專利名稱：一種制備亞胺培南的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化合物的工業(yè)化制備方法，尤其涉及碳青霉烯抗生素亞胺培南的 工業(yè)化制備方法。
背景技術(shù)：
亞胺培南(imipenem，I)為Merck公司研制的碳青霉烯類超廣譜β -內(nèi)酰胺類抗 生素，對(duì)革蘭陽(yáng)性、陰性的需氧和厭氧菌均具有抗菌作用。其與有機(jī)離子運(yùn)送抑制劑西司它 丁鈉(cilastatin sodium)的復(fù)合制劑(商品名泰能)是第一種上市的碳青霉烯類β _內(nèi)
酰胺類抗生素。 亞胺培南由于其優(yōu)良的抗菌性能備受關(guān)注，其合成工藝報(bào)道也較多，主要有以下 幾種方案路線1 :US4374772公開(kāi)了直接通過(guò)硫霉素(II)與亞胺芐醚反應(yīng)得到亞胺培南的 方法，此法看似步驟簡(jiǎn)單，但對(duì)反應(yīng)條件要求很苛刻，特別是對(duì)PH的控制要求很嚴(yán)格，操作 繁瑣，不利于大規(guī)模的工業(yè)生產(chǎn)。 路線2 :Sletzinger 等(Tetrahedron Letters，21，4221，1980)、CN200610111831 報(bào)道了由碳青霉烯雙環(huán)母核III出發(fā)，磷酰化后與對(duì)硝基芐基保護(hù)的側(cè)鏈進(jìn)行縮合得到 雙保護(hù)亞胺培南，然后通過(guò)催化氫化得到亞胺培南。該方法由于對(duì)硝基芐基保護(hù)的側(cè)鏈不 穩(wěn)定，且雙保護(hù)亞胺培南在氫化過(guò)程中極易脫去亞胺甲基基團(tuán)、變?yōu)榱蛎顾氐仍颍鋺?yīng)用 也受到限制。？^ H
？ Ih Η
O
OP(OPh)2
保擴(kuò)側(cè)鏈
COOH
H NH · H20路線3 :US4894450、CN02812546公開(kāi)了由碳青霉烯雙環(huán)母核III出發(fā)，通過(guò)一鍋煮 的方式，磷酰化后分兩步與側(cè)鏈連接、然后通過(guò)氫化得到產(chǎn)品。這種一鍋煮的方法能夠提高 每步收率，但也使氫化后雜質(zhì)過(guò)多，不利于后續(xù)的純化，限制了工業(yè)化應(yīng)用。
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OP(OPh)2
半胱胺鹽酸鹽
COOPNB
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亞胺芐醚
COOPNB 叫 HCI
VI
催化氫化
^ H
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NH HCI
COOPNB
VII
COOH ΗΝ>
NH Η20路線4 :W02005056553在雙保護(hù)亞胺培南策略上作出改進(jìn)，采用與酮生成西夫堿 的方式來(lái)保護(hù)硫霉素的氨基，得到結(jié)構(gòu)式VIII的化合物，然后通過(guò)水解、亞胺甲基化、催化 氫化過(guò)程得到亞胺培南。其缺點(diǎn)在于西夫堿的生成比較困難，收率較低，而且水解時(shí)體系PH 值控制較難。
6
路線5 :W02002095034公開(kāi)了一種亞胺培南的工業(yè)化生產(chǎn)工藝，先由雙環(huán)母核III 出發(fā)制得中間體VI，并以溶劑包合物形式拿到其固體；然后通過(guò)溶劑洗滌除去包合物中的 溶劑，得到純的VI鹽酸鹽晶體，繼而通過(guò)與亞胺芐醚的亞胺甲基化得到保護(hù)亞胺培南鹽酸 鹽VII的固體或者溶液形式。該工藝與路線3所示的一鍋法工藝對(duì)比，中間體多以固體形 式析出，剔除了大部分雜質(zhì)，有利于后續(xù)亞胺培南的純化。但同時(shí)多出了溶劑洗滌除去包合 物中的溶劑的步驟，收率受到影響。該專利未提及后續(xù)的催化氫化工藝。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是彌補(bǔ)現(xiàn)有工藝的不足，提供一種操作簡(jiǎn)便、成本低，更具工業(yè)化價(jià) 值的制備亞胺培南(I)的方法。為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案一種制備亞胺培南的方法，包括步 驟1)將雙環(huán)母核III經(jīng)磷?；磻?yīng)得到中間體IV，不經(jīng)分離直接與半胱胺鹽酸鹽反 應(yīng)后，加入溶劑G得到溶劑包合物VI ；溶劑G選自氯代烷烴類、腈類、醇類、酯類中的一種或 幾種；2)將溶劑包合物VI與亞胺芐醚發(fā)生縮合反應(yīng)，得到中間體VII，中間體VII不經(jīng) 分離直接進(jìn)行催化氫化反應(yīng)，得到亞胺培南I ；反應(yīng)路線為 在本發(fā)明的制備方法中，所述雙環(huán)母核化合物III可以通過(guò)商業(yè)途徑購(gòu)買得到 或者可以通過(guò)以下方法制備，包括步驟i)化合物4AA與中間體IX反應(yīng)，得到中間體X ；ii)中間體X發(fā)生N-H卡賓插入反應(yīng)，得到雙環(huán)母核III ；反應(yīng)路線為 其中，步驟1)在溶劑F中有機(jī)堿存在下反應(yīng)，所述溶劑F選自吡咯烷酮類、酰 胺類、氯代烷烴類、腈類中的一種或幾種；有機(jī)堿選自二異丙基乙基胺、二異丙基胺，三 乙胺，N, N-二甲氨基吡啶中的一種或幾種，反應(yīng)溫度為-70 0°C。優(yōu)選地，溶劑F為 N-甲基吡咯烷酮與乙腈的混合溶劑；有機(jī)堿為二異丙基乙基胺；溶劑G為乙腈；反應(yīng)溫度 為-45 -10"C。溶劑F與III的體積/重量比為5 20，優(yōu)選8 15。堿與III的摩爾比為1 4，優(yōu)選2 2. 5。二苯氧基磷酰氯與III的摩爾比為1 2，優(yōu)選1 1.5。半胱胺鹽酸鹽 與III的摩爾比為1 3，優(yōu)選1 1. 5。溶劑G與III的體積/重量比為10 20，優(yōu)選 15 18。步驟2)在溶劑H中在堿M存在下反應(yīng)，所述溶劑H選自氯代烷烴類，如二氯甲烷、 三氯甲烷等；腈類，如乙腈等；醇類，如甲醇、乙醇、異丙醇等的一種或幾種；所述堿M選自二 異丙基乙基胺、二異丙基胺和三乙胺；溶劑I選自醇類，如甲醇、乙醇、異丙醇等；酯類，如乙 酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等的一種或幾種。催化氫化反應(yīng)中，中間體VII不經(jīng)分離直接 加入溶劑I、水、有機(jī)堿J、酸K配制氫化緩沖體系，在催化劑L存在下發(fā)生反應(yīng)，所述有機(jī)堿 J選自3，5-二甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、N，N-二甲 氨基吡啶、N-甲基嗎啉等的一種或幾種；酸K選自鹽酸、硫酸、醋酸等的一種或幾種；催化劑 L為鈀炭或鉬炭，金屬含量為0. 5 40%。優(yōu)選地，所述溶劑H為二氯甲烷；堿M為二異丙 基乙基胺；溶劑I為異丙醇；有機(jī)堿J為N-甲基嗎啉。催化劑L與VI的質(zhì)量比為0. 1 10，優(yōu)選0. 5 2?？s合反應(yīng)溫度為-70 0°C， 優(yōu)選-45 -10°C。氫化反應(yīng)溫度為0 40°C，優(yōu)選0 30°C。氫化反應(yīng)時(shí)間為IOmin 10h，優(yōu)選45min 3h。溶劑H與VI的體積/重量比為15 40，優(yōu)選25 30。堿M與VI 的摩爾比為1 4，優(yōu)選1.5 2. 5。亞胺芐醚與VI的摩爾比為1 4，優(yōu)選1.5 2. 5。溶 劑I與VI的體積/重量比為10 40，優(yōu)選20 25。有機(jī)堿J與VI的摩爾比為3 4，優(yōu) 選3。酸K的量以調(diào)節(jié)體系pH值至7. 2 7. 5為準(zhǔn)。在制備雙環(huán)母核(III)的方法中，步驟i)可以在催化劑A存在下在溶劑B中發(fā)生Refortmasty反應(yīng)，所述催化劑A選自氯化鋅、溴化鋅和碘化鋅等鋅的鹵化物；溶劑B選自腈類，如乙腈；氯代烷烴類，如二氯 甲烷；苯類，如甲苯等的一種或幾種；反應(yīng)溫度為10 40°C;反應(yīng)后加入酸和溶劑C經(jīng)水解 得到中間體X，其中所述酸選自無(wú)機(jī)酸，如鹽酸、硫酸；有機(jī)酸，如醋酸、甲磺酸等的一種或 幾種；溶劑C選自醇類，如甲醇、乙醇、異丙醇等的一種或幾種。優(yōu)選地，催化劑A為溴化鋅； 溶劑B為甲苯；反應(yīng)溫度為20 30°C ；所述酸為鹽酸；溶劑C為甲醇。溶劑B選擇苯類溶 劑時(shí)反應(yīng)后處理步驟更簡(jiǎn)潔，中間體X可以直接析出。溶劑C選擇甲醇時(shí)，所得中間體X顏 色更純凈，雜質(zhì)更低。化合物4AA與IX的摩爾比范圍在0. 5 1之間，優(yōu)選0. 7 0. 8。催化劑A與IX 的摩爾比為0. 1 1，優(yōu)選0. 2 0. 3。溶劑B與IX的體積/重量比(ml/g，以下相同)為 6 20，優(yōu)選8 10。所述酸與IX的摩爾比為0. 05 0. 5，優(yōu)選0. 1 0. 2。溶劑C與IX 的體積/重量比為1 2，優(yōu)選0. 1 0. 2。步驟ii)在催化劑E存在下在溶劑D中反應(yīng)，所述溶劑D選自酯類，如乙酸乙酯、 乙酸甲酯、乙酸丁酯等；氯代烷烴類，如二氯甲烷、三氯甲烷等；吡咯烷酮類，如N-甲基吡咯 烷酮、N-乙基吡咯烷酮等；腈類，如乙腈等的一種或幾種；催化劑E選自銠催化劑，如辛酸 銠、醋酸銠；路易斯酸，如銅粉、氯化銅、氯化亞銅、醋酸銅、醋酸亞銅、溴化銅、溴化亞銅、碘 化銅、碘化亞銅、三氟甲磺酸銅、三氟甲磺酸亞銅、二乙酰丙酮合銅、鋅粉、氯化鋅、溴化鋅、 碘化鋅、醋酸鋅、三氟甲磺酸鋅、二乙酰丙酮合鋅等的一種或幾種；反應(yīng)溫度為30 100°C。 優(yōu)選地，使用催化劑與助催化劑的組合構(gòu)成催化體系，例如催化劑E選自辛酸銠或醋酸銠 作為催化劑加入溴化鋅或氯化亞銅作為助催化劑組成催化體系。催化劑E與X的質(zhì)量比為0. 1%。 10%。，優(yōu)選1%。 3%0 ；溶劑D與X的體積/重 量比為2 20，優(yōu)選5 7。本發(fā)明的方法可以進(jìn)一步包括獲得亞胺培南一水合物晶體的步驟。根據(jù)本發(fā)明的方法制備的亞胺培南為液體，亞胺培南的純度可達(dá)93%以上，該液 體可通過(guò)本領(lǐng)域已知的任何方法進(jìn)一步處理得到亞胺培南一水合物晶體，例如參照專利申 請(qǐng)CN02813120所述的結(jié)晶方法。結(jié)晶溶劑可選自二氯甲烷、丙酮、異丙醇、乙酸乙酯等，得 到的亞胺培南一水合物晶體純度好，收率高。本發(fā)明上述方法的優(yōu)點(diǎn)在于1、步驟1)選用的溶劑體系使后續(xù)溶劑包合物VI的析出過(guò)程變得容易和高效，質(zhì) 量也得到提高；2、步驟2)中，作為中間體的溶劑包合物VI不必去除溶劑，可直接進(jìn)行下步反應(yīng)， 生成的中間體VII不經(jīng)分離直接進(jìn)行催化氫化，該方式操作簡(jiǎn)便，節(jié)約人力物力，提高了效 率，降低了成本；所得的亞胺培南溶液體系中，產(chǎn)品亞胺培南的液相純度達(dá)到93%以上，較 高的純度使得直接加入不良溶劑析晶成為可能。3、改進(jìn)和優(yōu)化了步驟1)和2)中各原料的用量比例，使各步驟的產(chǎn)物收率明顯提高。本發(fā)明的整條工藝路線收率較高，中間體純度好，操作簡(jiǎn)便，設(shè)備簡(jiǎn)單，成本降低， 適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式以下結(jié)合實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步描述。實(shí)施例中所用各種化學(xué)品和試劑如無(wú)
10特別說(shuō)明均為市售產(chǎn)品。在以下實(shí)施例中分別描述了各化合物的合成方法，反應(yīng)過(guò)程中涉及的中間體化 合物，如化合物(III、VI)，既可通過(guò)從起始化合物按步驟合成，也可以直接通過(guò)市售購(gòu)買 (上海巴迪生物醫(yī)藥科技有限公司)。盡管本發(fā)明方法的描述從起始化合物的制備開(kāi)始，但 本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，在某一中間產(chǎn)物可以獲得的情況下，本發(fā)明的工藝過(guò)程可以從 任何一個(gè)中間體和步驟開(kāi)始。實(shí)施例1中間體X的制備3kg IX中加入24L甲苯，加入4AA 2. 5kg，25°C下加入無(wú)水ZnBr2固體0. 9kg，氮?dú)?保護(hù)，保持該溫度反應(yīng)Ih 2h反應(yīng)結(jié)束；反應(yīng)液加入硅藻土 0. 2kg，攪拌15min后過(guò)濾，濾 液50°C減壓蒸餾至15kg，加入甲醇5L和0. 15kg 6N鹽酸，室溫?cái)嚢?0h后過(guò)濾，甲苯洗滌 后真空干燥6h，稱重，得2. 7kg X，摩爾收率82.3%，外標(biāo)含量在98 %。實(shí)施例2中間體X的制備30kg IX 中加入 240L 甲苯，加入 4AA 16. 7kg，30°C下加入無(wú)水 ZnCl2 固體 15. 5kg， 氮?dú)獗Ｗo(hù)，保持該溫度反應(yīng)Ih 2h反應(yīng)結(jié)束；反應(yīng)液加入硅藻土 2kg，攪拌30min后過(guò)濾， 濾液50°C減壓蒸餾至150kg，加入甲醇50L和11. 45kg甲磺酸，室溫?cái)嚢?0h后過(guò)濾，甲苯 洗滌后真空干燥6h，稱重，得27. 8kg X，摩爾收率84. 6%，外標(biāo)含量在98%。實(shí)施例3中間體X的制備30kg IX 中加入600L 甲苯，加入4AA 20. 85kg，20°C下加入無(wú)水ZnBr2 固體 16. 6kg， 氮?dú)獗Ｗo(hù)，保持該溫度反應(yīng)Ih 2h反應(yīng)結(jié)束；反應(yīng)液加入硅藻土 2kg，攪拌30min后過(guò)濾， 濾液50°C減壓蒸餾至150kg，加入異丙醇30L和1. 53kg甲磺酸，室溫?cái)嚢?0h后過(guò)濾，甲苯 洗滌后真空干燥6h，稱重，得26. 8kg X，摩爾收率81. 5 %，外標(biāo)含量在98 %。實(shí)施例4中間體X的制備30kg IX中加入300L甲苯，加入4AA 25kg，20°C下加入無(wú)水ZnBr2固體9kg，氮?dú)?保護(hù)，保持該溫度反應(yīng)Ih 2h反應(yīng)結(jié)束；反應(yīng)液加入硅藻土 2kg，攪拌30min后過(guò)濾，濾液 50°C減壓蒸餾至150kg，加入乙醇45L和1. 53kg甲磺酸，室溫?cái)嚢?0h后過(guò)濾，甲苯洗滌后 真空干燥6h，稱重，得28kg X，摩爾收率85.2%，外標(biāo)含量在98 %。實(shí)施例5中間體III的制備干燥潔凈的反應(yīng)釜中加入5. 87kg X、60L乙酸乙酯、2. 5g辛酸銠、2. 5gZnBr2，攪 拌，加熱升溫到75°C，回流30min，劇烈反應(yīng)，放出大量隊(duì)。反應(yīng)完成后成接近翠綠色的液體。 在硅膠存在下過(guò)濾，除去催化劑，得到綠色的濾液。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將濾液蒸發(fā)，回收乙酸乙 酯，析出白色固體，過(guò)濾，40°C下真空干燥后為4. 7kg，純度約97%，產(chǎn)率約85%。實(shí)施例6中間體III的制備干燥潔凈的反應(yīng)釜中加入IOkg X、200L乙酸乙酯、Ig辛酸銠、3gCuCl，攪拌，加熱 升溫到80°C，回流30min，劇烈反應(yīng)，放出大量N2。反應(yīng)完成后成接近翠綠色的液體。在硅 膠存在下過(guò)濾，除去催化劑，得到綠色的濾液。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將濾液蒸發(fā)，回收乙酸乙酯，析 出白色固體，過(guò)濾，40°C下真空干燥后為7. 9kg，純度約98%，產(chǎn)率約84. 6%。實(shí)施例7中間體III的制備干燥潔凈的反應(yīng)釜中加入IOkg X、40L乙酸乙酯、Ig醋酸銠、3g三氟甲磺酸合銅， 攪拌，加熱升溫到60°C，回流60min，劇烈反應(yīng)，放出大量N2。反應(yīng)完成后成接近翠綠色的液體。在硅膠存在下過(guò)濾，除去催化劑，得到綠色的濾液。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將濾液蒸發(fā)，回收乙 酸乙酯，析出白色固體，過(guò)濾，40°C下真空干燥后為7kg，純度約97%，產(chǎn)率約74. 9%。實(shí)施例8中間體III的制備干燥潔凈的反應(yīng)釜中加入IOkg X、200L 二氯甲烷、3g辛酸銠，攪拌，加熱升溫到 70°C，回流180min，反應(yīng)放出大量N2。反應(yīng)完成后成接近翠綠色的液體。在硅膠存在下過(guò) 濾，除去催化劑，得到綠色的濾液。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將濾液蒸發(fā)，回收二氯甲烷，析出白色固 體，過(guò)濾，40°C下真空干燥后為7. 5kg，純度約96%，產(chǎn)率約80. 2%。實(shí)施例9溶劑包合物VI的制備干燥潔凈的反應(yīng)釜中加入5kg III以及24L N-甲基吡咯烷酮、2L乙腈，通隊(duì)保護(hù)， 降溫至_70°C，加入N，N-二甲氨基吡啶25g、二異丙基乙基胺1.8kg，攪拌5min后加入4kg 二苯氧基磷酰氯，反應(yīng)完全后滴加入1. 7kg半胱胺鹽酸鹽的N-甲基吡咯烷酮溶液，滴完后 保持溫度反應(yīng)至完全，加入50L乙腈，0°C下析晶2h，過(guò)濾，乙腈洗滌后干燥，得到溶劑包合 物固體VI 6kg。實(shí)施例10溶劑包合物VI的制備干燥潔凈的反應(yīng)釜中加入5kg III以及90L N-甲基吡咯烷酮、8L甲醇，通N2保 護(hù)，降溫至_45°C，加入二異丙基乙基胺7. 3kg，攪拌5min后加入8kg 二苯氧基磷酰氯，反應(yīng) 完全后滴加入4. 7kg半胱胺鹽酸鹽的N-甲基吡咯烷酮溶液，滴完后保持溫度反應(yīng)至完全， 加入IOOL乙酸乙酯，0°C下析晶2h，過(guò)濾，乙酸乙酯洗滌后干燥，得到VI溶劑包合物固體 5. 2kg。實(shí)施例11溶劑包合物VI的制備干燥潔凈的反應(yīng)釜中加入IOkg III以及IlOL N-乙基吡咯烷酮、4L乙腈，通N2保 護(hù)，降溫至-10°c，加入N，N-二甲氨基吡啶50g、二異丙基胺9. 1kg，攪拌5min后加入12kg 二苯氧基磷酰氯，反應(yīng)完全后滴加入6. 4kg半胱胺鹽酸鹽的N-甲基吡咯烷酮溶液，滴完后 保持溫度反應(yīng)至完全，加入150L乙腈，0°C下析晶2h，過(guò)濾，乙腈洗滌后干燥，得到VI溶劑包 合物固體11kg。實(shí)施例12溶劑包合物VI的制備干燥潔凈的反應(yīng)釜中加入IOkg III以及50L N，N_ 二甲基甲酰胺、IOL乙醇，通N2 保護(hù)，降溫至_35°C，加入N，N- 二甲氨基吡啶50g、二異丙基胺3. 6kg，攪拌5min后加入9kg 二苯氧基磷酰氯，反應(yīng)完全后滴加入4kg半胱胺鹽酸鹽的N-甲基吡咯烷酮溶液，滴完后保 持溫度反應(yīng)至完全，加入120L乙酸乙酯，_5°C下析晶2h，過(guò)濾，乙酸乙酯洗滌后干燥，得到 VI溶劑包合物固體11.5kg。實(shí)施例13亞胺培南I的制備180L二氯甲烷和120L甲醇中加入20kg VI溶劑包合物，完全溶解后降溫至_40°C， 加入4. 8kg 二異丙基乙基胺，溫度控制在-45 °C，加入芐醚6. 3kg，加完反應(yīng)5min升溫 至-10°C，加入水400L，攪勻后分液，有機(jī)層用120L水萃取一次，合并水相，加入200ml異丙 醇、10. 9kgN-甲基嗎啉，用鹽酸調(diào)節(jié)pH在7. 4，加入5%鈀碳10kg，在25°C、1. 5MPa下氫化 50min，過(guò)濾得到亞胺培南溶液，液相純度93%，外標(biāo)測(cè)得含亞胺培南7kg。實(shí)施例14亞胺培南I的制備420L三氯甲烷和380L甲醇中加入20kg VI溶劑包合物，完全溶解后降溫至_70°C，
12加入19. 2kg 二異丙基乙基胺，溫度控制在-70°C，加入芐醚25. 2kg，加完反應(yīng)5min升溫 至_30°C，加入水400L，攪勻后分液，有機(jī)層用120L水萃取一次，合并水相，加入800ml異丙 醇、14. 5kgN-甲基嗎啉，用鹽酸調(diào)節(jié)pH在7. 4，加入10%鈀碳5kg，在10°C、1. 5MPa下氫化 90min,過(guò)濾得到亞胺培南溶液，液相純度92. 5%，外標(biāo)測(cè)得含亞胺培南6. 6kg。實(shí)施例15亞胺培南I的制備420L三氯甲烷和180L乙醇中加入20kg VI溶劑包合物，完全溶解后降溫至_10°C， 加入8. 2kg 二異丙基胺，溫度控制在-10°C，加入芐醚15. 8kg，加完反應(yīng)5min升溫至_5°C， 加入水400L，攪勻后分液，有機(jī)層用120L水萃取一次，合并水相，加入800ml乙酸乙酯、14kg 2,6- 二甲基吡啶，用鹽酸調(diào)節(jié)pH在7. 4，加入10%鉬碳7kg，在35°C、1. 5MPa下氫化40min, 過(guò)濾得到亞胺培南溶液，液相純度92. 2%，外標(biāo)測(cè)得含亞胺培南6. 2kg。實(shí)施例16亞胺培南I的制備400L二氯甲烷和120L甲醇中加入20kg VI溶劑包合物，完全溶解后降溫至-25°C， 加入5. 6kg 二異丙基胺，溫度控制在-10°C，加入芐醚10. 8kg，加完反應(yīng)5min升溫至_10°C， 加入水400L，攪勻后分液，有機(jī)層用120L水萃取一次，合并水相，加入450ml異丙醇、12. 5kg 2，6_ 二甲基吡啶，用鹽酸調(diào)節(jié)pH在7. 2，加入7. 5%鈀碳6. 5kg，在21°C、1. 5MPa下氫化 60min，過(guò)濾得到亞胺培南溶液，液相純度93. 7%，外標(biāo)測(cè)得含亞胺培南7. 2kg。實(shí)施例17亞胺培南一水合物晶體的制備將實(shí)施例16所得溶液過(guò)濾除去鈀碳，用400L 二氯甲烷萃取后活性炭處理，過(guò)濾， 濾液置5°C下加入1500L丙酮，攪拌4h，過(guò)濾，丙酮洗滌、干燥，得到淺黃色亞胺培南一水合 物晶體7kg，外標(biāo)含量92.6%。實(shí)施例18亞胺培南一水合物晶體的制備將亞胺培南溶液過(guò)濾除去鈀碳，置5°C下加入2000L丙酮，攪拌4h，過(guò)濾，丙酮洗 滌、干燥，得到黃色亞胺培南一水合物晶體6kg，外標(biāo)含量92. 2%。實(shí)施例19亞胺培南一水合物晶體的制備將亞胺培南溶液過(guò)濾除去鈀碳，用400L 二氯甲烷萃取后活性炭處理，過(guò)濾，濾液 置5°C下加入1600L異丙醇，攪拌4h，過(guò)濾，異丙醇洗滌、干燥，得到淺黃色亞胺培南一水合 物晶體6. 8kg，外標(biāo)含量92. 1 %。實(shí)施例20亞胺培南一水合物的結(jié)晶將亞胺培南溶液過(guò)濾除去鈀碳，置5°C下加入1600L異丙醇，攪拌4h，過(guò)濾，異丙醇 洗滌、干燥，得到黃色亞胺培南一水合物晶體5. 5kg，外標(biāo)含量92%。實(shí)施例21中間體X的制備工藝條件的優(yōu)化采用不同的原料投料摩爾配比制備中間體X，反應(yīng)條件及結(jié)果如下表1所示表 1 結(jié)論4AA與IX的摩爾比范圍在0. 7 0. 8，催化劑A與IX的摩爾比為0. 2 0. 3 時(shí)收率最高，為最佳配比；ZnBr2為最佳催化劑。實(shí)施例22溶劑包合物VI的制備工藝條件的優(yōu)化采用不同的原料投料摩爾配比制備溶劑包合物VI，在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中通過(guò)液相檢測(cè)， 比較反應(yīng)原料和中間體的殘留，確定各原料的最佳摩爾比范圍，具體實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)如下表2所 示表2 結(jié)論堿與III的摩爾比為1 4，優(yōu)選2 2. 5，二苯氧基磷酰氯與III的摩爾比 為1 2，優(yōu)選1 1. 5。半胱胺鹽酸鹽與III的摩爾比為1 3，優(yōu)選1 1. 5。比例過(guò)高 或者過(guò)低都會(huì)造成反應(yīng)不完全，帶來(lái)重大損失，甚至因?yàn)闅埩粑镞^(guò)多造成隨后反應(yīng)無(wú)法進(jìn) 行。
_5] 實(shí)施例23亞胺培南I的制各工藝備件的優(yōu)化及比較 將本發(fā)明的方法與Merck法的實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行比較，所采用的LC分析儀器和條件如 下
1)分析儀器=Alliance 2695 & 2996 PDA系統(tǒng)；工作站=Empower ；柱子C18，0DS， 4. 6 X 260mm, 5 μ m2)分析條件流速1. OmL/min ；注射體積5 μ L ；取樣1/10稀釋(用流動(dòng)相B)； 運(yùn)行時(shí)間50分鐘；柱溫室溫；自動(dòng)進(jìn)樣器溫度4°C ；檢測(cè)器254nm各原料摩爾比范圍的確認(rèn)是在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中通過(guò)液相檢測(cè)，比較液相純度來(lái)決定 的，具體實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)如下表3所示。表3 結(jié)論堿M與VI的摩爾比為1 4，優(yōu)選1.5 2. 5。堿M優(yōu)選為二異丙基乙基 胺；有機(jī)堿J為N-甲基嗎啉，有機(jī)堿J與VI的摩爾比為3 4，優(yōu)選3。以上對(duì)本發(fā)明較佳實(shí)施例的描述并不限制本發(fā)明，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)本發(fā) 明作出各種改變和變形，只要不脫離本發(fā)明的精神，均應(yīng)屬于本發(fā)明所附權(quán)利要求的范疇。
權(quán)利要求
一種制備亞胺培南的方法，包括步驟1)將雙環(huán)母核III經(jīng)磷?；磻?yīng)得到中間體IV，不經(jīng)分離直接與半胱胺鹽酸鹽反應(yīng)后，加入溶劑G得到溶劑包合物VI；溶劑G選自氯代烷烴類、腈類、醇類、酯類中的一種或幾種；2)將溶劑包合物VI與亞胺芐醚發(fā)生縮合反應(yīng)，得到中間體VII，中間體VII不經(jīng)分離直接進(jìn)行生催化氫化反應(yīng)，得到亞胺培南I；反應(yīng)路線為FSA00000194547000011.tif
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述雙環(huán)母核III是通過(guò)以下步驟制備得到i)化合物4AA與中間體IX反應(yīng)，得到中間體X；ii)中間體X發(fā)生N-H卡賓插入反應(yīng)，得到雙環(huán)母核III； 反應(yīng)路線為
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟1)在溶劑F中有機(jī)堿存在下反應(yīng)，所述溶劑F 選自吡咯烷酮類、酰胺類、氯代烷烴類、腈類、醇類中的一種或幾種；有機(jī)堿選自二異丙基乙 基胺、二異丙基胺，三乙胺，N, N-二甲氨基吡啶中的一種或幾種，反應(yīng)溫度為-70 0°C。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其中步驟1)中的溶劑F為N-甲基吡咯烷酮與乙腈的混 合溶劑；有機(jī)堿為二異丙基乙基胺；溶劑G為乙腈；反應(yīng)溫度為-45 -10°C。
5.如權(quán)利要求3所述的方法，其中步驟1)中的溶劑F與雙環(huán)母核III的體積/重量比 為5 20ml/g ；堿與雙環(huán)母核III的摩爾比為1 4 ；二苯氧基磷酰氯與雙環(huán)母核III的摩 爾比為1 2 ；半胱胺鹽酸鹽與雙環(huán)母核III的摩爾比為1 3 ；溶劑G與雙環(huán)母核III的 體積/重量比為10 20ml/g。
6.如權(quán)利要求3所述的方法，其中步驟1)中的堿與雙環(huán)母核III的摩爾比為2 2.5； 二苯氧基磷酰氯與雙環(huán)母核III的摩爾比為1 1. 5 ；半胱胺鹽酸鹽與雙環(huán)母核III的摩 爾比為1 1. 5。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟2)在溶劑H中在堿M存在下反應(yīng)，所述溶劑H 選自氯代烷烴類、腈類、醇類中的一種或幾種；所述堿M選自二異丙基乙基胺、二異丙基胺 和三乙胺；催化氫化反應(yīng)中，中間體VII不經(jīng)分離直接加入溶劑I、水、有機(jī)堿J、酸K配制氫 化緩沖體系，在催化劑L存在下發(fā)生反應(yīng)，所述溶劑I選自醇類、酯類中的一種或幾種；有機(jī) 堿J選自3，5- 二甲基吡啶、2，6- 二甲基吡啶、N, N- 二甲基苯胺、N，N- 二乙基苯胺、N，N- 二 甲氨基吡啶、N-甲基嗎啉中的一種或幾種；酸K選自鹽酸、硫酸、醋酸中的一種或幾種；催 化劑L為鈀炭或鉬炭，金屬含量為0. 5 40%。
8.如權(quán)利要求6所述的方法，其中步驟2)中的溶劑H為二氯甲烷；堿M為二異丙基乙 基胺；溶劑I為異丙醇；有機(jī)堿J為N-甲基嗎啉；催化劑用量與溶劑包合物VI的質(zhì)量比為 0. 1 10 ；縮合反應(yīng)溫度為-70 0°C ；氫化溫度為O 40°C ；氫化反應(yīng)時(shí)間為IOmin 10h。
9.如權(quán)利要求6所述的方法，其中步驟2)中的溶劑H與溶劑包合物VI的體積/重量 比為15 40ml/g ；堿M與溶劑包合物VI的摩爾比為1 4 ；亞胺芐醚與溶劑包合物VI的 摩爾比為1 4 ；溶劑I與溶劑包合物VI的體積/重量比為10 40ml/g ；有機(jī)堿J與溶劑包合物VI的摩爾比為3 4 ；酸K的量以調(diào)節(jié)體系PH值至7. 2 7. 5為準(zhǔn)。
10.如權(quán)利要求7所述的方法，其中步驟2)中的堿M與溶劑包合物VI的摩爾比為 1. 5 2. 5 ；有機(jī)堿J與溶劑包合物VI的摩爾比為3。
11.如權(quán)利要求1所述的方法，其中進(jìn)一步包括獲得亞胺培南一水合物晶體的步驟。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種制備亞胺培南的方法，包括步驟1)將雙環(huán)母核III經(jīng)磷?；磻?yīng)得到中間體IV，不經(jīng)分離直接與半胱胺鹽酸鹽反應(yīng)后，加入溶劑G得到溶劑包合物VI；溶劑G選自氯代烷烴類、腈類、醇類、酯類中的一種或幾種；2)將溶劑包合物VI與亞胺芐醚發(fā)生縮合反應(yīng)，得到中間體VII，中間體VII不經(jīng)分離直接進(jìn)行催化氫化反應(yīng)，得到亞胺培南I。
文檔編號(hào)C07D477/06GK101921274SQ20101022932
公開(kāi)日2010年12月22日 申請(qǐng)日期2010年7月16日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月16日
發(fā)明者任鵬, 劉少雄, 尚萬(wàn)里, 張驗(yàn)軍, 朱喜宗, 李 浩, 歐鵬, 汪小華, 莫聲華, 郭靖寧, 陳崇洪, 黃華永 申請(qǐng)人:深圳市海濱制藥有限公司