專利名稱：一種美羅培南中間體的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種美羅培南的合成方法，尤其涉及一種美羅培南中間體的合成方法。
背景技術(shù)：
碳青霉烯類抗生素是一種新型的全合成β -內(nèi)酰胺類抗生素，對(duì)革蘭氏陽性菌和 陰性菌、需氧菌、厭氧菌都有很強(qiáng)的抗菌活性。自1976年發(fā)現(xiàn)硫霉素以來，碳青霉烯類抗生 素的研究有了很大的發(fā)展。特別是1β甲基碳青霉烯類抗生素具有良好的化學(xué)穩(wěn)定性、對(duì) β -內(nèi)酰胺酶及腎脫氫肽-I酶穩(wěn)定，是目前治療重癥及多重耐藥菌感染的首選藥物之一， 在臨床得到了越來越廣泛的應(yīng)用。目前已經(jīng)商品化的1 β甲基碳青霉烯類抗生素有美羅培南、比阿培南、多尼培南 和厄他培南。美羅培南是第一個(gè)應(yīng)用于臨床的1β -甲基碳青霉烯類抗生素。以化合物II為原料合成化合物I，目前專利文獻(xiàn)所公開報(bào)道的合成方法均需要經(jīng) 過兩步或三步，即本步反應(yīng)完畢后需要進(jìn)行后處理、純化、結(jié)晶等一系列操作得到產(chǎn)品純度 較高的溶液或晶體而后再進(jìn)行下一步的反應(yīng)操作。反應(yīng)式如下 如此的分步操作費(fèi)工費(fèi)時(shí)、占用設(shè)備、降低了產(chǎn)品的最終收率，生產(chǎn)成本提高，同 時(shí)也不可避免的產(chǎn)生廢水、廢渣、廢氣等“三廢”帶來環(huán)境污染。此外，現(xiàn)有技術(shù)大量使用催化劑，大大增加了生產(chǎn)成本，而且也造成產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn) 定和收率不易控制等問題。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的大量使用催化劑等問題，本發(fā)明提供了一種美羅培南中間體的合成方法，其通過加入助催化劑可大大減少貴金屬催化劑的用量。反應(yīng)式如下 在本發(fā)明中，為了敘述方便，分子式為I的化合物簡稱“化合物I”或者“式(I)化 合物”，對(duì)其它化合物描述類同。在本發(fā)明中，各縮寫表示如下PNB表示對(duì)硝基苯甲基；PNZ表示對(duì)硝基芐氧羰基； DPC表示氯磷酸二苯酯(也稱二苯氧基磷酰氯)；TLC表示薄層色譜；HPLC表示高效液相色
■i並 曰ο本發(fā)明所提供的美羅培南中間體的合成方法，可包括以下步驟1)將式(II)化合物在貴金屬催化劑和助催化劑的作用下進(jìn)行反應(yīng)，得到含式 (IV)化合物的反應(yīng)液a ；2)從反應(yīng)液a得到包含式(I)化合物的溶液，反應(yīng)路線如下
臘進(jìn)行反應(yīng)，得到含式(V)化其中，所述步驟2)可進(jìn)一步包括以下步驟a)向含式(IV)化合物的反應(yīng)液a中加入氯磷酸二 合物的反應(yīng)液b ；b)向含式(V)化合物的反應(yīng)液b中加入式(III)化合物進(jìn)行反應(yīng)，得到包含式⑴ 化合物的反應(yīng)液，反應(yīng)路線如下 在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明的方法可包括如下步驟(1)在惰性氣體保護(hù)下，將有機(jī)溶劑、化合物II、貴金屬催化劑、助催化劑加入到反應(yīng)器中，升溫反應(yīng)，TLC或者HPLC監(jiān)控反應(yīng)；(2)反應(yīng)完畢，無需進(jìn)行任何后處理，降溫，加入有機(jī)堿和DPC，TLC或者HPLC監(jiān)控 反應(yīng)；(3)反應(yīng)完畢，無需進(jìn)行任何后處理，降溫，加入有機(jī)堿和化合物III，控溫反應(yīng)， TLC或者HPLC監(jiān)控反應(yīng)；(4)反應(yīng)完畢，用酸性水溶液洗滌二至十次，去水相，有機(jī)相脫水，過濾除去固體， 有機(jī)相濃縮，加入有機(jī)溶劑結(jié)晶，過濾、洗滌，干燥晶體既得目標(biāo)化合物I。在上述步驟(1)中，惰性氣體通常為氬氣或氮?dú)?。在上述步驟(1)中，有機(jī)溶劑是指乙腈、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、 二氧六環(huán)、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷，苯或苯環(huán)上有取代基的苯、乙酸乙酯，甲醇、乙醇 等的一種或多種，優(yōu)選乙腈、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、二氧六環(huán)、二氯甲烷、 乙酸乙酯、甲苯。在上述步驟(1)中，貴金屬催化劑是指乙酸銠、辛酸銠、戊酸銠、癸酸銠的一種或 多種，用量是化合物II的0. 1%。 20%。(摩爾比)優(yōu)選乙酸銠、辛酸銠。在上述步驟(1)中，助催化劑是指DMAP(4_ 二甲氨基吡啶)和銅粉、溴化銅、氯 化銅、溴化亞酮、氯化亞銅、溴化鋅、氯化鋅等的一種或多種，用量是化合物II的0.1%0 20% (摩爾比)。在上述步驟(2)中，補(bǔ)加的有機(jī)溶劑是指丙酮、丁酮、乙腈、四氫呋喃、二甲基甲酰 胺、二乙基甲酰胺、二氧六環(huán)、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷，苯或苯環(huán)上有取代基的苯、乙 酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯，甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等的一種或多種，可以 與步驟(1)中的有機(jī)溶劑相同也可以不同，優(yōu)選乙腈、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二乙基甲 酰胺、二氧六環(huán)、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯。在上述步驟(2)中，降溫后的溫度控制在-50 35°C，優(yōu)選_30 25°C。在上述步驟(2)中，有機(jī)堿是指三甲胺、二甲胺、三乙胺、二乙胺、三丁胺、二丁胺、 三辛胺、二辛胺、二正丙基乙胺、二異丙基乙胺、二異丙基胺、二正丙基胺、吡啶或吡啶環(huán)上 有取代基的吡啶、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、苯胺、N-甲基苯胺、N，N-二甲基苯胺等的一種 或多種，優(yōu)選三乙胺、二異丙基乙胺、二異丙基胺、三丁胺、2，5_ 二甲基吡啶、3，5_ 二甲基吡 啶。在上述步驟(3)中，降溫后的溫度控制在-60 5°C，優(yōu)選-40 0°C。反應(yīng)溫度 也控制在該范圍內(nèi)。在上述步驟(3)中，有機(jī)堿是指三甲胺、二甲胺、三乙胺、二乙胺、三丁胺、二丁胺、 三辛胺、二辛胺、二正丙基乙胺、二異丙基乙胺、二異丙基胺、二正丙基胺、吡啶或吡啶環(huán)上 有取代基的吡啶、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、苯胺、N-甲基苯胺、N, N- 二甲基苯胺等的一 種或多種，可以與步驟(2)中的有機(jī)堿相同也可以不同，優(yōu)選三乙胺、二異丙基乙胺、二異 丙基胺、三丁胺、2，5_ 二甲基吡啶、3，5_ 二甲基吡啶，優(yōu)選三乙胺、二異丙基乙胺、二異丙基 胺。在上述步驟(4)中，酸性水溶液是指如下酸的水溶液甲酸、乙酸、對(duì)甲苯磺酸、三 氟乙酸、氯酸、次氯酸、高氯酸、鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、磷酸二氫鹽等的一種或多種，優(yōu)選磷 酸二氫鈉、磷酸二氫鉀。
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在上述步驟(4)中，結(jié)晶溶劑是指乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、丙酮、丁酮、乙 腈、二氯甲烷、四氫呋喃，甲苯、甲醇、乙醇、丙醇等的一種或多種，優(yōu)選乙酸乙酯。實(shí)驗(yàn)表明加入助催化劑，可以使中間產(chǎn)物的歸一含量提高約九個(gè)百分點(diǎn)，最終產(chǎn) 品收率提高約十個(gè)百分點(diǎn)，同時(shí)產(chǎn)品純度提高1 2個(gè)百分點(diǎn)。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)為1)本發(fā)明在原有技術(shù)的基礎(chǔ)上，通過加入一種或多種助催化劑，使價(jià)格昂貴的貴 金屬催化劑的用量大為降低，同時(shí)原料反應(yīng)更完全、雜質(zhì)更少、產(chǎn)品收率更高；2)本發(fā)明的操作簡便、含中間產(chǎn)品的溶液無需進(jìn)行后處理、分離、也不需進(jìn)行純化 即可進(jìn)行下一步反應(yīng)。在以下部分中通過多個(gè)優(yōu)選實(shí)施例來闡述本發(fā)明的具體實(shí)施方式
，然而這些實(shí)施 例并不以任何方式來限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。
具體實(shí)施例方式以下實(shí)施例中所用材料，如無特別說明，均為市售購買產(chǎn)品。實(shí)施例1在裝有回流裝置的反應(yīng)器中預(yù)先通入氮?dú)馀疟M反應(yīng)器中之空氣，加入20. Og的化 合物II (按照專利ZL200610083362. 7制備獲得)、200ml的二氯甲烷、IOmg的辛酸銠、60mg 的氯化鋅，升溫至回流反應(yīng)，HPLC監(jiān)控反應(yīng)，反應(yīng)完畢，中間產(chǎn)物歸一含量為93. 62%，將獲 得的反應(yīng)液降溫到-20°C左右，補(bǔ)加150ml的乙腈、加入10. Og的二異丙基乙胺、30. Og的 DPC,在-25°C左右反應(yīng)，HPLC監(jiān)控反應(yīng)，反應(yīng)完畢，將獲得的反應(yīng)液降溫到_35°C左右，加入 7. Og的二異丙基乙胺，加入20g的化合物III，控溫在_35°C左右反應(yīng)，HPLC監(jiān)控，反應(yīng)完 畢，加入10 %甲酸洗滌8次，棄水相，有機(jī)相加入20g無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓濃縮， 濃縮液中加入200ml丙酮結(jié)晶，過濾，濾餅干燥，得26. 82g目標(biāo)化合物(化合物I)質(zhì)量收 率 134. 1%ο化合物I為已知物質(zhì)并且該化合物在HPLC中的保留時(shí)間和1H NMR譜與現(xiàn)有文章一致。實(shí)施例2在裝有回流裝置的反應(yīng)器中預(yù)先通入氮?dú)馀疟M反應(yīng)器中之空氣，加入20. Og的化 合物II、200ml的二氯甲烷、IOmg的辛酸銠、60mg的溴化鋅，升溫至回流反應(yīng)，HPLC監(jiān)控反 應(yīng)，反應(yīng)完畢，將獲得的反應(yīng)液降溫到_20°C左右，補(bǔ)加150ml的乙腈、加入10. Og的二異丙 基乙胺、30. Og的DPC，在-25°C左右反應(yīng)，HPLC監(jiān)控反應(yīng)，反應(yīng)完畢，將獲得的反應(yīng)液降溫 到_35°C左右，加入7. Og的二異丙基乙胺，加入20g的化合物III，控溫在_35°C左右反應(yīng)， HPLC監(jiān)控，反應(yīng)完畢，加入10%磷酸二氫鈉洗滌8次，棄水相，有機(jī)相加入20g無水硫酸鎂 干燥，過濾，濾液減壓濃縮，濃縮液中加入200ml乙酸乙酯結(jié)晶，過濾，濾餅干燥，得26. 82g 目標(biāo)化合物(化合物I)質(zhì)量收率134. 1%?；衔颕為已知物質(zhì)并且該化合物在HPLC中的保留時(shí)間和1H NMR譜與現(xiàn)有文章一致。實(shí)施例3在裝有回流裝置的反應(yīng)器中預(yù)先通入氮?dú)馀疟M反應(yīng)器中之空氣，加入20. Og的化
7合物II、180ml的二氯甲烷、20mg的辛酸銠、70mg的溴化鋅，升溫至回流反應(yīng)，HPLC監(jiān)控反 應(yīng)，反應(yīng)完畢，將獲得的反應(yīng)液降溫到_20°C左右，補(bǔ)加150ml的乙腈、加入7. Og的二異丙基 乙胺、15.(^的0 (、3011^的0獻(xiàn) ，在-251左右反應(yīng)，HPLC監(jiān)控反應(yīng)。反應(yīng)完畢，將獲得的 反應(yīng)液降溫到-35°C左右，加入7. Og的二異丙基乙胺，加入20g的化合物III，控溫在-35°C 左右反應(yīng)，HPLC監(jiān)控，反應(yīng)完畢，加入10 %磷酸二氫鈉洗滌8次，棄水相，有機(jī)相加入20g無 水硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓濃縮，濃縮液中加入200ml乙酸乙酯結(jié)晶，過濾，濾餅干燥， 得28. 16g目標(biāo)化合物(化合物I)質(zhì)量收率140. 8%?；衔颕為已知物質(zhì)并且該化合物在HPLC中的保留時(shí)間和1H NMR譜與現(xiàn)有文章一致。實(shí)施例4在裝有回流裝置的反應(yīng)器中預(yù)先通入氮?dú)馀疟M反應(yīng)器中之空氣，加入20. Og的化 合物II、200ml的二氯甲烷、20mg的辛酸銠、70mg的溴化鋅、30mg的DMAP，升溫至回流反應(yīng)， HPLC監(jiān)控反應(yīng)，反應(yīng)完畢，將獲得的反應(yīng)液降溫到-30°C左右，補(bǔ)加180ml的乙腈、加入7. Og 的二異丙基乙胺、15.(^的0 (，在-301左右反應(yīng)，HPLC監(jiān)控反應(yīng)，反應(yīng)完畢。將獲得的反 應(yīng)液降溫到-35°C左右，加入7. Og的二異丙基乙胺，加入20g的化合物III，控溫在_35°C左 右反應(yīng)，HPLC監(jiān)控，反應(yīng)完畢，加入10 %磷酸二氫鈉洗滌8次，棄水相，有機(jī)相加入20g無水 硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓濃縮，濃縮液中加入200ml乙酸乙酯結(jié)晶，過濾，濾餅干燥，得 28. 18g目標(biāo)化合物(化合物I)質(zhì)量收率140. 2%?；衔颕為已知物質(zhì)并且該化合物在HPLC中的保留時(shí)間和1H NMR譜與現(xiàn)有文章一致。實(shí)施例5在裝有回流裝置的反應(yīng)器中預(yù)先通入氮?dú)馀疟M反應(yīng)器中之空氣，加入20. Og的化 合物II、200ml的二氯甲烷、20mg的乙酸銠、70mg的溴化鋅、30mg的DMAP，升溫至回流反應(yīng)， HPLC監(jiān)控反應(yīng)，反應(yīng)完畢，中間產(chǎn)物歸一含量為98. 01 %，將獲得的反應(yīng)液降溫到-30°C左 右，補(bǔ)加180ml的乙腈、加入7. Og的二異丙基乙胺、15. Og的DPC，在_30°C左右反應(yīng)，HPLC 監(jiān)控反應(yīng)，反應(yīng)完畢。將獲得的反應(yīng)液降溫到_35°C左右，加入7. Og的二異丙基乙胺，加入 20g的化合物III，控溫在-35°C左右反應(yīng)，HPLC監(jiān)控，反應(yīng)完畢，加入10%磷酸二氫鈉洗滌 8次，棄水相，有機(jī)相加入20g無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓濃縮，濃縮液中加入200ml乙 酸乙酯結(jié)晶，過濾，濾餅干燥，得28. 04g目標(biāo)化合物(化合物I)質(zhì)量收率141%?；衔颕為已知物質(zhì)并且該化合物在HPLC中的保留時(shí)間和1H NMR譜與現(xiàn)有文章 一致。實(shí)施例6在裝有回流裝置的反應(yīng)器中預(yù)先通入氮?dú)馀疟M反應(yīng)器中之空氣，加入20. Og的化 合物II、200ml的二氯甲烷、20mg的戊酸銠、IOOmg的溴化鋅、50mg的DMAP，升溫至回流反 應(yīng)，HPLC監(jiān)控反應(yīng)，反應(yīng)完畢，中間產(chǎn)物歸一含量為98. 01%，將獲得的反應(yīng)液降溫到-10°C 左右，補(bǔ)加180ml的乙腈、加入7. Og的二異丙基乙胺、15. Og的DPC，HPLC監(jiān)控反應(yīng)，反應(yīng)完 畢。將獲得的反應(yīng)液降溫到_25°C左右，加入7. Og的二異丙基乙胺，加入20g的化合物III， 控溫在_35°C左右反應(yīng)，HPLC監(jiān)控，反應(yīng)完畢，加入10%磷酸二氫鉀洗滌10次，棄水相，有 機(jī)相加入20g無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓濃縮，濃縮液中加入200ml乙酸乙酯結(jié)晶，過濾，濾餅干燥，得27. 88g目標(biāo)化合物(化合物I)質(zhì)量收率139.4%?；衔颕為已知物質(zhì)并且該化合物在HPLC中的保留時(shí)間和1H NMR譜與現(xiàn)有文章一致。實(shí)施例7在裝有回流裝置的反應(yīng)器中預(yù)先通入氮?dú)馀疟M反應(yīng)器中之空氣，加入20. Og的化 合物II、200ml的二氯甲烷、IOmg的辛酸銠、60mg的溴化鋅，升溫至回流反應(yīng)，HPLC監(jiān)控反 應(yīng)，反應(yīng)完畢，將獲得的反應(yīng)液降溫到-20°C左右，補(bǔ)加150ml的二甲基甲酰胺、加入10. Og 的二異丙基乙胺、30. Og的DPC，在0°C左右反應(yīng)，HPLC監(jiān)控反應(yīng)，反應(yīng)完畢，將獲得的反應(yīng)液 降溫到_35°C左右，加入7. Og的二異丙基乙胺，加入20g的化合物III，控溫在_35°C左右 反應(yīng)，HPLC監(jiān)控，反應(yīng)完畢，加入10 %磷酸二氫鈉洗滌8次，棄水相，有機(jī)相加入20g無水 硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓濃縮，濃縮液中加入200ml乙酸甲酯結(jié)晶，過濾，濾餅干燥，得 26. 96g目標(biāo)化合物(化合物I)質(zhì)量收率134. 8%?；衔颕為已知物質(zhì)并且該化合物在HPLC中的保留時(shí)間和1H NMR譜與現(xiàn)有文章一致。實(shí)施例8在裝有回流裝置的反應(yīng)器中預(yù)先通入氮?dú)馀疟M反應(yīng)器中之空氣，加入20. Og的化 合物II、200ml的二氯甲烷、30mg的辛酸銠、80mg的溴化鋅，升溫至回流反應(yīng)，HPLC監(jiān)控反 應(yīng)，反應(yīng)完畢，將獲得的反應(yīng)液降溫到0°C左右，補(bǔ)加150ml的四氫呋喃、加入10. Og的二異 丙基乙胺、30. Og的DPC，在0°C左右反應(yīng)，HPLC監(jiān)控反應(yīng)，反應(yīng)完畢，將獲得的反應(yīng)液降溫 到_35°C左右，加入7. Og的二異丙基乙胺，加入20g的化合物III，控溫在_35°C左右反應(yīng)， HPLC監(jiān)控，反應(yīng)完畢，加入10%磷酸二氫鉀洗滌5次，棄水相，有機(jī)相加入20g無水硫酸鎂 干燥，過濾，濾液減壓濃縮，濃縮液中加入200ml 二氯甲烷結(jié)晶，過濾，濾餅干燥，得26. 18g 目標(biāo)化合物(化合物I)質(zhì)量收率130.9%?；衔颕為已知物質(zhì)并且該化合物在HPLC中的保留時(shí)間和1H NMR譜與現(xiàn)有文章一致。實(shí)施例9在裝有回流裝置的反應(yīng)器中預(yù)先通入氮?dú)馀疟M反應(yīng)器中之空氣，加入20. Og的化 合物II、200ml的二氯甲烷、30mg的辛酸銠、80mg的溴化鋅，升溫至回流反應(yīng)，HPLC監(jiān)控反 應(yīng)，反應(yīng)完畢，將獲得的反應(yīng)液降溫到0°C左右，補(bǔ)加150ml的四氫呋喃、加入10. Og的二異 丙基乙胺、30. Og的DPC，在0°C左右反應(yīng)，HPLC監(jiān)控反應(yīng)，反應(yīng)完畢，將獲得的反應(yīng)液降溫 到_35°C左右，加入7. Og的三甲胺，加入20g的化合物III，控溫在-35°C左右反應(yīng)，HPLC監(jiān) 控，反應(yīng)完畢，加入10%鹽酸洗滌5次，棄水相，有機(jī)相加入20g無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液 減壓濃縮，濃縮液中加入150ml乙醇，過濾，濾餅干燥，得25. 67g目標(biāo)化合物(化合物I)質(zhì) 量收率128. 3%?；衔颕為已知物質(zhì)并且該化合物在HPLC中的保留時(shí)間和1H NMR譜與現(xiàn)有文章一致。實(shí)施例10在裝有回流裝置的反應(yīng)器中預(yù)先通入氮?dú)馀疟M反應(yīng)器中之空氣，加入20. Og的化 合物II、150ml的二氯甲烷、20mg的辛酸銠、30mg的溴化鋅，升溫至回流反應(yīng)，HPLC監(jiān)控反應(yīng)，反應(yīng)完畢，將獲得的反應(yīng)液降溫到0°c左右，補(bǔ)加150ml的四氫呋喃、加入10. Og的三甲 胺、30. Og的DPC，在0°C左右反應(yīng)，HPLC監(jiān)控反應(yīng)，反應(yīng)完畢，將獲得的反應(yīng)液降溫到_35°C 左右，加入7. Og的三甲胺，加入20g的化合物III，控溫在-35°C左右反應(yīng)，HPLC監(jiān)控，反應(yīng) 完畢，加入10%磷酸二氫鉀洗滌5次，棄水相，有機(jī)相加入20g無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液 減壓濃縮，濃縮液中加入200ml 二氯甲烷結(jié)晶，過濾，濾餅干燥，得26. 77g目標(biāo)化合物(化 合物I)質(zhì)量收率133.9%。化合物I為已知物質(zhì)并且該化合物在HPLC中的保留時(shí)間和1H NMR譜與現(xiàn)有文章一致。實(shí)施例11在裝有回流裝置的反應(yīng)器中預(yù)先通入氮?dú)馀疟M反應(yīng)器中之空氣，加入20. Og的化 合物II、200ml的二氯甲烷、30mg的辛酸銠、80mg的溴化亞酮，升溫至回流反應(yīng)，HPLC監(jiān)控 反應(yīng)，反應(yīng)完畢，將獲得的反應(yīng)液降溫到0°C左右，補(bǔ)加150ml的四氫呋喃、加入10. Og的二 異丙基乙胺、30. Og的DPC，在0°C左右反應(yīng)，HPLC監(jiān)控反應(yīng)，反應(yīng)完畢，將獲得的反應(yīng)液降溫 到_30°C左右，加入7. Og的二正丙基乙胺，加入20g的化合物III，控溫在_30°C左右反應(yīng)， HPLC監(jiān)控，反應(yīng)完畢，加入10%磷酸二氫鉀洗滌5次，棄水相，有機(jī)相加入20g無水硫酸鎂 干燥，過濾，濾液減壓濃縮，濃縮液中加入200ml 二氯甲烷結(jié)晶，過濾，濾餅干燥，得26. 46g 目標(biāo)化合物(化合物I)質(zhì)量收率132. 3%?；衔颕為已知物質(zhì)并且該化合物在HPLC中的保留時(shí)間和1H NMR譜與現(xiàn)有文章一致。比較實(shí)施例在裝有回流裝置的反應(yīng)器中預(yù)先通入氮?dú)馀疟M反應(yīng)器中之空氣，加入20. Og的化 合物II、180ml的二氯甲烷、60mg的辛酸銠，升溫至回流反應(yīng)，HPLC監(jiān)控反應(yīng)，反應(yīng)完畢，中 間產(chǎn)物歸一含量為78. 92%。將獲得的反應(yīng)液降溫到-20°C左右，補(bǔ)加150ml的乙腈、加入 7. Og的二異丙基乙胺、15. Og的DPC，在-25°C左右反應(yīng)，HPLC監(jiān)控反應(yīng)。反應(yīng)完畢，將獲得的 反應(yīng)液降溫到-35°C左右，加入7. Og的二異丙基乙胺，加入20g的化合物III，控溫在-35°C 左右反應(yīng)，HPLC監(jiān)控，反應(yīng)完畢，加入10 %磷酸二氫鈉洗滌8次，棄水相，有機(jī)相加入20g無 水硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓濃縮，濃縮液中加入200ml乙酸乙酯結(jié)晶，過濾，濾餅干燥， 得23.02g目標(biāo)化合物(化合物I)，質(zhì)量收率115. 1%?；衔颕為已知物質(zhì)并且該化合物在HPLC中的保留時(shí)間和1H NMR譜與現(xiàn)有文章一致。以上對(duì)本發(fā)明較佳實(shí)施例的描述并不限制本發(fā)明，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)本發(fā) 明作出各種改變和變形，只要不脫離本發(fā)明的精神，均應(yīng)屬于本發(fā)明所附權(quán)利要求的范疇。
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權(quán)利要求
一種美羅培南中間體的合成方法，包括以下步驟1)將式(II)化合物在貴金屬催化劑和助催化劑的作用下進(jìn)行反應(yīng)，得到含式(IV)化合物的反應(yīng)液a；2)從反應(yīng)液a得到含式(I)化合物的溶液，反應(yīng)路線如下FSA00000199018500011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其中，所述步驟2)包括以下步驟a)向步驟1)獲得的含式(IV)化合物的反應(yīng)液a中加入氯磷酸二苯酯進(jìn)行反應(yīng)，得到 含式(V)化合物的反應(yīng)液b ；b)向步驟a)中獲得的含式(V)化合物的反應(yīng)液b中加入式(III)化合物進(jìn)行反應(yīng)，得 到含式(I)化合物的溶液，反應(yīng)路線如下
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其中，進(jìn)一步包括從含式(I)化合物的反應(yīng)液 獲得式(I)化合物結(jié)晶的步驟。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的合成方法，其中，將含式(I)化合物的反應(yīng)液用酸性水溶液洗 滌，去水相，有機(jī)相脫水，過濾除去固體，有機(jī)相濃縮，加入有機(jī)溶劑結(jié)晶，過濾、洗滌，干燥 晶體，得到式(I)化合物結(jié)晶。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其中，步驟1)在有機(jī)溶劑存在下進(jìn)行，所述有機(jī)溶 劑為選自乙腈、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、二氧六環(huán)、二氯甲烷、二氯乙烷、三 氯甲烷、苯或苯環(huán)上有取代基的苯、乙酸乙酯，甲醇、以及乙醇中的一種或多種。
6.根據(jù)權(quán)利要求2或5所述的合成方法，其中，在步驟a)中，將所述反應(yīng)液a降溫 至-50°C 35°C，在步驟b)中，將所述反應(yīng)液b降溫至-60°C 5°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其中，步驟1)在惰性氣體保護(hù)下進(jìn)行，在步 驟1)中，所述貴金屬催化劑為選自乙酸銠、辛酸銠、戊酸銠以及癸酸銠中的一種或多種，所 述助催化劑為選自4-二甲氨基吡啶、銅粉、溴化銅、氯化銅、溴化亞酮、氯化亞銅、溴化鋅以 及氯化鋅中的一種或多種。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其中，步驟a)和步驟b)的反應(yīng)在有機(jī)堿存在下 進(jìn)行，所述有機(jī)堿為選自三甲胺、二甲胺、三乙胺、二乙胺、三丁胺、二丁胺、三辛胺、二辛胺、 二正丙基乙胺、二異丙基乙胺、二異丙基胺、二正丙基胺、吡啶或吡啶環(huán)上有取代基的吡啶、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、苯胺、N-甲基苯胺、以及N，N-二甲基苯胺中的一種或多種。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其中，所述貴金屬催化劑與式(II)化合物的摩爾 比為0. 1%。 20%。，所述助催化劑與式(II)化合物的摩爾比為0. 1%。 20%。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種美羅培南中間體的合成方法。步驟為(1)在惰性氣體保護(hù)下，將有機(jī)溶劑、化合物II、貴金屬催化劑、助催化劑加入到反應(yīng)器中，升溫反應(yīng)，TLC或者HPLC監(jiān)控反應(yīng)；(2)反應(yīng)完畢，加有機(jī)溶劑，降溫，加入有機(jī)堿和DPC，TLC或者HPLC監(jiān)控反應(yīng)；(3)反應(yīng)完畢，降溫，加入有機(jī)堿和化合物III，控溫反應(yīng)，TLC或者HPLC監(jiān)控反應(yīng)；(4)通過洗滌，去水相，有機(jī)相脫水，過濾除去固體，有機(jī)相濃縮，加入有機(jī)溶劑結(jié)晶，過濾、洗滌、干燥晶體得到目標(biāo)化合物I。本發(fā)明的操作簡便，相比同類技術(shù)，同時(shí)加入兩種助催化劑，大大減少了貴金屬催化劑的用量，原料反應(yīng)更完全、雜質(zhì)更少、產(chǎn)品收率高。
文檔編號(hào)C07D477/20GK101891743SQ201010232098
公開日2010年11月24日 申請(qǐng)日期2010年7月20日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月20日
發(fā)明者任鵬, 傅秀強(qiáng), 徐銀峰, 田偉豹, 趙鵬 申請(qǐng)人:深圳市海濱制藥有限公司