044779. 7，發(fā)明名稱為《硫酸頭孢匹羅制備工藝》中公開一種硫酸 頭孢匹羅制備工藝，按照下述步驟進(jìn)行一、將硫酸頭孢匹羅粗品加入水中或在頭孢匹羅溶 液中，加入適量醇和堿性溶液，攪拌，調(diào)ρΗ3. (Γ6. 0，使固體硫酸頭孢匹羅溶解。同時(shí)，加入脫 色劑，攪拌，脫色；其中，脫色劑的用量與頭孢匹羅用量的摩爾比為1 50(Tl 10;二、力口 入活性炭，攪拌2(T60min，過濾；三、用硫酸溶液調(diào)濾液pHl. (Γ4. 0，加入丙酮，析晶；四、抽 濾，丙酮洗晶，濕晶經(jīng)干燥，得到硫酸頭孢匹羅。這兩篇發(fā)明專利中都采用堿助溶硫酸頭孢 匹羅粗品，反應(yīng)過程產(chǎn)生大量的有機(jī)、無機(jī)鹽，難以除去，從而導(dǎo)致最后得到的產(chǎn)品含量偏 低，色澤較深；且操作繁瑣，很難放大生產(chǎn)；反應(yīng)中引入了大量的水，不利于最終產(chǎn)品的烘 干。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種用冰醋酸代替堿助溶硫酸頭孢匹羅 粗品的硫酸頭孢匹羅無菌粉的制備方法。本發(fā)明的技術(shù)方案為
一種硫酸頭孢匹羅無菌粉的制備方法，所述制備方法包括以下步驟在硫酸頭孢匹羅 粗品、水、抗氧化劑的混合物中，滴加冰醋酸使固體硫酸頭孢匹羅溶解，然后加入活性炭攪 拌、過濾，加入親水性溶媒析晶，晶體經(jīng)過濾、洗滌、干燥，得到硫酸頭孢匹羅無菌粉。所述硫 酸頭孢匹羅粗品按文獻(xiàn)楊陽，陳國華，羅小川，等.硫酸頭孢匹羅的合成[J]中國醫(yī)藥工業(yè) 雜志2008，39(7) 483 484中的方法制得。進(jìn)一步，本發(fā)明所述的制備方法包括如下步驟進(jìn)行
1)將1重量份的硫酸頭孢匹羅粗品、2飛體積份的水、0.002、. 05重量份的抗氧化劑加 入脫色罐，滴加廣5體積份的冰醋酸，攪拌，使固體硫酸頭孢匹羅溶解；
2)在上述混合液中加入0.0Γ0. 1重量份的活性炭，攪拌2(Γ60分鐘；
3)過濾、無菌過濾至結(jié)晶罐；
4)往濾液中加入1(Γ30體積份的親水性溶媒，析出晶體；
5)晶體過濾、洗滌；6)將洗滌后的晶體經(jīng)真空干燥，得到硫酸頭孢匹羅無菌粉。更進(jìn)一步，本發(fā)明所述的硫酸頭孢匹羅無菌粉的制備方法按如下步驟進(jìn)行
1)將1份重量的硫酸頭孢匹羅粗品、2飛份體積的水、0.002、. 05份重量的抗氧化劑加 入脫色罐，滴加廣5份體積的冰醋酸，攪拌，使固體硫酸頭孢匹羅溶解；
2)在上述混合液中加入0.0Γ0. 1份重量的活性炭，攪拌2(Γ60分鐘；
3)過濾、無菌過濾至結(jié)晶罐；
4)往濾液中加入10 30份體積的親水性溶媒，在1(T2(TC下攪拌析晶廣3h；
5)過濾、用溶劑洗滌晶體2、次；
6)將洗滌后的晶體在35飛0°C下真空干燥至水分<2. 5%，得到硫酸頭孢匹羅無菌粉。本發(fā)明中，所述抗氧化劑為下列中的一種或任意幾種任意比例混合的混合物焦 亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉或亞硫酸。本發(fā)明中，所述親水性溶媒為下列中的一種或一種以上任意比例混合的混合物
異丙醇、丙酮、甲醇或乙醇。本發(fā)明所述步驟5)中的晶體采用丙酮洗滌。本發(fā)明所述的制備方法制得的硫酸頭孢匹羅收率高，純度高，流動(dòng)性好，水分低， 并且能得到無雜色和澄清度好的硫酸頭孢匹羅無菌粉；采用冰醋酸代替堿助溶硫酸頭孢匹 羅粗品，過量的冰醋酸易洗滌除去，從而簡化了操作步驟，且不會(huì)影響產(chǎn)品顏色及含量。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明的硫酸頭孢匹羅無菌粉的制備方法，所述制備方法包括以下步驟
1)將1重量份的硫酸頭孢匹羅粗品、2飛體積份的水、0.002、. 05重量份的抗氧化劑加 入脫色罐，滴加廣5體積份的冰醋酸，攪拌，使固體硫酸頭孢匹羅溶解；
2)在上述混合液中加入0.0Γ0. 1重量份的活性炭，攪拌2(Γ60分鐘；
3)過濾、無菌過濾至結(jié)晶罐；
4)往濾液中加入10 30體積份的親水性溶媒，在1(T2(TC下攪拌析晶廣3h；
5)過濾、用溶劑洗滌晶體2、次；
6)將洗滌后的晶體在35飛0°C下真空干燥至水分<2. 5%，得到硫酸頭孢匹羅無菌粉。下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步描述，但是本發(fā)明不僅限于此。實(shí)施例1
將硫酸頭孢匹羅粗品10kg、水20L、亞硫酸鈉0. 02kg加入反應(yīng)罐中，滴加冰乙酸10L，滴 畢繼續(xù)攪拌至澄清，加入活性炭0. 1kg，攪拌30分鐘，經(jīng)過濾、無菌過濾至結(jié)晶罐，滴加甲醇 與丙酮混合液100L(甲醇與丙酮按體積比7:3混合)，滴畢于1(T20°C攪拌1. 5h。過濾，濾餅 用丙酮40L/次洗滌，洗滌兩次。濕粉真空干燥，控制干燥溫度35°C、真空度< -0. 08Mpa，干 燥至水分彡2. 5%，得硫酸頭孢匹羅無菌粉8. 6kg，HPLC純度99. 4%，水分1. 3%，澄清度<0. 5 號，溶液顏色小于黃色3號標(biāo)準(zhǔn)比色液。實(shí)施例2
將硫酸頭孢匹羅粗品10kg、水50L、亞硫酸鈉0. 3kg、焦亞硫酸鈉0. 2kg加入反應(yīng)瓶中， 滴加冰乙酸50L，滴畢繼續(xù)攪拌至澄清，加入活性炭1kg，攪拌lh，經(jīng)過濾、無菌過濾至結(jié)晶 罐，滴加乙醇300L，滴畢于1(T20°C攪拌lh。過濾，濾餅用丙酮30L/次洗滌，洗滌三次。濕粉真空干燥，控制干燥溫度45°C、真空度彡-0. 08Mpa，干燥至水分彡2. 5%，得硫酸頭孢匹羅 無菌粉9. 0kg, HPLC純度99. 2%，水分1. 0%，澄清度<0. 5號，溶液顏色小于黃色2號標(biāo)準(zhǔn)比 色液。實(shí)施例3
將硫酸頭孢匹羅粗品10kg、水30L、硫代硫酸鈉0. 5kg加入反應(yīng)瓶中，滴加冰乙酸20L， 滴畢繼續(xù)攪拌至澄清，加入活性炭0. 4kg，攪拌50分鐘，經(jīng)過濾、無菌過濾至結(jié)晶罐，滴加異 丙醇240L，滴畢于1(T2(TC攪拌1. 5h。過濾，濾餅用丙酮35L/次洗滌，洗滌三次。濕粉真空 干燥，控制干燥溫度40°C、真空度彡-0. 08Mpa，干燥至水分彡2. 5%，得硫酸頭孢匹羅無菌粉
8.8kg，HPLC純度99. 5%，水分1. 2%，澄清度<0. 5號，溶液顏色小于黃色3號標(biāo)準(zhǔn)比色液。實(shí)施例4
將硫酸頭孢匹羅粗品10kg、水50L、亞硫酸氫鈉0. 4kg加入反應(yīng)瓶中，滴加冰乙酸30L， 滴畢繼續(xù)攪拌至澄清，加入活性炭0. 6kg，攪拌40分鐘，經(jīng)過濾、無菌過濾至結(jié)晶罐，滴加 異丙醇與丙酮的混合液250L (異丙醇與丙酮按體積比6:4混合)，滴畢于1(T20°C攪拌 3h。過濾，濾餅用丙酮30L/次洗滌，洗滌四次。濕粉真空干燥，控制干燥溫度50°C、真空 度< -0. 08Mpa,干燥至水分< 2. 5%，得硫酸頭孢匹羅無菌粉8. 7kg，HPLC純度99. 4%，水分 1. 0%，澄清度<0. 5號，溶液顏色小于黃色3號標(biāo)準(zhǔn)比色液。實(shí)施例5
將硫酸頭孢匹羅粗品10kg、水45L、亞硫酸0. 45kg加入反應(yīng)瓶中，滴加冰乙酸25L，滴 畢繼續(xù)攪拌至澄清，加入活性炭0. 5kg，攪拌30分鐘，經(jīng)過濾、無菌過濾至結(jié)晶罐，滴加異 丙醇250L，滴畢于1(T20°C攪拌1 h。過濾，濾餅用丙酮65L/次洗滌，洗滌兩次。濕粉真空 干燥，控制干燥溫度40°C、真空度彡-0. 08Mpa，干燥至水分彡2. 5%，得硫酸頭孢匹羅無菌粉
9.lkg, HPLC純度99. 6%，水分0. 8%，澄清度<0. 5號，溶液顏色小于黃色2號標(biāo)準(zhǔn)比色液。
權(quán)利要求
一種硫酸頭孢匹羅無菌粉的制備方法，其特征在于所述制備方法包括如下步驟在硫酸頭孢匹羅粗品、水、抗氧化劑的混合物中，滴加冰醋酸使固體硫酸頭孢匹羅溶解，然后加入活性炭攪拌、過濾，加入親水性溶媒析晶，晶體經(jīng)過濾、洗滌、干燥，得到硫酸頭孢匹羅無菌粉。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的硫酸頭孢匹羅無菌粉的制備方法，其特征在于所述制備方 法包括如下步驟進(jìn)行1)將1重量份的硫酸頭孢匹羅粗品、2飛體積份的水、0.002、. 05重量份的抗氧化劑加 入脫色罐，滴加廣5體積份的冰醋酸，攪拌，使固體硫酸頭孢匹羅溶解；2)在上述混合液中加入0.0Γ0. 1重量份的活性炭，攪拌2(Γ60分鐘；3)過濾、無菌過濾至結(jié)晶罐；4)往濾液中加入1(Γ30體積份的親水性溶媒，析出晶體；5)晶體過濾、洗滌；6)將洗滌后的晶體經(jīng)真空干燥，得到硫酸頭孢匹羅無菌粉。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的硫酸頭孢匹羅無菌粉的制備方法，其特征在于所述制 備方法按以下步驟進(jìn)行1)將1重量份的硫酸頭孢匹羅粗品、2飛體積份的水、0. 002、. 05重量份的抗氧化劑 加入脫色罐，滴加廣5體積份的冰醋酸，攪拌，使固體硫酸頭孢匹羅溶解；2)在上述混合液中加入0.0Γ0. 1重量份的活性炭，攪拌2(Γ60分鐘；3)過濾、無菌過濾至結(jié)晶罐；4)往濾液中加入10 30體積份的親水性溶媒，在1(T2(TC下攪拌析晶廣3h；5)過濾、用溶劑洗滌晶體2、次；6)將洗滌后的晶體在35飛0°C下真空干燥至水分<2. 5%，得到硫酸頭孢匹羅無菌粉。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的硫酸頭孢匹羅無菌粉的制備方法，其特征在于所述抗氧化 劑為下列中的一種或任意幾種任意比例混合的混合物焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、亞硫酸氫 鈉、亞硫酸鈉和亞硫酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的硫酸頭孢匹羅無菌粉的制備方法，其特征在于所述親水性 溶媒為下列中的一種或一種以上任意比例混合的混合物異丙醇、丙酮、甲醇和乙醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的硫酸頭孢匹羅無菌粉的制備方法，其特征在于所述步驟5) 中的晶體采用丙酮洗滌。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種硫酸頭孢匹羅無菌粉的制備方法，所述制備方法包括如下步驟在硫酸頭孢匹羅粗品、水、抗氧化劑的混合物中，滴加冰醋酸使固體硫酸頭孢匹羅溶解，然后加入活性炭攪拌、過濾，加入親水性溶媒析晶，晶體經(jīng)過濾、洗滌、干燥，得到無菌硫酸頭孢匹羅粉末。本發(fā)明制得的硫酸頭孢匹羅收率高，純度高，流動(dòng)性好，水分低，并且能得到無雜色和澄清度好的硫酸頭孢匹羅無菌粉；采用冰醋酸代替堿助溶硫酸頭孢匹羅粗品，過量的冰醋酸易洗滌除去，從而簡化了操作步驟，且不會(huì)影響產(chǎn)品顏色及含量。
文檔編號C07D501/12GK101880291SQ20101021898
公開日2010年11月10日 申請日期2010年7月7日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月7日
發(fā)明者張發(fā)香, 張穎 申請人:福建省福抗藥業(yè)股份有限公司