專利名稱：2-氟-5-溴苯腈的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體2-氟-5-溴苯腈的制備方法。
背景技術(shù)：
2-氟-5-溴苯腈作為一種重要的醫(yī)藥中間體用途非常廣泛，如可以合成1)用于 治療炎癥及免疫性疾病的新型肉桂酰胺類化合物(2-異丙苯基)[2-氰基-4-(E-((4-嗎 啉)幾基)乙基)苯基]硫醚(Link James，Liu Gang，Pei Zhonghua. Preparation of 2~or 4-(phenylthio)cinnamidesas cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds. US，6878700[P] · 2005-04-12) ；2)用于癌癥化療的 噻吩并[3，2-d]_嘧啶-4-酮類化合物，該類化合物可以抑制Pim激酶的活性(Wang Le, Hasvold Lisa Α.，Tao Zhi-Fu.Preparation ofthieno[3，2~d]pyrimidin-4-ones for use as cancer chemotherapeutics which inhibit the activity ofPim kinases. US，2009030196[P]. 2009-01-29) ；3)吲唑類化合物，可作為用于治療糖尿病和肥胖癥的 葡萄糖激酶激活劑(Yasuma Tsuneo, Sasaki Shigekazu，Ujikawa Osamu. Preparation of indazole compounds as glucokinase activators for treating diabetes and obesity. W0，2008156757[P]. 2008-12-24) ；4)用作 HIV 抑制劑的喹啉衍生物(Kesteleyn Bart RudoIfRomanie， Surleraux Dominique Louis Nestor Ghislain， Hache Geerwin Yvonne Paul. Quinolinone derivatives as HIV inhibitors and their preparation， pharmaceutical compositionsand use in the treatment of HIV-I infection. W0, 2008037784 [P]. 2008-04-03)。但是目前未見有其相關(guān)合成方法的報(bào)道，因此，開發(fā)一條合 成路線十分必要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一條合成2-氟-5-溴苯腈的方法及工藝，以滿足工業(yè)生產(chǎn)需要。本發(fā)明方法以鄰氟苯胺為原料，經(jīng)重氮上溴，氰化及溴代三步精加工合成而得到 醫(yī)藥中間體2-氟-5-溴苯腈。本方法包含如下反應(yīng)方程式 本發(fā)明2-氟-5-溴苯腈的制備方法，按照下述步驟進(jìn)行(1)重氮上溴反應(yīng)先在反應(yīng)容器中加入質(zhì)量濃度為40%的HBr水溶液，然后加H2O使其質(zhì)量濃度變?yōu)?0%，再加入鄰氟苯胺，加熱至30 100°C，優(yōu)選溫度范圍為60 80°C，最佳溫度范圍為70 80°C反應(yīng)；其中所用的HBr與鄰氟苯胺的物質(zhì)的量的比值范圍 為1.0 5.0 1，優(yōu)選HBr與鄰氟苯胺的物質(zhì)的量的最佳比值范圍為3.0 4.0 1 ；降溫 至40 50°C，加入CuBr，其中CuBr與鄰氟苯胺的物質(zhì)的量的比值范圍為0.05 1.0 1， 優(yōu)選最佳比值范圍為0.1 0.5 1;充分?jǐn)嚢?，滴加質(zhì)量濃度為25% NaNO2水溶液，其中 NaNO2與鄰氟苯胺的物質(zhì)的量的比值范圍為1.0 2.0 1，優(yōu)選最佳比值范圍為1. 0 1.3 1;滴完后保溫反應(yīng)至結(jié)束；降至室溫，倒入H2O中，分出有機(jī)層，水洗有機(jī)層接近中 性，無水Na2SO4干燥，抽濾，然后減壓蒸餾，得淺黃色透明液體鄰氟溴苯；(2)氰化反應(yīng)向反應(yīng)容器中加入有機(jī)溶劑、CuCN和鄰氟溴苯，加熱至150°C，反 應(yīng)5h;反應(yīng)結(jié)束后水蒸氣蒸餾，得黃色透明液體鄰氟苯腈；其中所用的有機(jī)溶劑主要是 DMF、DMSO、NMP或鄰二氯苯等，優(yōu)選DMF ；其中CuCN與鄰氟溴苯的物質(zhì)的量的比值范圍為 1.0 2.0 1，優(yōu)選的最佳比值范圍為1.1 1.5 1 ；其中鄰氟溴苯與有機(jī)溶劑的比值 為 Imol 200 1000ml，優(yōu)選 Imol 200 600ml，最優(yōu)選 Imol 400 600ml ；(3)溴代反應(yīng)在容器中加入溶劑和鄰氟苯腈，攪拌下分批加入溴代試劑，溴代試 劑加完后室溫反應(yīng)2h ；反應(yīng)結(jié)束后，攪拌下倒入冰水中，析出固體，抽濾，水洗，無水乙醇重 結(jié)晶，得白色結(jié)晶產(chǎn)品2-氟-5-溴苯腈；其中所用的溴代試劑為Br2、HBr、二溴海因或NBS 等，優(yōu)選NBS;其中溴代試劑與鄰氟苯腈的物質(zhì)的量的比值范圍為0.1 2.0 1，優(yōu)選的 最佳比值范圍為1.0 1.5 1 ；其中所述的溶劑為H2SO4、乙酸、丙酮、乙腈或DMF等，優(yōu)選 H2SO4*最佳溶劑；其中鄰氟苯腈與溶劑的比值為Imol 200 2000ml，優(yōu)選Imol 400 1200ml ；溴代時(shí)溫度范圍為0 80°C，優(yōu)選的較佳溫度范圍為0 30°C，最優(yōu)選為20 30 "C。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)2_氟-5-溴苯腈是一種重要的精細(xì)化工中間體，在醫(yī)藥行業(yè)具有 廣泛的用途，目前未見有其相關(guān)合成方法的報(bào)道。本發(fā)明涉及一種2-氟-5-溴苯腈的制備 方法。該法以鄰氟苯胺為原料，經(jīng)重氮上溴、氰化及溴代來合成2-氟-5-溴苯腈，過程總收 率達(dá)39. 7%。在氰化部分，采用毒性較低的氰化亞銅代替劇毒的氰化鈉或鉀，在溴代過程采 用比較環(huán)保的NBS和二溴海因作為溴代試劑，整個(gè)工藝的污染和毒性大大下降，且原料廉 價(jià)，反應(yīng)條件溫和，是一條合成2-氟-5-溴苯腈較佳的工藝。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例一①向250ml燒瓶中加入70g 40% HBr, 70ml H20,11. Ig鄰氟苯胺，加熱至70 80°C 反應(yīng)。降溫至40 50°C，加入7. 2g CuBr，充分?jǐn)嚢?。滴?. 3g NaNO2, 25ml H2O配成的溶 液，滴完后保溫反應(yīng)至結(jié)束。降至室溫，倒入200ml H2O中，分出有機(jī)層，水洗有機(jī)層接近中 性，無水Na2SO4干燥，抽濾，然后減壓蒸餾，得淺黃色透明液體鄰氟溴苯14. 4g，收率82. 8%。②向250ml燒瓶中加入40ml DMF, 11. 7g CuCN，17. 4g鄰氟溴苯，加熱至150°C，反 應(yīng)5h。反應(yīng)結(jié)束后水蒸氣蒸餾，得黃色透明液體鄰氟苯腈7. 26g，收率60%。③向IOOml燒瓶中加入20ml&H2S04，6. 05g鄰氟苯腈，攪拌下分批加入8. 85g NBS, NBS加完后室溫反應(yīng)2h。反應(yīng)結(jié)束后，攪拌下倒入IOOml冰水中，析出固體，抽濾，水 洗，無水EtOH重結(jié)晶，得白色結(jié)晶產(chǎn)品2-氟-5-溴苯腈7. 96g，收率80%。
實(shí)施例二①向250ml燒瓶中加入70g 40% HBr, 70ml H20,11. Ig鄰氟苯胺，加熱至70 80°C 反應(yīng)。降溫至40 50°C，加入7. 2g CuBr，充分?jǐn)嚢?。滴?. 9g NaNO2, 21ml H2O配成的溶 液，滴完后保溫反應(yīng)至結(jié)束。降至室溫，倒入200ml H2O中，分出有機(jī)層，水洗有機(jī)層接近中 性，無水Na2SO4干燥，抽濾，然后減壓蒸餾，得淺黃色透明液體鄰氟溴苯10. 4g，收率60%。②向250ml燒瓶中加入40ml DMF, 11. 7g CuCN，17. 4g鄰氟溴苯，加熱至150°C，反 應(yīng)5h。反應(yīng)結(jié)束后水蒸氣蒸餾，得黃色透明液體鄰氟苯腈7. 26g，收率60%。③向IOOml燒瓶中加入20ml&H2S04，6. 05g鄰氟苯腈，攪拌下分批加入8. 85g NBS, NBS加完后室溫反應(yīng)2h。反應(yīng)結(jié)束后，攪拌下倒入IOOml冰水中，析出固體，抽濾，水 洗，無水EtOH重結(jié)晶，得白色結(jié)晶產(chǎn)品2-氟-5-溴苯腈7. 96g，收率80%。實(shí)施例三①向250ml燒瓶中加入70g 40% HBr, 70ml H20,11. Ig鄰氟苯胺，加熱至70 80°C 反應(yīng)。降溫至40 50°C，加入7. 2g CuBr，充分?jǐn)嚢?。滴?. 6gNaN02, 23ml H2O配成的溶 液，滴完后保溫反應(yīng)至結(jié)束。降至室溫，倒入200ml H2O中，分出有機(jī)層，水洗有機(jī)層接近中 性，無水Na2SO4干燥，抽濾，然后減壓蒸餾，得淺黃色透明液體鄰氟溴苯12. 4g，收率71 %。②向250ml燒瓶中加入40ml DMF, 11. 7g CuCN，17. 4g鄰氟溴苯，加熱至150°C，反 應(yīng)5h。反應(yīng)結(jié)束后水蒸氣蒸餾，得黃色透明液體鄰氟苯腈7. 26g，收率60%。③向IOOml燒瓶中加入20ml&H2S04，6. 05g鄰氟苯腈，攪拌下分批加入8. 85g NBS, NBS加完后室溫反應(yīng)2h。反應(yīng)結(jié)束后，攪拌下倒入IOOml冰水中，析出固體，抽濾，水 洗，無水EtOH重結(jié)晶，得白色結(jié)晶產(chǎn)品2-氟-5-溴苯腈7. 96g，收率80%。實(shí)施例四①向250ml燒瓶中加入70g 40% HBr, 70ml H20,11. Ig鄰氟苯胺，加熱至70 80°C 反應(yīng)。降溫至40 50°C，加入7. 2g CuBr，充分?jǐn)嚢?。滴?. OgNaNO2, 27ml H2O配成的溶 液，滴完后保溫反應(yīng)至結(jié)束。降至室溫，倒入200ml H2O中，分出有機(jī)層，水洗有機(jī)層接近中 性，無水Na2SO4干燥，抽濾，然后減壓蒸餾，得淺黃色透明液體鄰氟溴苯11. lg，收率64%。②向250ml燒瓶中加入40ml DMF, 11. 7g CuCN，17. 4g鄰氟溴苯，加熱至150°C，反 應(yīng)5h。反應(yīng)結(jié)束后水蒸氣蒸餾，得黃色透明液體鄰氟苯腈7. 26g，收率60%。③向IOOml燒瓶中加入20ml&H2S04，6. 05g鄰氟苯腈，攪拌下分批加入8. 85g NBS, NBS加完后室溫反應(yīng)2h。反應(yīng)結(jié)束后，攪拌下倒入IOOml冰水中，析出固體，抽濾，水 洗，無水EtOH重結(jié)晶，得白色結(jié)晶產(chǎn)品2-氟-5-溴苯腈7. 96g，收率80%。實(shí)施例五①向250ml燒瓶中加入70g 40% HBr, 70ml H20,11. Ig鄰氟苯胺，加熱至70 80°C 反應(yīng)。降溫至40 50°C，加入7. 2g CuBr，充分?jǐn)嚢?。滴?. 3gNaN02, 25ml H2O配成的溶 液，滴完后保溫反應(yīng)至結(jié)束。降至室溫，倒入200ml H2O中，分出有機(jī)層，水洗有機(jī)層接近中 性，無水Na2SO4干燥，抽濾，然后減壓蒸餾，得淺黃色透明液體鄰氟溴苯14. 4g，收率82. 8%。②向250ml燒瓶中加入40ml DMF, 11. 7g CuCN，17. 4g鄰氟溴苯，加熱至150°C，反 應(yīng)5h。反應(yīng)結(jié)束后水蒸氣蒸餾，得黃色透明液體鄰氟苯腈7. 26g，收率60%。③向IOOml燒瓶中加入20ml濃H2SO4,冰水浴控制溫度0 5°C，加入6. 05g鄰氟苯 腈，攪拌下分批加入8. 85g NBS, NBS加完后保溫反應(yīng)18h。反應(yīng)結(jié)束后，攪拌下倒入IOOml冰水中，析出固體，抽濾，水洗，無水EtOH重結(jié)晶，得白色結(jié)晶產(chǎn)品2-氟-5-溴苯腈6. 97g， 收率70%。實(shí)施例六①向250ml燒瓶中加入70g 40% HBr, 70ml H20,11. Ig鄰氟苯胺，加熱至70 80°C 反應(yīng)。降溫至40 50°C，加入7. 2g CuBr，充分?jǐn)嚢?。滴?. 3gNaN02, 25ml H2O配成的溶 液，滴完后保溫反應(yīng)至結(jié)束。降至室溫，倒入200ml H2O中，分出有機(jī)層，水洗有機(jī)層接近中 性，無水Na2SO4干燥，抽濾，然后減壓蒸餾，得淺黃色透明液體鄰氟溴苯14. 4g，收率82. 8%。②向250ml燒瓶中加入40ml DMF, 11. 7g CuCN，17. 4g鄰氟溴苯，加熱至150°C，反 應(yīng)5h。反應(yīng)結(jié)束后水蒸氣蒸餾，得黃色透明液體鄰氟苯腈7. 26g，收率60%。③向IOOml燒瓶中加入20ml&H2S04，6. 05g鄰氟苯腈，攪拌下分批加入8. 85g NBS, NBS加完后于15-20°C反應(yīng)8h。反應(yīng)結(jié)束后，攪拌下倒入IOOml冰水中，析出固體，抽 濾，水洗，無水EtOH重結(jié)晶，得白色結(jié)晶產(chǎn)品2-氟-5-溴苯腈7. 56g，收率76%。
權(quán)利要求
2 氟 5 溴苯腈的制備方法，其特征在于按照下述步驟進(jìn)行(1)重氮上溴反應(yīng)先在反應(yīng)容器中加入質(zhì)量濃度為40％的HBr水溶液，然后加H2O使其質(zhì)量濃度變?yōu)?0％，再加入鄰氟苯胺，加熱至30～100℃反應(yīng)；其中所用的HBr與鄰氟苯胺的物質(zhì)的量的比值范圍為1.0～5.0∶1，降溫至40～50℃，加入CuBr，其中CuBr與鄰氟苯胺的物質(zhì)的量的比值范圍為0.05～1.0∶1；充分?jǐn)嚢?，滴加質(zhì)量濃度為25％NaNO2水溶液，其中NaNO2與鄰氟苯胺的物質(zhì)的量的比值范圍為1.0～2.0∶1；滴完后保溫反應(yīng)至結(jié)束；降至室溫，倒入H2O中，分出有機(jī)層，水洗有機(jī)層接近中性，無水Na2SO4干燥，抽濾，然后減壓蒸餾，得淺黃色透明液體鄰氟溴苯；(2)氰化反應(yīng)向反應(yīng)容器中加入有機(jī)溶劑、CuCN和鄰氟溴苯，加熱至150℃，反應(yīng)5h；反應(yīng)結(jié)束后水蒸氣蒸餾，得黃色透明液體鄰氟苯腈；其中所用的有機(jī)溶劑主要是DMF、DMSO、NMP或鄰二氯苯；其中CuCN與鄰氟溴苯的物質(zhì)的量的比值范圍為1.0～2.0∶1；其中鄰氟溴苯與有機(jī)溶劑的比值為1mol∶200～1000ml；(3)溴代反應(yīng)在容器中加入溶劑和鄰氟苯腈，攪拌下分批加入溴代試劑，溴代試劑加完后室溫反應(yīng)2h；反應(yīng)結(jié)束后，攪拌下倒入冰水中，析出固體，抽濾，水洗，無水乙醇重結(jié)晶，得白色結(jié)晶產(chǎn)品2 氟 5 溴苯腈；其中所用的溴代試劑為Br2、HBr、二溴海因或NBS；其中溴代試劑與鄰氟苯腈的物質(zhì)的量的比值范圍為0.1～2.0∶1；其中所述的溶劑為H2SO4、乙酸、丙酮、乙腈或DMF；其中鄰氟苯腈與溶劑的比值為1mol∶200～2000ml，溫度范圍為0～30℃。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-氟-5-溴苯腈的制備方法，其特征在于步驟(1)重氮上溴 反應(yīng)，加熱60 80°C，其中HBr與鄰氟苯胺的物質(zhì)的量的最佳比值范圍為3.0 4.0 1 ； 其中CuBr與鄰氟苯胺的物質(zhì)的量的比值范圍為0.1 0.5 1 ；其中NaNO2與鄰氟苯胺的 物質(zhì)的量的比值范圍為1.0 1.3 1 ；(2)氰化反應(yīng)其中所用的有機(jī)溶劑是DMF；其中CuCN與鄰氟溴苯的物質(zhì)的量的比值范 圍為1. 1 1. 5 1 ；其中鄰氟溴苯與有機(jī)溶劑的比值為Imol 200 600ml,(3)溴代反應(yīng)其中所用的溴代試劑為NBS;其中溴代試劑與鄰氟苯腈的物質(zhì)的量 的比值范圍為1.0 1.5 1 ；其中所述的溶劑為H2SO4 ；其中鄰氟苯腈與溶劑的比值為 Imol 400 1200ml ；溴代時(shí)溫度范圍為0 30°C。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的2-氟-5-溴苯腈的制備方法，其特征在于步驟(1)重氮 上溴反應(yīng)加熱至70 80°C反應(yīng)；(2)氰化反應(yīng)其中鄰氟溴苯與有機(jī)溶劑的比值為 Imol 400 600ml ； (3)溴代反應(yīng)溴代時(shí)溫度范圍為20 30°C。
全文摘要
本發(fā)明2-氟-5-溴苯腈的制備方法，以鄰氟苯胺為原料，經(jīng)重氮上溴，氰化及溴代三步精加工合成而得到醫(yī)藥中間體2-氟-5-溴苯腈。該法過程總收率達(dá)39.7％。在氰化部分，采用毒性較低的氰化亞銅代替劇毒的氰化鈉或鉀，在溴代過程采用比較環(huán)保的NBS和二溴海因作為溴代試劑，整個(gè)工藝的污染和毒性大大下降，且原料廉價(jià)，反應(yīng)條件溫和，是一條合成2-氟-5-溴苯腈較佳的工藝。
文檔編號(hào)C07C253/30GK101898976SQ201010235098
公開日2010年12月1日 申請(qǐng)日期2010年7月23日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月23日
發(fā)明者卿鵬程, 董燕敏, 趙萬勝, 陳興權(quán) 申請(qǐng)人:常州大學(xué)