專利名稱：一種美羅培南的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種β -甲基碳青霉烯類抗生素(Carbapenem)的制備方法，尤其是涉 及美羅培南(Meropenem)的制備方法。 以美羅培南(I) (Sumitomo Pharmaceuticals Co.，Ltd.)、亞胺培南(II) (Merck& Co.，Inc.)和比阿培南(III) (Lederle Ltd.)等為代表的碳青霉烯類抗生素以其廣譜的抗 菌活性，自其被發(fā)現(xiàn)之日起，得到了極其廣泛的重視，尋找高效的制備方法一直是學界和產(chǎn) 業(yè)界的研究重點和熱點之一。 經(jīng)過多年的努力，目前甲基碳青霉烯類抗生素母核的制備已經(jīng)發(fā)展出多種方 法。其中，有代表性的合成路線主要有如下兩條其一是Sumitomo Pharmaceuticals Co.，Ltd.公司的反應路線 A (USP4933333)，
如下所示
背景技術：
(III)
(TBDMS = Si(CH3)2C(CH3)3 ； PNB = P-NO2-C6H4CH2 )
其二是Lederle Ltd.公司的反應路線B (USP4990613)，如下所示路線A原料易得，目前得到了廣泛應用，但由于該反應路線較長且有多種中間體 特別是手性中間體需要分離，不符合原子經(jīng)濟性的要求，給操作帶來了一定麻煩，對環(huán)境也 造成了污染；另外，由于在合成化合物(X)時需要使用貴金屬銠的化合物作催化劑，隨著貴 金屬銠的短缺和價格日益高漲，該路線的制備成本也日益高漲，不是一個較理想的制備方 法。路線B雖較路線A短，但由于原料(XII)不易獲得，且存在與路線A相同的缺陷，仍不是一種較好的制備方法。在上述兩種制備方法的基礎上，中國專利申請200610083362. 7曾發(fā)展了一種三 步“一鍋煮”的方法制備美羅培南(I)(如下所示)，該方法雖采用了三步“一鍋煮”的方法制 備化合物(XI)，簡化了操作，減少了中間體的分離次數(shù)，但在合成化合物(XI)的過程中，仍 需要使用價格昂貴的貴金屬銠的化合物作催化劑，制備成本仍然較高，不利于可持續(xù)發(fā)展。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術問題是提供一種合成步驟較短、操作簡便、產(chǎn)物易分離、收率 高、避免了貴金屬銠催化劑的使用，對環(huán)境的影響程度較小的制備美羅培南(I)的新方法。為了解決上述技術問題，本發(fā)明提供了一種美羅培南的制備方法，包括下述步 驟1)使式(XVI)化合物和式(XVII)化合物反應得到式(XVIII)化合物；2)使式(XVIII)化合物與有機磷試劑反應生成葉立德，然后在催化劑苯酚或?qū)Ρ?二酚的作用下制備得到式(XIX)化合物；3)使式(XIX)化合物水解得到式(XX)化合物；4)使式(XX)化合物于催化劑和氫氣作用下還原生成式(I)美羅培南；反應路線為
(TBDMS = Si(CH3)2C(CH3)3 ； PNB = P-NO2-CeH4CH2 ； PNZ = P-NO2-C6H4CH2OCO)
(TBDMS = Si(CH3)2C(CH3)3 ； PNB = P-NO2-C6H4CH2 ； PNZ = P-NO2-C6H4CH2OCO)在本發(fā)明的制備方法中，所述式(XVI)化合物可以根據(jù)本領域已知或未知的任意 方法制備，或者通過商業(yè)途徑購得。例如，通過以下方法制備，包括下述步驟i)使式(IV)化合物與式(XIV)化合物反應得到式(VI)化合物；ii)使式(VI)化合物和式(XV)化合物反應生成式(XVI)化合物；反應路線為
(TBDMS = Si(CH3)2C(CH3)3 ； PNB = P-NO2-C6H4CH2 ； PNZ = P-NO2-C6H4CH2OCO)
上述步驟1)中，式(XVI)化合物和氯草酸對硝基芐酯(XVII)在堿的作用下于 有機溶劑中反應，以較高收率生成式(XVIII)化合物。氯草酸對硝基芐酯(XVII)的與式 (XVI)化合物的摩爾比通常是1.5 3 1，首選2 1。所用的堿可以是無機堿，如氫氧 化鈉、氫化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸氫鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、磷酸氫鉀、氫化鉀 等；也可以是有機堿，如吡啶、三乙胺、二異丙基乙基胺(DIPEA)、4_ 二甲氨基吡啶(DMAP)、 2，6_ 二甲基吡啶等，優(yōu)選有機堿吡啶。堿的用量應使反應充分進行，堿與氯草酸對硝基芐 酯(XVII)的摩爾比通常是1 2 1，首選1.5 1。所用有機溶劑選自甲苯、乙酸乙酯、 四氫呋喃(THF)、二氧六環(huán)、甲基叔丁醚、苯甲醚、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、N，N-二甲基甲 酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAc)、乙腈等，優(yōu)選甲苯。反應時間為1 3小時，反應 溫度為-20 5°C，優(yōu)選-10 0°C。所得產(chǎn)物粗品不經(jīng)純化直接用于下步反應，溶劑經(jīng)簡 單回收后可循環(huán)套用。在上述步驟2)中，式(XVIII)化合物先與有機磷試劑在惰性溶劑中反應生成磷葉 立德，再在催化劑的作用下經(jīng)Wittig反應關環(huán)生成美羅培南前體化合物(XIX)。該反應所 用的有機磷試劑可以在三苯基磷、三正丁基磷、亞磷酸三乙酯、亞磷酸三甲酯、亞磷酸三異 丙酯、甲基磷酸二乙酯等有機磷試劑中選取，優(yōu)選亞磷酸三乙酯和亞磷酸三甲酯。有機磷試 劑的用量應使反應充分進行，有機磷試劑與式(XVIII)化合物的摩爾比通常是2 10 1， 首選2. 5 1。催化劑可以在苯酚和對苯二酚中選取，優(yōu)選對苯二酚。惰性溶劑可以選自不 與有機磷試劑反應的溶劑，如飽和烷烴(正庚烷、正辛烷等)，芳香烴(甲苯、二甲苯等)中 選取，優(yōu)選二甲苯。反應可以在常壓至氮氣加壓下進行，優(yōu)選常壓。反應時間以5 12小 時為宜。反應結束后，減壓濃縮反應液回收溶劑，所得產(chǎn)物粗品經(jīng)乙酸乙酯重結晶純化后， 純度和含量可達97%以上。反應和重結晶所用溶劑經(jīng)簡單回收后可循環(huán)套用。在上述步驟3)中，式(XIX)化合物在酸、含氟化合物或含氟化合物與酸的混合物 作用下于有機溶劑中水解硅醚鍵，以較高收率生成美羅培南前體式(XX)化合物。所述酸 可以為無機酸，如稀鹽酸、氫氟酸等，也可以為有機酸，如醋酸；含氟化合物可以為氟化氫銨 等、含氟化合物與酸的組合優(yōu)選四丁基氟化銨(TBAF)和醋酸的組合。所用有機溶劑可以選 用四氫呋喃、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙酸乙酯、N-甲基吡咯烷酮等，優(yōu)選四氫 呋喃。反應溫度為0 40°C，首選室溫。反應時間為24 72小時。所用溶劑經(jīng)簡單回收 后可循環(huán)套用。產(chǎn)物不經(jīng)進一步純化直接投入下步反應。在上述步驟4)中，由式(XX)化合物生成式⑴的目標化合物是在催化劑和氫氣 的作用下進行的催化還原反應，所用催化劑為鈀、鈀/碳或氫氧化鈀，優(yōu)選鈀/碳。反應中 所用的溶劑為有機溶劑或含水有機溶劑，所述有機溶劑選自醇類、醚類、有機酸類等，可以 為一種或多種的混合物。其中，醇類選自甲醇、乙醇等；醚類選自四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷 等；有機酸類可選用乙酸等。反應中所用的堿為電離時生成的陰離子全部是氫氧根離子的 化合物，通?？梢园ㄓ袡C堿和無機堿，如N-二甲基苯胺、N-甲基嗎啉、二異丙基乙基胺、 2，6_二甲基吡啶、碳酸氫鈉、磷酸氫鉀等。反應中加入的堿可用于調(diào)節(jié)反應液的pH值，堿與 式(XX)化合物的摩爾比通常為1 10 1，優(yōu)選1 4 1。反應在大氣壓力或加氫環(huán)境 中進行，溫度為0 100°C，優(yōu)選0 40°C。在式(XVI)化合物的制備方法中，步驟i)中，式(IV)化合物與帶有大誘導基團的α -溴丙酰胺(XIV)反應具有很好的立體選擇性，絕大部分生成β -構型產(chǎn)物，本發(fā)明采用中國專利申請200610083362. 7 的方法，從式(IV)化合物采用“一鍋煮”的合成方法制備得到式(VI)化合物，從化合 物(IV)采用“一鍋煮”的合成方法制備得到式(VI)化合物，即用已知的方法合成含 3- {(2R) -2- [ (3S，4R) -3- [ (IR)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]_2_羰基氮雜環(huán)丁 _4_基]丙 基}-螺[2，3_ 二氫-4Η-1，3-苯并噁嗪_2，1，-環(huán)己基]_4_酮的反應液，該反應液不經(jīng)過 分離直接用于下一步反應，將其生成物水解生成式(VI)化合物。步驟ii)中，式(VI)化合物和式(XV)化合物在N，N’ -羰基二咪唑(⑶I)或二環(huán) 己二胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)的作用下于有機溶劑中反應，以較高收率生成帶 有美羅培南支鏈的式(XVI)化合物。反應時間為2 12小時，反應溫度為0 40°C，優(yōu)選 室溫。所用有機溶劑可以選自丙酮、乙腈、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、四氫呋喃、異丙醚、甲基 叔丁醚、甲基叔丁酮、二氯甲烷、三氯甲烷等，優(yōu)選二氯甲烷。所得產(chǎn)物粗品不經(jīng)純化直接用 于下步反應，溶劑經(jīng)簡單回收后可循環(huán)套用。本發(fā)明與現(xiàn)有技術相比，具有如下優(yōu)點1、合成路線較短，操作簡便。在本發(fā)明中，由式(XVI)化合物為原料，只需經(jīng)過四 步反應就可以得到美羅培南(I)，而傳統(tǒng)路線(如SumitomoPharmaceuticals Co.，Ltd.的 反應路線A，Lederle Ltd.的反應路線B)則需要經(jīng)過七步反應，本發(fā)明符合原子經(jīng)濟性的 要求。在本發(fā)明中，各步反應中間體除式(XIX)化合物需要經(jīng)過重結晶純化外，其它各步反 應產(chǎn)物均不需進一步純化而直接投入下步反應，大大縮短了生產(chǎn)周期，簡化了操作。另外， 各步反應所用溶劑只需進行簡單回收即可循環(huán)套用，減少了溶劑的使用數(shù)量和對環(huán)境的污 染，降低了工廠的生產(chǎn)成本。2、本發(fā)明原料簡單易得，價格便宜，各步反應收率高，另外，本發(fā)明不需應用價格 日益高漲的貴金屬銠催化劑，從而大大節(jié)省了生產(chǎn)成本。
具體實施例方式本發(fā)明所用的試驗材料，如無特別說明，均為市售購買產(chǎn)品。在以下實施例中分別 描述了各化合物的合成方法，反應過程中涉及的中間體化合物可通過從起始化合物按步驟 合成，也可以直接通過市售購買。盡管本發(fā)明方法的描述從起始化合物的制備開始，但本領 域技術人員可以理解，在某一中間產(chǎn)物可以獲得的情況下，本發(fā)明的工藝過程可以從任何 一個中間體和步驟開始。實施例1(3S，4R)_3_ [ (IR) 叔丁基二甲基硅氧乙基]_4_ [ (2R) _2_甲基羧 乙基]-氮雜環(huán)丁-2-酮(VI)的合成將120. 70g(l. 857mol)的鋅粉加入215ml的無水四氫呋喃中，攪拌下加熱至沸，然 后加入177. 50g(0. 618mol) (3S，4R)_4_乙酰氧基_3_[ (IR)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]氮 雜環(huán)丁-2-酮(IV)和 319. 50g(0. 909mol)3-(2-溴丙基)-螺[2，3-二氫-4Η_1，3_ 苯并噁 嗪-2，1’-環(huán)己基]-4-酮(XIV)溶于640ml的無水四氫呋喃形成的混合溶液，加入速度以反 應液不爆沸為宜，加完后回流30分鐘，降溫至室溫，反應混合物中加入18g硅藻土，反應混 合物抽濾，濾渣用適量的四氫呋喃洗滌，合并濾液和洗液，加入215ml的甲苯，在該混合物 中加入710ml的2N鹽酸，調(diào)節(jié)pH為5 6，有機相用鹽水洗滌兩次。即為3- {(2R) _2_[ (3S， 4R)-3_[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-2-羰基氮雜環(huán)丁-4-基]丙基}-螺[2，3_ 二氫-4H-1，3-苯并噁嗪-2，1’ -環(huán)己基]-4-酮的四氫呋喃-甲苯溶液。該混合物不經(jīng)分離 進入下一步。上述反應混合物中加入535ml的四氫呋喃，溫度控制在5 15°C，攪拌下加入96g 30%的雙氧水，再加入74. 55g的一水氫氧化鋰，在相同溫度下攪拌反應3小時。反應結束 后，反應混合物在攪拌下加入460ml左右的4N鹽酸調(diào)節(jié)pH為2，有機相用鹽水洗滌3次。有 機相在5 15°C攪拌下加入700ml 6%的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為10，然后加入180ml 17% 亞硫酸鈉溶液至溶液淀粉KI試紙不變色。抽濾，濾渣用水洗3 4次，合并濾液和洗液。水 相再用乙酸乙酯洗3 4次，真空抽干凈水相中的乙酸乙酯，然后反應混合物在5 15°C攪 拌下加入4N鹽酸調(diào)節(jié)pH為2，有大量結晶析出，在相同溫度下攪拌反應2小時，過濾，用水 洗滌晶體，干燥，得到150. 68g(收率81% )的(3S，4R)-3_[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙 基]-4-[(2R)-2-甲基-1-羧乙基]-氮雜環(huán)丁-2-酮(VI)白色結晶。Mp 146 147 °CIRmax neat (cm-1) :1740，1465，1330，1255，1043，837。1HNMR :0· 08 (6Η, s)，0· 7 (9H, s)，1· 24 (3Η, d, J = 7)，1· 30 (3Η, d, J = 7· 5)， 2. 78 (1Η, m)，3. 06 (1H, m)，3. 98 (1H, m)，4. 24 (1H, m)，6. 37 (1H, br)。實施例2(3S，4R)-3-[(lR)-l_(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]_4_{(2R) _2_甲 基-1-羰乙基-[(2S，4R) -4- (1-對硝基芐氧羰基-2- 二甲胺基羰基)吡咯烷基硫]}-氮雜 環(huán)丁 -2-酮(XVI)的合成室溫下向90. 3g(0. 30mol) (3S，4R) _3_[ (IR) 叔丁基 二甲基硅氧乙 基]-4-[(2R)-2-甲基-1-羧乙基]-氮雜環(huán)丁-2-酮(VI)和 68. Ig(0. 33mol) 二環(huán)己二 胺(DCC)溶于400ml 二氯甲烷的溶液中加入3g 4-二甲氨基吡啶(DMAP)，然后向反應液 中滴加111. 30g(0. 315mol) (2S，4S)_2_ 二甲胺羰基_4_巰基_1_(對硝基芐氧羰基)吡 咯烷(XV)溶于500ml 二氯甲烷的溶液，室溫下反應12小時。反應完畢后，過濾，收集濾 液，分別以600ml 5%的醋酸溶液，飽和碳酸氫鈉溶液和飽和鹽水洗滌甲苯溶液各一次，收 集二氯甲烷層，加入無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓回收二氯甲烷以備循環(huán)套用，得198. 60g (3S，4R)-3-[(lR)-l-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-{(2R)-2-甲基 羰乙基 _[ (2S， 4R)-4-(1-對硝基芐氧羰基-2-二甲胺基羰基)吡咯烷基硫]}_氮雜環(huán)丁-2-酮(XVI)固 體粗品(HPLC外標其中含式(XVI)化合物171. 91g，收率90. 1 % )，不經(jīng)進一步純化，直接投 入下步反應。實施例3(3S，4R)-3-[(lR)-l_(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]_4_{(2R) _2_甲 基-1-羰乙基-[(2S，4R) -4- (1-對硝基芐氧羰基-2- 二甲胺基羰基)吡咯烷基硫]}-氮雜 環(huán)丁 -2-酮(XVI)的合成室溫下將IOOg (0. 332mol) (0. 30mol) (3S，4R) _3_[ (IR) 叔丁基二甲基硅氧乙 基]-4-[(2R)-2-甲基-1-羧乙基]-氮雜環(huán)丁-2-酮(VI)和 55. 12g(0. 349mol)N，N，-羰基 二咪唑(CDI)溶于500ml丙酮中，然后向反應液中滴加111.69g(0. 316mol) (2S，4S)_2_ 二 甲胺羰基-4-巰基-l-(對硝基芐氧羰基)吡咯烷(XV)溶于600ml丙酮的溶液，室溫下 反應2.5小時。反應完畢后，減壓回收丙酮以備循環(huán)套用，余液加入500ml甲苯溶解，以 700ml清水洗滌甲苯溶液一次，收集甲苯層，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓回收甲苯以 備循環(huán)套用，得227. 63g黃色泡沫狀固體(3S，4R)-3-[(IR)-I-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4- {(2R) -2-甲基-1-羰乙基_ [ (2S，4R) -4- (1-對硝基芐氧羰基_2_ 二甲胺基羰基) 吡咯烷基硫]}-氮雜環(huán)丁-2-酮(XVI)粗品(HPLC外標其中含式(XVI)化合物167. 14g，收 率87.6% )，不經(jīng)進一步純化，直接投入下步反應。實施例4(3S，4R)-3-[(lR)-l_(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]_4_{(2R) _2_甲 基-1-羰乙基-[(2S，4R) -4- (1-對硝基芐氧羰基-2- 二甲胺基羰基)吡咯烷基硫]} -1-(對 硝基芐氧草?；?_氮雜環(huán)丁-2-酮(XVIII)的合成取32.66g上步反應所得(3S，4R)-3-[(lR)-l-(叔丁基二甲基硅氧基)乙 基]-4- {(2R) -2-甲基-1-羰乙基-[(2S，4R) -4- (1-對硝基芐氧羰基_2_ 二甲胺基羰基) 吡咯烷基硫]}-氮雜環(huán)丁-2-酮(XVI)粗品(HPLC外標其中含式(XVI)化合物28. 20g， 0. 044mol)溶于250ml甲苯中，將溶液溫度降至-10°C以下，加入21. 44g (0. 066mol)氯草酸 對硝基芐酯(XVII)，然后向反應液中滴加10. 65ml (0. 132mol)吡啶(滴加時控溫于_5°C 以下)。滴完后，于相同溫度下反應1小時，然后緩慢滴入300ml冰水。滴完后于相同溫度 下繼續(xù)攪拌10分鐘，分出甲苯層，加入飽和碳酸氫鈉溶液洗滌三次，每次300ml。收集甲苯 層，加入無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓回收甲苯以備循環(huán)套用。將所得濃縮產(chǎn)物于50°C真空 干燥3小時，得41. 30g (3S，4R) -3- [ (IR)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]_4_ {(2R) -2-甲 基-1-羰乙基-[(2S，4R) -4- (1-對硝基芐氧羰基-2- 二甲胺基羰基)吡咯烷基硫]} -1-(對 硝基芐氧草?；?_氮雜環(huán)丁-2-酮(XVIII)固體粗品(HPLC外標其中含式(XVIII)化合 物35. 73g，收率95. 6% )，產(chǎn)物不經(jīng)進一步純化直接投入下步反應。實施例5(3S，4R)-3-[(IR)-I-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]_4_{(2R)-2-甲 基-]-羰乙基-[(2S，4R) -4- (1-對硝基芐氧羰基-2- 二甲胺基羰基)吡咯烷基硫]} -1-(對 硝基芐氧草酰基)_氮雜環(huán)丁-2-酮(XVIII)的合成取40. 18g(0. 165mol)氯草酸對硝基芐酯(XVII)溶于IOOml 二氯甲烷中，將溶 液溫度降至-10°C以下，向溶液中緩慢滴加20ml (0. 248mol)吡啶(滴加時控溫于_5°C以 下)，滴完后，于相同溫度下繼續(xù)攪拌15分鐘。另一方面，將41. 44g上步反應所得(3S， 4R)-3-[(lR)-l-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-{(2R)-2-甲基羰乙基_[ (2S， 4R) -4- (1-對硝基芐氧羰基-2- 二甲胺基羰基)吡咯烷基硫]}-氮雜環(huán)丁 -2-酮(XVI)粗 品(HPLC外標其中含式(XVI)化合物35. 22g，0.055mol)溶于300ml 二氯甲烷中，將溶液 溫度降至-10°C以下，然后向溶液中緩慢加入上述氯草酸對硝基芐酯(XVII)和吡啶的反 應液(控溫于_5°C以下)。加完后，于相同溫度下反應1小時，然后緩慢滴入500ml冰水。 滴完后于相同溫度下繼續(xù)攪拌10鐘，分出甲苯層，加入飽和碳酸氫鈉溶液洗滌三次，每次 500ml。收集二氯甲烷層，加入無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓回收甲苯以備循環(huán)套用。將所得 濃縮產(chǎn)物于50°C真空干燥3小時，得53. 82g (3S，4R) -3-[ (IR)-1-(叔丁基二甲基硅氧基) 乙基]-4- {(2R) -2-甲基-1-羰乙基_ [ (2S，4R) -4- (1-對硝基芐氧羰基_2_ 二甲胺基羰基) 吡咯烷基硫]}-1_(對硝基芐氧草?；?_氮雜環(huán)丁-2-酮(XVIII)固體粗品(HPLC外標其 中含式(XVIII)化合物45. 21g，收率97. 5% )，產(chǎn)物不經(jīng)進一步純化直接投入下步反應。實施例6(3S，4R)-3-[(lR)-l_(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]_4_{(2R) _2_甲 基-1-羰乙基-[(2S，4R) -4- (1-對硝基芐氧羰基-2- 二甲胺基羰基)吡咯烷基硫]} -1-(對 硝基芐氧草酰基)_氮雜環(huán)丁-2-酮(XVIII)的合成取30.56g上步反應所得(3S，4R)-3-[(lR)-l_(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4- {(2R) -2-甲基-1-羰乙基_ [ (2S，4R) -4- (1-對硝基芐氧羰基_2_ 二甲胺基羰基) 吡咯烷基硫]}-氮雜環(huán)丁-2-酮(XVI)粗品(HPLC外標其中含式(XVI)化合物24. 45g， 0. 038mol)溶于200ml N，N- 二甲基甲酰胺(DMF)中，-10°C以下加入1. 83g氫化鈉 (0. 076mol)，加完后，于相同溫度下繼續(xù)攪拌30分鐘，然后緩慢加入18. 51g(0. 076mol)氯 草酸對硝基芐酯(XVII)(控溫于-5°c以下)，加完后，于相同溫度下反應1小時，然后緩慢 滴入IOOml冰水。滴完后于相同溫度下繼續(xù)攪拌10分鐘，分出甲苯層，加入飽和碳酸氫鈉 溶液洗滌三次，每次200ml。收集二氯甲烷層，加入無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓回收甲苯以 備循環(huán)套用。將所得濃縮產(chǎn)物于50°C真空干燥3小時，得36. 48g (3S，4R) -3-[ (IR)-1-(叔 丁基二甲基硅氧基)乙基]-4- {(2R) -2-甲基-1-羰乙基_ [ (2S，4R) -4- (1-對硝基芐氧羰 基-2-二甲胺基羰基)吡咯烷基硫]}-1_(對硝基芐氧草?；?_氮雜環(huán)丁-2-酮(XVIII) 固體(HPLC外標其中含式(XVIII)化合物29. 95g，收率93. 5% )，產(chǎn)物不經(jīng)進一步純化直接 投入下步反應。實施例7(5R，6S，8R，2’S，4’ S)-對硝基芐基_3_ [4_ (1_對硝基芐氧羰基_2_ 二 甲胺基羰基)吡咯烷基硫]-6-[(l”R)_(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-氮雜雙環(huán) [3. 2. 0]-庚-2-烯-7-酮-2-羧酸酯(XIX)的合成將上步所得35. 29g(3S，4R)-3-[(lR)-l_(叔丁基二甲基硅氧基)乙 基]-4- {(2R) -2-甲基-1-羰乙基_ [ (2S，4R) -4- (1-對硝基芐氧羰基_2_ 二甲胺基羰基) 吡咯烷基硫]}-1_(對硝基芐氧草?；?_氮雜環(huán)丁-2-酮(XVIII)固體(HPLC外標其中含 式(XVIII)化合物30. 53g，0. 036mol)、15. 6ml亞磷酸三乙酯(0. 09mol)和Ig對苯二酚催 化劑溶于120ml 二甲苯，氮氣保護下升溫至回流，保溫攪拌5小時后，減壓蒸除溶劑，余液中 用乙酸乙酯重結晶，收集所得固體并于50°C真空干燥得(5R，6S，8R，2’ S，4’ S)-對硝基芐 基-3-[4-(l-對硝基芐氧羰基-2- 二甲胺基羰基)吡咯烷基硫]-6-[1-(叔丁基二甲基硅 氧基)乙基]-4-氮雜雙環(huán)[3. 2.0]-庚-2-烯-7-酮-2-羧酸酯(XIX)固體21.93g，收率 75. 1%, HPLC 純度 98. 3%，HPLC 含量 98. 6%?；衔?5R，6S，8R，2’ S，4，S)-對硝基芐基_3-[4-(1_對硝基芐氧羰基_2_ 二 甲胺基羰基)吡咯烷基硫]-6-[(l”R)_(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-氮雜雙環(huán) [3. 2. 0]-庚-2-烯-7-酮-2-羧酸酯(XIX)的物理性質(zhì)測定結果NMR δ (CD3CN) 0. 05 (6Η, s)，1. 84 (9H, s)，1. 21-1. 33 (6H, m)，2. 15-2. 20 (2H, m)， 2. 82-3. 05 (1H, m)，3. 21-3. 38 (2H, m)，3. 25-3. 38 (1H, m)，3. 65-3. 88 (1H, m)，4. 14-4. 35 (3H, m)，4. 63-4. 81 (1H, m)，5. 19-5. 25 (4H, m)，7. 42-7. 70 (4H, m)，8. 18-8. 22 (4H, d)。[a ]D 24 = +44. 49° (c = 2· 5，CHCl3)實施例8(5R，6S，8R，2’S，4’ S)-對硝基芐基_3_ [4_ (1_對硝基芐氧羰基_2_ 二 甲胺基羰基)吡咯烷基硫]-6-[(l”R)_(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-氮雜雙環(huán) [3. 2. 0]-庚-2-烯-7-酮-2-羧酸酯(XIX)的合成取上步所得14.88g(3S，4R)-3-[(lR)-l_(叔丁基二甲基硅氧基)乙 基]-4- {(2R) -2-甲基-1-羰乙基_ [ (2S，4R) -4- (1-對硝基芐氧羰基_2_ 二甲胺基羰基) 吡咯烷基硫]}-1_(對硝基芐氧草?；?_氮雜環(huán)丁-2-酮(XVIII)固體(HPLC外標其中含 式(XVIII)化合物12. 65g，0. 015mol)，加入5. 2ml亞磷酸三乙酯(0. 03mol)，氮氣保護下升 溫至65 70°C，保溫攪拌2小時后，加入40ml 二甲苯和0. 3g對苯二酚催化劑，升溫至回流攪拌6小時后，減壓蒸除溶劑以備循環(huán)套用，向余液中加入120ml乙酸乙酯重結晶，收集 所得固體并于50°C真空干燥得(5R，6S，8R，2’ S，4’ S)-對硝基芐基-3-[4-(1-對硝基芐氧 羰基-2-二甲胺基羰基)吡咯烷基硫]-6-[1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-氮雜雙環(huán) [3. 2. 0]-庚-2-烯-7-酮-2-羧酸酯(XIX)固體 8. 54g，收率 70.2%, HPLC 純度 97.3%, HPLC含量97. 8%，物理性質(zhì)測定結果同實施例7。實施例9(5R，6S，8R，2’S，4’ S)-對硝基芐基_3_ [4_ (1_對硝基芐氧羰基_2_ 二 甲胺基羰基)吡咯烷基硫]-6-[(l”R)_(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-氮雜雙環(huán) [3. 2. 0]-庚-2-烯-7-酮-2-羧酸酯(XIX)的合成取上步所得25.40g(3S，4R)-3-[(lR)-l_(叔丁基二甲基硅氧基)乙 基]-4- {(2R) -2-甲基-1-羰乙基_ [ (2S，4R) -4- (1-對硝基芐氧羰基_2_ 二甲胺基羰基) 吡咯烷基硫]}-1_(對硝基芐氧草酰基)_氮雜環(huán)丁-2-酮(XVIII)固體(HPLC外標其中含 式(XVIII)化合物21. 08g，0.025)溶于80ml甲苯，加入43ml亞磷酸三乙酯(0. 25mol)，氮 氣保護下升溫至80 90°C，保溫攪拌4小時后，減壓蒸除甲苯和有機磷，然后加入120ml 二甲苯和0. 5g對苯二酚催化劑，升溫至回流攪拌6小時后，減壓蒸除溶劑以備循環(huán)套用，向 余液中加入200ml乙酸乙酯重結晶，收集所得固體并于50°C真空干燥得(5R，6S，8R，2’ S, 4’ S)-對硝基芐基-3- [4- (1-對硝基芐氧羰基-2- 二甲胺基羰基)吡咯烷基硫]-6- [1-(叔 丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-氮雜雙環(huán)[3. 2.0]-庚-2-烯-7-酮-2-羧酸酯(XIX)固體 14. 46g，收率71. 3%, HPLC純度98. 5%, HPLC含量98. 1 %，物理性質(zhì)測定結果同實施例7。實施例10(5R，6S，8R，2，S，4，S)-對硝基芐基-3_[4-(1_對硝基芐 氧羰基-2- 二甲胺基羰基)吡咯烷基硫]-6-[(l”R)_羥基乙基]-4-氮雜雙環(huán) [3. 2. 0]-庚-2-烯-7-酮-2-羧酸酯(XX)室溫下，將上步所得(5R，6S，8R，2’ S，4’ S)-對硝基芐基_3-[4_ (1_對硝基芐氧羰 基-2-二甲胺基羰基)吡咯烷基硫]-6-[(1”R)_ (叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-氮雜雙 環(huán)[3. 2.0]-庚-2-烯-7-酮-2-羧酸酯(XIX)固體 20. 50g (0. 025mol)溶于 IlOml 四氫呋 喃中，依次加入13ml醋酸溶于IlOml四氫呋喃和19. 58g四丁基氟化銨溶于250ml四氫呋 喃的溶液，室溫下攪拌72小時。反應完畢后，冰浴下向反應液中加入160ml飽和碳酸氫鈉 水溶液攪拌10分鐘，加入500ml 二氯甲烷萃取，分出二氯甲烷層，加入300ml水洗滌二氯甲 烷溶液，加入無水硫酸鎂干燥，濃縮回收二氯甲烷，得到黃色固體25. 65g(HPLC外標其中含 式(XX)化合物16. 03g，收率92% )，產(chǎn)物不經(jīng)進一步純化直接投入下步反應。實施例11(5R，6S，8R，2，S，4，S)-對硝基芐基-3_[4-(1_對硝基芐 氧羰基-2- 二甲胺基羰基)吡咯烷基硫]-6-[(l”R)_羥基乙基]-4-氮雜雙環(huán) [3. 2. 0]-庚-2-烯-7-酮-2-羧酸酯(XX)室溫下，將上步所得(5R，6S，8R，2’ S，4’ S)-對硝基芐基_3_[4_ (1_對硝基芐氧羰 基-2-二甲胺基羰基)吡咯烷基硫]-6-[(1”R)_ (叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-氮雜雙 環(huán)[3. 2.0]-庚-2-烯-7-酮-2-羧酸酯(XIX)固體 16. 75g (0. 021mol)溶于 50ml N，N-二 甲基甲酰胺中，7. 20g氟化氫銨，升溫至40°C，保溫攪拌反應48小時后，劇烈攪拌下加入大 量冰水。然后，加入300ml乙酸乙酯萃取，分出有機層，加入IOOml水洗滌乙酸乙酯溶液，加 入無水硫酸鎂干燥，濃縮回收乙酸乙酯，得到黃色固體18. 21g(HPLC外標其中含式(XX)化 合物12. 92g，收率88. 3% )，產(chǎn)物不經(jīng)進一步純化直接投入下步反應。
實施例12(5R，6S，8R，2，S，4，S)_3-[4-(2_二甲胺基羰基)吡咯烷基 硫]-6-[(1”R)_羥基乙基]-4-氮雜雙環(huán)[3. 2. 0]-庚-2-烯-7-酮-2-羧酸三水合物(I) 的合成向IL熱壓釜中加入上步所得(5R，6S，8R，2，S，4，S)-對硝基芐基_3-[4-(1_對 硝基芐氧羰基-2- 二甲胺基羰基)吡咯烷基硫]-6-[(l”R)_羥基乙基]-4_氮雜雙環(huán) [3. 2.0]-庚-2-烯-7-酮-2-羧酸酯(XX)固體 20g(HPLC 定量 12. 5g,0. 018mol), 250ml 四氫呋喃，200ml水，5. 78g 2，6_ 二甲基吡啶(0. 054mol)和2g鈀/碳。將所得混合物在 1. SMPa的氫氣壓下反應1小時。過濾除去催化劑，濾液在攪拌下用800ml丙酮稀釋。然后， 在5 15°C下滴加400ml丙酮，滴完后攪拌30分鐘，過濾收集晶體，并用50ml丙酮洗滌晶 體，40°C下真空干燥，得到5. 74g (5R，6S，8R，2，S，4，S) -3-[4- (2- 二甲胺基羰基)吡咯烷基 硫]-6-[(1”R)_羥基乙基]-4-氮雜雙環(huán)[3. 2. 0]-庚-2-烯-7-酮-2-羧酸三水合物(I) 的淺黃色晶體，收率73%。化合物(5R，6S，8R，2’ S，4’ S)_3-[4_(2- 二甲胺基羰基)吡咯烷基 硫]-6-[(1”R)_羥基乙基]-4-氮雜雙環(huán)[3. 2. 0]-庚-2-烯-7-酮-2-羧酸三水合物(I) 的物理性質(zhì)測定結果UVmax H2O nm 297IRmax rar cm—1 :1755，1627，1393，1252，11301HNMR δ (D2O) 1. 25 (3Η, d, J = 6. 4Hz) , 1. 81-1. 96 (1Η, m) , 2. 96 (3Η, s),
3.03 (3Η, s)，3. 14-3. 20 (3Η, m)，3. 31-3. 41 (2Η, m)，3. 62-3. 72 (1H, m)，3. 90-4. 00 (1H, m)，
4.14-4. 26 (2H, m)，4. 63 (1H, t, J = 8. 5Hz)。實施例13(5R，6S，8R，2，S，4，S)_3-[4-(2_二甲胺基羰基)吡咯烷基 硫]-6-[(1”R)_羥基乙基]-4-氮雜雙環(huán)[3. 2. 0]-庚-2-烯-7-酮-2-羧酸三水合物(I) 的合成向IL熱壓釜中加入上步所得(5R，6S，8R，2，S，4，S)-對硝基芐基_3-[4-(1_對 硝基芐氧羰基-2- 二甲胺基羰基)吡咯烷基硫]-6-[(l”R)_羥基乙基]-4_氮雜雙環(huán) [3. 2. 0]-庚-2-烯-7-酮-2-羧酸酯(XX)固體 15g (HPLC 定量 9. 75g，0. 014mol)，175ml 四 氫呋喃，140ml水，2. 44g磷酸氫鉀(0. 014mol)和1. 56g鈀/碳。將所得混合物在1. 8MPa 的氫氣壓下反應3小時。過濾除去催化劑，濾液在攪拌下用650ml丙酮稀釋。然后，在5 15°C下滴加350ml丙酮，滴完后攪拌30分鐘，過濾收集晶體，并用50ml丙酮洗滌晶體， 40°C下真空干燥，得到3.98g(5R，6S，8R，2，S，4，S)-3_[4_(2-二甲胺基羰基)吡咯烷基 硫]-6-[(1”R)_羥基乙基]-4-氮雜雙環(huán)[3. 2.0]-庚-2-烯-7-酮-2-羧酸三水合物(I) 的淺黃色晶體，收率65%，物理性質(zhì)測定結果同實施例12。實施例14(5R，6S，8R，2，S，4，S)_3-[4-(2_二甲胺基羰基)吡咯烷基 硫]-6-[(1”R)_羥基乙基]-4-氮雜雙環(huán)[3. 2. 0]-庚-2-烯-7-酮-2-羧酸三水合物(I) 的合成向IL熱壓釜中加入上步所得(5R，6S，8R，2，S，4，S)-對硝基芐基_3-[4-(1_對 硝基芐氧羰基-2- 二甲胺基羰基)吡咯烷基硫]-6-[(l”R)_羥基乙基]-4_氮雜雙環(huán) [3. 2.0]-庚-2-烯-7-酮-2-羧酸酯(XX)固體 16g(HPLC 定量 11. 35g，0. 016mol)，200ml 四氫呋喃，160ml水，16. 16g N-甲基嗎啉(0. 16mol)和1. 78g鈀/碳。將所得混合物在1. SMPa的氫氣壓下反應1.5小時。過濾除去催化劑，濾液在攪拌下用750ml丙酮稀釋。然 后，在5 15°C下滴加400ml丙酮，滴完后攪拌30分鐘，過濾收集晶體，并用50ml丙酮洗滌 晶體，40°C下真空干燥，得到4. 06g (5R，6S，8R，2，S，4，S) -3-[4- (2- 二甲胺基羰基)吡咯烷 基硫]-6- [ (1 ” R)-羥基乙基]-4-氮雜雙環(huán)[3. 2. 0]-庚-2-烯-7-酮-2-羧酸三水合物 (I)的淺黃色晶體，收率58%，物理性質(zhì)測定結果同實施例12。 本發(fā)明不限于以上實施例，根據(jù)本發(fā)明的任何修改或變型均屬于本發(fā)明技術及其 等同技術的范圍之內(nèi)。
權利要求
一種美羅培南的制備方法，包括下述步驟1)使式(XVI)化合物和式(XVII)化合物反應得到式(XVIII)化合物；2)使式(XVIII)化合物與有機磷試劑反應生成葉立德，然后在催化劑苯酚或?qū)Ρ蕉拥淖饔孟轮苽涞玫绞?XIX)化合物；3)使式(XIX)化合物水解得到式(XX)化合物；4)使式(XX)化合物于催化劑和氫氣作用下還原生成式(I)美羅培南；反應路線為FSA00000203289300011.tif
2.權利要求1所述的制備方法，其中所述式(XVI)化合物是通過以下步驟制備得到i)使式(IV)化合物與式(XIV)化合物反應得到式(VI)化合物；ii)使式(VI)化合物和式(XV)化合物反應生成式(XVI)化合物； 反應路線為
3.權利要求1所述的制備方法，其中所述步驟1)的反應在有機溶劑中于堿作用下進 行，堿與式(XVII)化合物的摩爾比為1 2 1，式(XVII)化合物與式(XVI)的摩爾比為 1.5 3 1，所述有機溶劑選自甲苯、乙酸乙酯、四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲基叔丁醚、苯甲醚、 二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈，所述堿為有機堿 或無機堿，無機堿選自氫氧化鈉、氫化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸氫鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、 碳酸氫鉀、磷酸氫鉀、氫化鉀，有機堿選自吡啶、三乙胺、二異丙基乙基胺、4-二甲氨基吡啶、 2，6-二甲基吡啶。
4.權利要求3所述的制備方法，其中所述堿與式(XVII)化合物的摩爾比為2 1，所 述式(XVII)化合物與式(XVI)化合物的摩爾比為1.5 1，所述有機溶劑為甲苯，所述堿為 吡啶。
5.權利要求1所述的制備方法，其中所述步驟2)的式(XVIII)化合物在惰性溶劑中先 與有機磷試劑反應生成磷葉立德，然后在催化劑的作用下生成式(XIX)化合物，所述有機 磷試劑與式(XVIII)化合物的摩爾比為2 10 1，反應時間為5 12小時，所述惰性溶 劑選自飽和烷烴、芳香烴，所述有機磷試劑選自三苯基磷、三正丁基磷、亞磷酸三乙酯、亞磷 酸三甲酯、亞磷酸三異丙酯或甲基磷酸二乙酯，所述催化劑為苯酚或?qū)Ρ蕉印?br> 6.權利要求5所述的制備方法，其中所述有機磷試劑與式(XVIII)化合物的摩爾比為 2.5 1，所述有機磷試劑為亞磷酸三乙酯或亞磷酸三甲酯，惰性溶劑為二甲苯，催化劑為 對苯二酚。
7.權利要求1或5所述的制備方法，其中所述步驟2)進一步包括式(XIX)化合物的重結晶步驟。
8.權利要求1所述的制備方法，其中所述步驟3)的式(XIX)化合物在有機溶劑中于 酸、含氟化合物或其混合物的作用下水解得到式(XX)化合物，所述有機溶劑選自四氫呋 喃、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙酸乙酯、N-甲基吡咯烷酮，所述酸為有機酸或無 機酸，所述含氟化合物為氟化氫銨或四丁基氟化銨。
9.權利要求8所述的制備方法，其中所述式(XIX)化合物在四氫呋喃溶劑中于四丁基 氟化銨和醋酸的作用下水解得到式(XX)化合物。
10.權利要求1所述的制備方法，其中所述步驟4)的反應是在有機溶劑或含水有機溶 劑中于堿存在下進行，所述催化劑選自鈀、鈀/碳或氫氧化鈀，所述堿為無機堿或有機堿， 有機溶劑選自醇類、醚類、有機酸中的一種或其任一混合物。
11.權利要求9所述的制備方法，其中所述的堿與式(XX)化合物摩爾比為1 10 1。
12.權利要求11所述的制備方法，其中所述的堿與式(XX)化合物的摩爾比為1 4 1。
13.權利要求9所述的制備方法，其中所述催化劑為鈀/碳。
14.權利要求1所述的制備方法，包括下述步驟1)將式(XVI)化合物溶于甲苯，加入式(XVII)化合物和吡啶，反應得到式(XVIII)化 合物，吡啶與式(XVII)化合物的摩爾比為2 1，式(XVII)化合物與式(XVI)的摩爾比為 1. 5 1 ；2)使式(XVIII)化合物溶于二甲苯，加入對苯二酚和亞磷酸三乙酯或亞磷酸三甲酯， 反應后除去溶劑并重結晶得到式(XIX)化合物，其中亞磷酸三乙酯或亞磷酸三甲酯與式 (XVIII)化合物的摩爾比為2. 5 1 ；3)使式(XIX)化合物溶于四氫呋喃中，加入四丁基氟化銨和醋酸使式(XIX)化合物水 解得到式(XX)化合物；4)使式(XX)化合物在2，6-二甲基吡啶和鈀/碳作用下，于氫氣壓下還原生成式(I) 的美羅培南，其中2，6-二甲基吡啶與式(XX)化合物的摩爾比為1 4 1。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種美羅培南的制備方法，包括下述步驟1)使式(XVI)化合物和式(XVII)化合物反應生成式(XVIII)化合物；2)使式(XVIII)化合物與有機磷試劑反應生成葉立德，然后在催化劑苯酚或?qū)Ρ蕉拥淖饔孟轮苽涞玫绞?XIX)化合物；3)使式(XIX)化合物水解得到式(XX)化合物；4)使式(XX)化合物于催化劑和氫氣作用下還原生成式(I)的美羅培南。本發(fā)明采用的方法其合成路線較短，操作簡便，原料簡單易得，而且不需應用貴金屬銠催化劑。
文檔編號C07D477/06GK101891746SQ20101023529
公開日2010年11月24日 申請日期2008年8月29日 優(yōu)先權日2008年8月29日
發(fā)明者盧兆強, 張恒利, 鄒灼天, 陳曦, 龍利松 申請人:深圳市海濱制藥有限公司