專利名稱：一種制備亞胺培南的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化合物的工業(yè)化制備方法，尤其涉及碳青霉烯抗生素亞胺培南的 工業(yè)化制備方法。
背景技術(shù)：
亞胺培南(imipenem，I)為Merck公司研制的碳青霉烯類超廣譜β -內(nèi)酰胺類抗 生素，對革蘭陽性、陰性的需氧和厭氧菌均具有抗菌作用。其與有機(jī)離子運(yùn)送抑制劑西司它 丁鈉(cilastatin sodium)的復(fù)合制劑(商品名泰能)是第一種上市的碳青霉烯類β _內(nèi)
酰胺類抗生素。 亞胺培南由于其優(yōu)良的抗菌性能備受關(guān)注，其合成工藝報(bào)道也較多，主要有以下 幾種方案路線1 :US4374772公開了直接通過硫霉素(II)與亞胺芐醚反應(yīng)得到亞胺培南的 方法，此法看似步驟簡單，但對反應(yīng)條件要求很苛刻，特別是對PH的控制要求很嚴(yán)格，操作 繁瑣，不利于大規(guī)模的工業(yè)生產(chǎn)。 路線2 :Sletzinger 等(Tetrahedron Letters，21，4221，1980)、CN200610111831
報(bào)道了由碳青霉烯雙環(huán)母核III出發(fā)，磷?；笈c對硝基芐基保護(hù)的側(cè)鏈進(jìn)行縮合得到雙 保護(hù)亞胺培南，然后通過催化氫化得到亞胺培南。該方法由于對硝基芐基保護(hù)的側(cè)鏈不穩(wěn) 定，且雙保護(hù)亞胺培南在氫化過程中極易脫去亞胺甲基基團(tuán)、變?yōu)榱蛎顾氐仍?，其?yīng)用也 受到限制。 路線3 :US4894450、CN02812546公開了由碳青霉烯雙環(huán)母核III出發(fā)，通過一鍋煮 的方式，磷?；蠓謨刹脚c側(cè)鏈連接、然后通過氫化得到產(chǎn)品。這種一鍋煮的方法能夠提高 每步收率，但也使氫化后雜質(zhì)過多，不利于后續(xù)的純化，限制了工業(yè)化應(yīng)用。 路線4 :W02005056553在雙保護(hù)亞胺培南策略上作出改進(jìn)，采用與酮生成西夫堿 的方式來保護(hù)硫霉素的氨基，得到結(jié)構(gòu)式VIII的化合物，然后通過水解、亞胺甲基化、催 化氫化過程得到亞胺培南。其缺點(diǎn)在于西夫堿的生成比較困難，收率較低，而且水解時(shí)體系 PH值控制較難。 路線5 :W02002095034公開了一種亞胺培南的工業(yè)化生產(chǎn)工藝，先由雙環(huán)母核III 出發(fā)制得中間體VI，并以溶劑包合物形式拿到其固體；然后通過溶劑洗滌除去包合物中的 溶劑，得到純的VI鹽酸鹽晶體，繼而通過與亞胺芐醚的亞胺甲基化得到保護(hù)亞胺培南鹽酸 鹽VII的固體或者溶液形式。該工藝與路線3所示的一鍋法工藝對比，中間體多以固體形 式析出，剔除了大部分雜質(zhì)，有利于后續(xù)亞胺培南的純化。但同時(shí)多出了溶劑洗滌除去包合 物中的溶劑的步驟，收率受到影響。該專利未提及后續(xù)的催化氫化工藝。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是彌補(bǔ)現(xiàn)有工藝的不足，提供一種操作簡便、成本低，更具工業(yè)化價(jià) 值的制備亞胺培南(I)的方法。為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案一種制備亞胺培南的方法，包括步驟一種制備亞胺培南的方法，包括步驟1)將溶劑包合物VI與亞胺芐醚發(fā)生縮合反應(yīng)，得到中間體VII，所述溶劑包合物 的溶劑選自吡咯烷酮類、酰胺類、氯代烷烴類、腈類、醇類、酯類中的一種或幾種；2)中間體VII不經(jīng)分離直接進(jìn)行催化氫化反應(yīng)，得到亞胺培南I ；反應(yīng)路線為
括步驟 反應(yīng)后， 或幾種
優(yōu)選地，所述溶劑包合物中的溶劑為N-吡咯烷酮或乙腈或二者的混合物。 所述溶劑包合物VI可以通過商業(yè)途徑購買得到；或者可以通過以下方法制備，包
i)將化合物4AA與中間體IX反應(yīng)，得到中間體X ； )將中間體X發(fā)生N-H卡賓插入反應(yīng)，得到雙環(huán)母核III ； iii)將雙環(huán)母核III經(jīng)磷?；磻?yīng)得到中間體IV，不經(jīng)分離直接與半胱胺鹽酸鹽 加入溶劑G得到溶劑包合物VI ；溶劑G選自氯代烷烴類、腈類、醇類、酯類中的一種 反應(yīng)路線為 其中，所述步驟是在溶劑H中在堿M存在下反應(yīng)，所述溶劑H選自氯代烷烴類、腈 類、醇類中的一種或幾種；所述堿M選自二異丙基乙基胺、二異丙基胺和三乙胺；催化氫化 反應(yīng)中，中間體VII不經(jīng)分離直接加入溶劑I、水、有機(jī)堿J、酸K配制氫化緩沖體系，在催化 劑L存在下發(fā)生反應(yīng)，所述溶劑I選自醇類、酯類中的一種或幾種；有機(jī)堿J選自3，5- 二甲 基吡啶、2，6- 二甲基吡啶、N, N- 二甲基苯胺、N，N- 二乙基苯胺、N, N- 二甲氨基吡啶、N-甲 基嗎啉中的一種或幾種；酸K選自鹽酸、硫酸、醋酸中的一種或幾種；催化劑L為鈀炭或鉬 炭，金屬含量為0. 5 40%。優(yōu)選地，所述溶劑H為二氯甲烷；所述堿M為二異丙基乙基胺； 溶劑I為異丙醇；有機(jī)堿J為N-甲基嗎啉。其中，所述縮合反應(yīng)溫度為-70 0°C ；催化氫化溫度為O 40°C ；催化氫化反應(yīng) 時(shí)間為IOmin IOh ；催化劑用量與溶劑包合物VI的質(zhì)量比為0. 1 10，優(yōu)選；溶劑H與 溶劑包合物VI的體積/重量比(ml/g，下同)為15 40，優(yōu)選25 30 ；堿M與溶劑包合 物VI的摩爾比為1 4，優(yōu)選1. 5 2. 5 ；亞胺芐醚與溶劑包合物VI的摩爾比為1 4，優(yōu) 選1. 5 2. 5 ；溶劑I與溶劑包合物VI的體積/重量比為10 40，優(yōu)選20 25。有機(jī)堿 J與溶劑包合物VI的摩爾比為3 4，優(yōu)選3。酸K的量以調(diào)節(jié)體系pH值至7. 2 7. 5為 準(zhǔn)。
在制備溶劑包合物VI的方法中，步驟i)可以在催化劑A存在下在溶劑B中發(fā)生Refortmasty反應(yīng)，所述催化劑A 選自氯化鋅、溴化鋅和碘化鋅等鋅的鹵化物；溶劑B選自腈類，如乙腈；氯代烷烴類，如二氯 甲烷；苯類，如甲苯等的一種或幾種；反應(yīng)溫度為10 40°C;反應(yīng)后加入酸和溶劑C經(jīng)水解 得到中間體X，其中所述酸選自無機(jī)酸，如鹽酸、硫酸；有機(jī)酸，如醋酸、甲磺酸等的一種或 幾種；溶劑C選自醇類，如甲醇、乙醇、異丙醇等的一種或幾種。優(yōu)選地，催化劑A為溴化鋅； 溶劑B為甲苯；反應(yīng)溫度為20 30°C ；所述酸為鹽酸；溶劑C為甲醇。溶劑B選擇苯類溶 劑時(shí)反應(yīng)后處理步驟更簡潔，中間體X可以直接析出。溶劑C選擇甲醇時(shí)，所得中間體X顏 色更純凈，雜質(zhì)更低?；衔?AA與IX的摩爾比范圍在0. 5 1之間，優(yōu)選0. 7 0. 8。催化劑A與IX 的摩爾比為0. 1 1，優(yōu)選0. 2 0. 3。溶劑B與IX的體積/重量比(ml/g，以下相同)為 6 20，優(yōu)選8 10。所述酸與IX的摩爾比為0. 05 0. 5，優(yōu)選0. 1 0. 2。溶劑C與IX 的體積/重量比為1 2，優(yōu)選0. 1 0. 2。步驟ii)可以在催化劑E存在下在溶劑D中反應(yīng)，所述溶劑D選自酯類，如乙酸 乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等；氯代烷烴類，如二氯甲烷、三氯甲烷等；吡咯烷酮類，如N-甲 基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮等；腈類，如乙腈等的一種或幾種；催化劑E選自銠催化劑， 如辛酸銠、醋酸銠；路易斯酸，如銅粉、氯化銅、氯化亞銅、醋酸銅、醋酸亞銅、溴化銅、溴化亞 銅、碘化銅、碘化亞銅、三氟甲磺酸銅、三氟甲磺酸亞銅、二乙酰丙酮合銅、鋅粉、氯化鋅、溴 化鋅、碘化鋅、醋酸鋅、三氟甲磺酸鋅、二乙酰丙酮合鋅等的一種或幾種；反應(yīng)溫度為30 IOO0C。優(yōu)選地，使用催化劑與助催化劑的組合構(gòu)成催化體系，例如催化劑E選自辛酸銠或 醋酸銠作為催化劑加入溴化鋅或氯化亞銅作為助催化劑組成催化體系。催化劑E與X的質(zhì)量比為0. 1%。 10%。，優(yōu)選1%。 3%0 ；溶劑D與X的體積/重 量比為2 20，優(yōu)選5 7。步驟iii)可以在溶劑F中有機(jī)堿存在下反應(yīng)，所述溶劑F選自吡咯烷酮類、酰 胺類、氯代烷烴類、腈類中的一種或幾種；有機(jī)堿選自二異丙基乙基胺、二異丙基胺，三 乙胺，N, N-二甲氨基吡啶中的一種或幾種，反應(yīng)溫度為-70 0°C。優(yōu)選地，溶劑F為 N-甲基吡咯烷酮與乙腈的混合溶劑；有機(jī)堿為二異丙基乙基胺；溶劑G為乙腈；反應(yīng)溫度 為-45 -10"C。溶劑F與III的體積/重量比為5 20，優(yōu)選8 15。堿與III的摩爾比為1 4，優(yōu)選2 2. 5。二苯氧基磷酰氯與III的摩爾比為1 2，優(yōu)選1 1.5。半胱胺鹽酸鹽 與III的摩爾比為1 3，優(yōu)選1 1. 5。溶劑G與III的體積/重量比為10 20，優(yōu)選 15 18。本發(fā)明的方法可以進(jìn)一步包括獲得亞胺培南一水合物晶體的步驟。根據(jù)本發(fā)明的方法制備的亞胺培南為液體，亞胺培南的純度可達(dá)93%以上，該液 體可通過本領(lǐng)域已知的任何方法進(jìn)一步處理得到亞胺培南一水合物晶體，例如參照專利申 請CN02813120所述的結(jié)晶方法。結(jié)晶溶劑可選自二氯甲烷、丙酮、異丙醇、乙酸乙酯等，得 到的亞胺培南一水合物晶體純度好，收率高。本發(fā)明上述方法的優(yōu)點(diǎn)在于1)溶劑包合物VI不必去除溶劑，可直接進(jìn)行反應(yīng)， 生成的中間體VII不經(jīng)分離直接進(jìn)行催化氫化，該方式操作簡便，節(jié)約人力物力，提高了效
9率，降低了成本；2)改進(jìn)和優(yōu)化了反應(yīng)條件，所得的亞胺培南溶液體系中，產(chǎn)品亞胺培南的 液相純度達(dá)到93 %以上，較高的純度使得直接加入不良溶劑析晶成為可能，產(chǎn)物收率明顯提尚。本發(fā)明的整條工藝路線收率較高，中間體純度好，操作簡便，設(shè)備簡單，成本降低， 適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式以下結(jié)合實(shí)施例，對本發(fā)明作進(jìn)一步描述。實(shí)施例中所用各種化學(xué)品和試劑如無 特別說明均為市售產(chǎn)品。溶劑包合物VI可通過本發(fā)明的方法制備，也可購自上海巴迪生物 醫(yī)藥禾斗技有限公司(CAS 442847-66-7 Thienamycin p-nitrobenzylester hydrochloride (N-methylpyrrolidinonesolvate))實(shí)施例1中間體X的制備30kg IX中加入240L甲苯，加入4AA 18. 0kg，25°C下加入無水ZnBr2固體20kg，氮 氣保護(hù)，保持該溫度反應(yīng)Ih 2h反應(yīng)結(jié)束；反應(yīng)液加入硅藻土 2kg，攪拌15min后過濾，濾 液50°C減壓蒸餾至150kg，加入甲醇50L和3. 5kg 6N鹽酸，室溫?cái)嚢?0h后過濾，甲苯洗滌 后真空干燥6h，稱重，得20. Ikg X，摩爾收率59. 7%，外標(biāo)含量98. 2%。實(shí)施例2中間體X的制備30kg IX中加入240L甲苯，加入4AA 20. 6kg，30°C下加入無水ZnCl2固體6. Ikg, 氮?dú)獗Ｗo(hù)，保持該溫度反應(yīng)Ih 2h反應(yīng)結(jié)束；反應(yīng)液加入硅藻土 2kg，攪拌30min后過濾， 濾液50°C減壓蒸餾至150kg，加入甲醇50L和3. Ikg甲磺酸，室溫?cái)嚢?0h后過濾，甲苯洗 滌后真空干燥6h，稱重，得19. 6kg X，摩爾收率58. 3 %，外標(biāo)含量98. 0 %。實(shí)施例3中間體X的制備30kg IX中加入600L甲苯，加入4AA 19. 3kg，20°C下加入無水ZnBr2固體4. 0kg, 氮?dú)獗Ｗo(hù)，保持該溫度反應(yīng)Ih 2h反應(yīng)結(jié)束；反應(yīng)液加入硅藻土 2kg，攪拌30min后過濾， 濾液50°C減壓蒸餾至150kg，加入異丙醇30L和9kg6N的鹽酸，室溫?cái)嚢?0h后過濾，甲苯 洗滌后真空干燥6h，稱重，得20. 7kg X，摩爾收率61. 4%，外標(biāo)含量98. 3%。實(shí)施例4中間體X的制備30kg IX中加入300L甲苯，加入4AA 19. 3kg，20°C下加入無水ZnBr2固體4. 0kg, 氮?dú)獗Ｗo(hù)，保持該溫度反應(yīng)Ih 2h反應(yīng)結(jié)束；反應(yīng)液加入硅藻土 2kg，攪拌30min后過濾， 濾液50°C減壓蒸餾至150kg，加入乙醇45L和1. 53kg甲磺酸，室溫?cái)嚢?0h后過濾，甲苯洗 滌后真空干燥6h，稱重，得20. Ikg X，摩爾收率59. 7 %，外標(biāo)含量在98. 0 %。實(shí)施例5中間體III的制備干燥潔凈的反應(yīng)釜中加入5. 87kg X、60L乙酸乙酯、2. 5g辛酸銠、2. 5gZnBr2，攪 拌，加熱升溫到75°C，回流30min，劇烈反應(yīng)，放出大量隊(duì)。反應(yīng)完成后成接近翠綠色的液體。 在硅膠存在下過濾，除去催化劑，得到綠色的濾液。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將濾液蒸發(fā)，回收乙酸乙 酯，析出白色固體，過濾，40°C下真空干燥后為4. 7kg，純度約97%，產(chǎn)率約85%。實(shí)施例6中間體III的制備干燥潔凈的反應(yīng)釜中加入10kg X、200L乙酸乙酯、Ig辛酸銠、3gCuCl，攪拌，加熱 升溫到80°C，回流30min，劇烈反應(yīng)，放出大量N2。反應(yīng)完成后成接近翠綠色的液體。在硅
10膠存在下過濾，除去催化劑，得到綠色的濾液。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將濾液蒸發(fā)，回收乙酸乙酯，析 出白色固體，過濾，40°C下真空干燥后為7. 9kg，純度約98%，產(chǎn)率約84. 6%。實(shí)施例7中間體III的制備干燥潔凈的反應(yīng)釜中加入IOkg X、40L乙酸乙酯、Ig醋酸銠、3g三氟甲磺酸合銅， 攪拌，加熱升溫到60°C，回流60min，劇烈反應(yīng)，放出大量N2。反應(yīng)完成后成接近翠綠色的液 體。在硅膠存在下過濾，除去催化劑，得到綠色的濾液。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將濾液蒸發(fā)，回收乙 酸乙酯，析出白色固體，過濾，40°C下真空干燥后為7kg，純度約97%，產(chǎn)率約74. 9%。實(shí)施例8中間體III的制備干燥潔凈的反應(yīng)釜中加入IOkg X、200L 二氯甲烷、3g辛酸銠，攪拌，加熱升溫到 40°C，回流180min，反應(yīng)放出大量N2。反應(yīng)完成后成接近翠綠色的液體。在硅膠存在下過 濾，除去催化劑，得到綠色的濾液。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將濾液蒸發(fā)，回收二氯甲烷，析出白色固 體，過濾，40°C下真空干燥后為7. 5kg，純度約96%，產(chǎn)率約80. 2%。實(shí)施例9溶劑包合物VI的制備干燥潔凈的反應(yīng)釜中加入5kg III以及24L N-甲基吡咯烷酮、2L乙腈，通隊(duì)保護(hù)， 降溫至_70°C，加入N，N- 二甲氨基吡啶25g、二異丙基乙基胺3. 8kg，攪拌5min后加入4kg 二苯氧基磷酰氯，反應(yīng)完全后滴加入1. 7kg半胱胺鹽酸鹽的N-甲基吡咯烷酮(3. 5L)溶液， 滴完后保持溫度反應(yīng)至完全，加入50L乙腈，0°C下析晶2h，過濾，乙腈洗滌后干燥，得到溶 劑包合物固體VI 6kg。實(shí)施例10溶劑包合物VI的制備干燥潔凈的反應(yīng)釜中加入5kg III以及90L N-甲基吡咯烷酮、8L甲醇，通N2保 護(hù)，降溫至_45°C，加入二異丙基乙基胺7. 3kg，攪拌5min后加入8kg 二苯氧基磷酰氯，反應(yīng) 完全后滴加入4. 7kg半胱胺鹽酸鹽的N-甲基吡咯烷酮(9L)溶液，滴完后保持溫度反應(yīng)至 完全，加入IOOL乙酸乙酯，0°C下析晶2h，過濾，乙酸乙酯洗滌后干燥，得到VI溶劑包合物固 體 5. 2kg。實(shí)施例11溶劑包合物VI的制備干燥潔凈的反應(yīng)釜中加入IOkg III以及IlOL N-乙基吡咯烷酮、4L乙腈，通N2保 護(hù)，降溫至-10°c，加入N，N-二甲氨基吡啶50g、二異丙基胺9. 1kg，攪拌5min后加入12kg 二苯氧基磷酰氯，反應(yīng)完全后滴加入6. 4kg半胱胺鹽酸鹽的N-乙基吡咯烷酮(30L)溶液， 滴完后保持溫度反應(yīng)至完全，加入150L乙腈，0°C下析晶2h，過濾，乙腈洗滌后干燥，得到VI 溶劑包合物固體11kg。實(shí)施例12溶劑包合物VI的制備干燥潔凈的反應(yīng)釜中加入IOkg III以及50L N，N_ 二甲基甲酰胺、IOL乙醇，通N2 保護(hù)，降溫至_35°C，加入N，N- 二甲氨基吡啶50g、二異丙基胺9. 3kg，攪拌5min后加入9kg 二苯氧基磷酰氯，反應(yīng)完全后滴加入4kg半胱胺鹽酸鹽的N，N-二甲基甲酰胺(20L)溶液， 滴完后保持溫度反應(yīng)至完全，加入120L乙酸乙酯，_5°C下析晶2h，過濾，乙酸乙酯洗滌后干 燥，得到VI溶劑包合物固體11. 5kg。實(shí)施例13亞胺培南I的制備180L二氯甲烷和120L甲醇中加入20kg VI溶劑包合物，完全溶解后降溫至_40°C， 加入4. 8kg 二異丙基乙基胺，溫度控制在-45 °C，加入芐醚6. 3kg，加完反應(yīng)5min升溫
11有機(jī)層用120L水萃取一次，合并水相，加入200ml異丙 醇、10. 9kgN-甲基嗎啉，用鹽酸調(diào)節(jié)pH在7. 4，加入5%鈀碳10kg，在25°C、1. 5MPa下氫化 50min，過濾得到亞胺培南溶液，液相純度93%，外標(biāo)測得含亞胺培南7kg。實(shí)施例14亞胺培南I的制備420L三氯甲烷和380L甲醇中加入20kg VI溶劑包合物，完全溶解后降溫至_70°C， 加入19. 2kg 二異丙基乙基胺，溫度控制在-70°C，加入芐醚25. 2kg，加完反應(yīng)5min升溫 至_30°C，加入水400L，攪勻后分液，有機(jī)層用120L水萃取一次，合并水相，加入800ml異丙 醇、14. 5kgN-甲基嗎啉，用鹽酸調(diào)節(jié)pH在7. 4，加入10%鈀碳5kg，在10°C、1. 5MPa下氫化 90min,過濾得到亞胺培南溶液，液相純度92. 5%，外標(biāo)測得含亞胺培南6. 6kg。實(shí)施例15亞胺培南I的制備420L三氯甲烷和180L乙醇中加入20kg VI溶劑包合物，完全溶解后降溫至_10°C， 加入8. 2kg 二異丙基胺，溫度控制在-10°C，加入芐醚15. 8kg，加完反應(yīng)5min升溫至_5°C， 加入水400L，攪勻后分液，有機(jī)層用120L水萃取一次，合并水相，加入800ml乙酸乙酯、14kg 2,6- 二甲基吡啶，用鹽酸調(diào)節(jié)pH在7. 4，加入10%鉬碳7kg，在35°C、1. 5MPa下氫化40min, 過濾得到亞胺培南溶液，液相純度92. 2%，外標(biāo)測得含亞胺培南6. 2kg。實(shí)施例16亞胺培南I的制備400L二氯甲烷和120L甲醇中加入20kg VI溶劑包合物，完全溶解后降溫至-25°C， 加入5. 6kg 二異丙基胺，溫度控制在-10°C，加入芐醚10. 8kg，加完反應(yīng)5min升溫至_10°C， 加入水400L，攪勻后分液，有機(jī)層用120L水萃取一次，合并水相，加入450ml異丙醇、12. 5kg 2，6-二甲基吡啶，用鹽酸調(diào)節(jié)pH在7. 2，加入7. 5%鈀碳6. 5kg，在21°C、1. 5MPa下氫化 60min，過濾得到亞胺培南溶液，液相純度93. 7%，外標(biāo)測得含亞胺培南7. 2kg。實(shí)施例17亞胺培南一水合物晶體的制備將實(shí)施例16所得溶液過濾除去鈀碳，用400L 二氯甲烷萃取后活性炭處理，過濾， 濾液置5°C下加入1500L丙酮，攪拌4h，過濾，丙酮洗滌、干燥，得到淺黃色亞胺培南一水合 物晶體7kg，外標(biāo)含量92.6%。實(shí)施例18亞胺培南一水合物晶體的制備將亞胺培南溶液過濾除去鈀碳，置5°C下加入2000L丙酮，攪拌4h，過濾，丙酮洗 滌、干燥，得到黃色亞胺培南一水合物晶體6kg，外標(biāo)含量92. 2%。實(shí)施例19亞胺培南一水合物晶體的制備將亞胺培南溶液過濾除去鈀碳，用400L 二氯甲烷萃取后活性炭處理，過濾，濾液 置5°C下加入1600L異丙醇，攪拌4h，過濾，異丙醇洗滌、干燥，得到淺黃色亞胺培南一水合 物晶體6. 8kg，外標(biāo)含量92. 1 %。實(shí)施例20亞胺培南一水合物的結(jié)晶將亞胺培南溶液過濾除去鈀碳，置5°C下加入1600L異丙醇，攪拌4h，過濾，異丙醇 洗滌、干燥，得到黃色亞胺培南一水合物晶體5. 5kg，外標(biāo)含量92%。實(shí)施例21中間體X的制備工藝條件的優(yōu)化采用不同的原料投料摩爾配比制備中間體X，反應(yīng)條件及結(jié)果如下表1所示表 1
12 結(jié)論4AA與IX的摩爾比范圍在0. 7 0. 8，催化劑A與IX的摩爾比為0. 2 0. 3 時(shí)收率最高，為最佳配比；ZnBr2為最佳催化劑。實(shí)施例22溶劑包合物VI的制備工藝條件的優(yōu)化采用不同的原料投料摩爾配比制備溶劑包合物VI，在實(shí)驗(yàn)過程中通過液相檢測， 比較反應(yīng)原料和中間體的殘留，確定各原料的最佳摩爾比范圍，具體實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)如下表2所示表2 結(jié)論堿與III的摩爾比為1 4，優(yōu)選2 2. 5，二苯氧基磷酰氯與III的摩爾比 為1 2，優(yōu)選1 1. 5。半胱胺鹽酸鹽與III的摩爾比為1 3，優(yōu)選1 1. 5。比例過高 或者過低都會造成反應(yīng)不完全，帶來重大損失，甚至因?yàn)闅埩粑镞^多造成隨后反應(yīng)無法進(jìn)行。實(shí)施例23亞胺培南I的制備工藝條件的優(yōu)化及比較將本發(fā)明的方法與Merck法的實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行比較，所采用的LC分析儀器和條件如 下1)分析儀器=Alliance 2695 & 2996 PDA系統(tǒng)；工作站=Empower ；柱子C18，0DS， 4. 6 X 260mm, 5 μ m2)分析條件流速1. OmL/min ；注射體積:5 μ L ；取樣110稀釋(用流動相B)；運(yùn) 行時(shí)間50分鐘；柱溫室溫；自動進(jìn)樣器溫度4°C ；檢測器254nm各原料摩爾比范圍的確認(rèn)是在實(shí)驗(yàn)過程中通過液相檢測，比較液相純度來決定 的，具體實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)如下表3所示。表 3
14 結(jié)論堿M與VI的摩爾比為1 4，優(yōu)選1.5 2. 5。堿M優(yōu)選為二異丙基乙基 胺；有機(jī)堿J為N-甲基嗎啉，有機(jī)堿J與VI的摩爾比為3 4，優(yōu)選3。以上對本發(fā)明較佳實(shí)施例的描述并不限制本發(fā)明，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)本發(fā) 明作出各種改變和變形，只要不脫離本發(fā)明的精神，均應(yīng)屬于本發(fā)明所附權(quán)利要求的范疇。
權(quán)利要求
一種制備亞胺培南的方法，包括步驟1)將溶劑包合物VI與亞胺芐醚發(fā)生縮合反應(yīng)，得到中間體VII，所述溶劑包合物的溶劑選自吡咯烷酮類、酰胺類、氯代烷烴類、腈類、醇類、酯類中的一種或幾種；2)中間體VII不經(jīng)分離直接進(jìn)行催化氫化反應(yīng)，得到亞胺培南I；反應(yīng)路線為FSA00000194568400011.tif
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述溶劑包合物VI是通過以下步驟制備得到i)將化合物4AA與中間體IX反應(yīng)，得到中間體X ； )將中間體X發(fā)生N-H卡賓插入反應(yīng)，得到雙環(huán)母核III ；iii)將雙環(huán)母核III經(jīng)磷?；磻?yīng)得到中間體IV，不經(jīng)分離直接與半胱胺鹽酸鹽反應(yīng) 后，加入溶劑G得到溶劑包合物VI ；溶劑G選自氯代烷烴類、腈類、醇類、酯類中的一種或幾 種；反應(yīng)路線為 。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述溶劑包合物中的溶劑為N-吡咯烷酮和/或乙腈。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述步驟1)是在溶劑H中在堿M存在下反應(yīng)，得到 含有中間體VII的反應(yīng)液，所述溶劑H選自氯代烷烴類、腈類、醇類中的一種或幾種；所述堿 M選自二異丙基乙基胺、二異丙基胺和三乙胺。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中所述溶劑H為二氯甲烷；所述堿M為二異丙基乙基 胺；溶劑I為異丙醇；有機(jī)堿J為N-甲基嗎啉。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述步驟2)中的中間體VII不經(jīng)分離直接加入溶劑 I、水、有機(jī)堿J、酸K配制氫化緩沖體系，在催化劑L存在下發(fā)生催化氫化反應(yīng)，所述溶劑I 選自醇類、酯類中的一種或幾種；有機(jī)堿J選自3，5_ 二甲基吡啶、2，6_ 二甲基吡啶、N，N-二 甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、N，N-二甲氨基吡啶、N-甲基嗎啉中的一種或幾種；酸K選自 鹽酸、硫酸、醋酸中的一種或幾種；催化劑L為鈀炭或鉬炭，金屬含量為0. 5 40%。
7.如權(quán)利要求4所述的方法，其中所述步驟1)的縮合反應(yīng)溫度為-70 0°C；溶劑H 與溶劑包合物VI的體積/重量比為15 40ml/g ；堿M與溶劑包合物VI的摩爾比為1 4 ；亞胺芐醚與溶劑包合物VI的摩爾比為1 4。
8.如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述步驟2)的催化氫化反應(yīng)溫度為O 40°C;催化 氫化反應(yīng)時(shí)間為IOmin IOh ；催化劑L用量與溶劑包合物VI的質(zhì)量比為0. 1 10 ；溶劑 I與溶劑包合物VI的體積/重量比為10 40ml/g ；有機(jī)堿J與溶劑包合物VI的摩爾比為 3 4 ；酸K的量以調(diào)節(jié)體系pH值至7. 2 7. 5為準(zhǔn)。
9.如權(quán)利要求7所述的方法，其中所述堿M與溶劑包合物VI的摩爾比為1.5 2. 5 ； 有機(jī)堿J與溶劑包合物VI的摩爾比為3。
10.如權(quán)利要求1所述的方法，其中進(jìn)一步包括獲得亞胺培南一水合物晶體的步驟。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種制備亞胺培南的方法，包括步驟1)將溶劑包合物VI與亞胺芐醚發(fā)生縮合反應(yīng)，得到中間體VII，所述溶劑包合物的溶劑選自吡咯烷酮類、酰胺類、氯代烷烴類、腈類、醇類、酯類中的一種或幾種；2)中間體VII不經(jīng)分離直接進(jìn)行催化氫化反應(yīng)，得到亞胺培南I。
文檔編號C07D477/20GK101921273SQ201010229308
公開日2010年12月22日 申請日期2010年7月16日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月16日
發(fā)明者任鵬, 劉少雄, 尚萬里, 張驗(yàn)軍, 朱喜宗, 李 浩, 歐鵬, 汪小華, 莫聲華, 郭靖寧, 陳崇洪, 黃華永 申請人:深圳市海濱制藥有限公司