專利名稱：一種新的2-(3-乙氧基-4-正癸氧基苯胺基)亞甲基丙二酸二乙酯的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的2-(3-乙氧基-4-正癸氧基苯胺基)亞甲基丙二酸二乙酯的 合成方法。
背景技術(shù)：
2-(3-乙氧基-4-正癸氧基苯胺基)亞甲基丙二酸二乙酯(結(jié)構(gòu)式I)可用于獸藥 地考喹酯(Decoquinate)的合成。地考喹酯由于其毒副作用小、停藥代謝快、不易產(chǎn)生抗藥 性等優(yōu)點(diǎn)而使得其在抗球蟲藥市場(chǎng)用量很大且前景廣發(fā)。此外，該獸藥屬喹啉結(jié)構(gòu)的衍生物，還具有抗病毒活性，特別對(duì)于引起流行性感冒的黏 病毒系列具有很強(qiáng)的抵抗活性；同時(shí)對(duì)于球孢子類細(xì)菌也有很強(qiáng)的抗菌活性，如腸內(nèi)的 Eimeria brunetti 菌禾口盲腸內(nèi)的 E. tenella 禾口 E. necatrix 囷。
C10H21O C2H5OOCv ,COOC2H5
C2H5O結(jié)構(gòu)式I關(guān)于2-(3_乙氧基-4-正癸氧基苯胺基)亞甲基丙二酸二乙酯的合成，文獻(xiàn)報(bào)道 主要有以下合成方法文獻(xiàn)(SyntheticCommunications, 40 :992_997，2010)報(bào)道了溴癸烷與偶氮化合 物成醚，再保險(xiǎn)粉還原偶氮化合物，最后與EMME縮合得到產(chǎn)物I。該合成方法采取先奎氧 基化成醚再還原，在成醚反應(yīng)中加入催化劑碘化鈉，成醚過程反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)。反應(yīng)總收率 72. 8%。
C2H5O
N二 N
C10H2I Br
DMSO reflux 12h
SO3Na
C10H2IO.
SO3Na
Na2S2O4
OCioH2I
OC2H5
EMME
C10H21O,
C2H5OOC
COOC2H5
3
文獻(xiàn)(同濟(jì)大學(xué)學(xué)報(bào)，自然科學(xué)版(2007)，35(1):116_118，123 ；CN101239946 ； CN101012195)報(bào)道的方法是以鄰苯二酚為原料，經(jīng)乙基化、硝化、脫去一分子乙基、與溴奎 烷成醚、催化加氫還原硝基，再與EMME縮合得到產(chǎn)物I。反應(yīng)總收率在50%以下。該方法
步驟長(zhǎng)，總收率低。
權(quán)利要求
一種新的2 (3 乙氧基 4 正癸氧基苯胺基)亞甲基丙二酸二乙酯合成方法，包括如下步驟(1)4 羥基 3 乙氧基苯胺(結(jié)構(gòu)式II)與乙氧亞甲基丙二酸二乙酯(EMME，結(jié)構(gòu)式III)縮合得到2 (3 乙氧基 4 羥基苯胺基)亞甲基丙二酸二乙酯(結(jié)構(gòu)式IV)；結(jié)構(gòu)式II 結(jié)構(gòu)式III 結(jié)構(gòu)式IV(2)結(jié)構(gòu)式IV的所述化合物不經(jīng)分離，直接與鹵代正癸烷(結(jié)構(gòu)式X)縮合得到2 (3 乙氧基 4 正癸氧基苯胺基)亞甲基丙二酸二乙酯(結(jié)構(gòu)式I)結(jié)構(gòu)式V結(jié)構(gòu)式I其中，X可以是溴或氯；FSA00000202841800011.tif,FSA00000202841800012.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于步驟(1)中，4-羥基-3-乙氧基苯胺(結(jié)構(gòu) 式II)與EMME的用量比為1 1-1 1.5 ；反應(yīng)溫度為50 130°C，優(yōu)選為60-100°C ；反 應(yīng)時(shí)間為2 8小時(shí)；
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于步驟(2)中鹵代癸烷的用量為4-羥基-3-乙 氧基苯胺(結(jié)構(gòu)式II)的1-1. 8當(dāng)量；
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于步驟(2)中所用的溶劑可以是DMF、DMS0、環(huán) 丁砜等非質(zhì)子極性溶劑與水的混合溶劑，也可以是乙醇、異丙醇等極性質(zhì)子溶劑 ’反應(yīng)溫度 為60-150°C，優(yōu)選為80-130°C ；反應(yīng)時(shí)間為2-10小時(shí)；
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于步驟(2)中加入碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳 酸氫鉀等堿金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽作為縛酸劑?？`酸劑的用量為4-羥基-3-乙氧基苯 胺(結(jié)構(gòu)式VI)的1-3摩爾當(dāng)量；
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于步驟(2)中，加入少量水，使得體系的含水量 保持在1 20. 0%，優(yōu)選6. O 10.0% ；
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，步驟(1)2-(3-乙氧基-4-羥基苯胺基)亞甲基丙二酸二 乙酯(結(jié)構(gòu)式IV)可不經(jīng)分離，直接進(jìn)行反應(yīng)。
全文摘要
一種2-(3-乙氧基-4-正癸氧基苯胺基)亞甲基丙二酸二乙酯的制備方法。包括的步驟以4-羥基-5-乙氧基苯胺為原料與EMME縮合、與鹵代正癸烷反應(yīng)成醚得到產(chǎn)物。該方法采取了先縮合再成醚，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)時(shí)間較短，操作簡(jiǎn)便，且中間體可不經(jīng)分離直接進(jìn)行反應(yīng)，避免了損失。反應(yīng)總收率高，可到89.2％。
文檔編號(hào)C07C229/30GK101985427SQ20101023500
公開日2011年3月16日 申請(qǐng)日期2010年7月23日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月23日
發(fā)明者俞曉東, 吳范宏, 楊雪艷, 狄慶鋒 申請(qǐng)人:上海華理生物醫(yī)藥有限公司