專利名稱：一種阿德福韋酯的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種阿德福韋酯的制備方法。
背景技術：
9-[2_[[雙[(特戊酸氧基)甲氧基]磷?；鵠甲氧基]乙基]腺嘌(阿德福韋酯 或者阿德福韋雙匹酯)是由美國Gilead公司研究開發(fā)的一種低毒高效核苷類抗菌藥物，其 對乙型肝炎病毒有顯著的抑制作用；其結構式如下 該藥物2002年被批準在美國上市，2005年被批準在中國上市。中國專利文獻 ZL02151028. 8、ZL200410015562. X、以及國外專利文獻 EP1256584、EP481214 都報道了其合 成方法，即通過不同方法，得到阿德福韋，然后同特戊酸氯甲酯反應得到阿德福韋酯。但以上文獻所公開的阿德福韋酯的制備，存在反應轉化率低(產率低)、生產成本 高的問題。

發(fā)明內容
本發(fā)明為解決上述問題，提供一種可降低阿德福韋酯反應時產生的副反應，從而 提高反應轉化率、降低生產成本的阿德福韋酯的制備方法。為了實現上述目的，本發(fā)明所采用的技術方案為一種阿德福韋酯的制備方法，包括如下步驟1)在氮氣保護下，依次加入溶劑30_35ml、保護劑0. 5-1. Og和阿德福韋5_10g，攪 拌均勻后，降溫至o-io°c ；2)滴加入三乙胺12_16ml，攪拌均勻；3)滴加入特戊酸氯甲酯28_32ml，滴完緩慢升溫至60°C，至反應完全；4)降溫至室溫，加入乙酸異丙酯105_115ml過濾，得到母液；濾餅用乙酸異丙酯洗 滌再得到少量母液；(濾餅成份為阿德福韋和反應中間體阿德福韋單酯)5)將母液用水洗兩次，再用無水硫酸鎂干燥、過濾，濾液減壓濃縮至油狀物；
6)油狀物上硅膠柱層析，其中洗脫劑甲醇與二氯甲烷之間的重量比為1 19，收 集含產物的洗脫液，減壓濃縮至剩余少量；7)加入活性碳，脫色過濾，濾液減壓濃縮至干，出料，烘干為粗品；8)粗品用二氯甲烷溶解后，上硅膠柱層析，其中洗脫劑甲醇與二氯甲烷之間的重 量比為1 19，收集含產物的洗脫液，減壓濃縮至剩余少量；9)加入活性碳，脫色過濾，濾液減壓濃縮至干，出料，烘干為成品；上述，以阿德福韋為原料，在保護劑和三乙胺存在下，與特戊酸氯甲酯反應制得阿 德福韋酯的反應方程式如下 作為上述方法的進一步優(yōu)選，所述一種阿德福韋酯的制備方法，包括如下步驟1)在氮氣保護下，依次加入溶劑32ml、保護劑0.8g和阿德福韋8g，攪拌均勻后，降 溫至5°C ；2)滴加入三乙胺15ml，攪拌均勻；3)滴加入特戊酸氯甲酯30ml，滴完緩慢升溫至60°C，至反應完全；4)降溫至室溫，加入乙酸異丙酯IlOml過濾，得到母液；濾餅用乙酸異丙酯洗滌再 得到少量母液；(濾餅成份為阿德福韋和反應中間體阿德福韋單酯)5)將母液用水洗兩次，再用無水硫酸鎂干燥、過濾，濾液減壓濃縮至油狀物；6)油狀物上硅膠柱層析，其中洗脫劑甲醇與二氯甲烷之間的重量比為1 19，收 集含產物的洗脫液，減壓濃縮至剩余少量；7)加入活性碳，脫色過濾，濾液減壓濃縮至干，出料，烘干為粗品；8)粗品用二氯甲烷溶解后，上硅膠柱層析，其中洗脫劑甲醇與二氯甲烷之間的重 量比為1 19，收集含產物的洗脫液，減壓濃縮至剩余少量；9)加入活性碳，脫色過濾，濾液減壓濃縮至干，出料，烘干為成品；上述，以阿德福韋為原料，在保護劑和三乙胺存在下，與特戊酸氯甲酯反應制得阿 德福韋酯的反應方程式如下 所述保護劑為亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、維生素C、2，6_ 二叔丁基-4-甲基苯酚、4， 4' _硫代雙-(3-甲基6-特丁基苯酚)中的一種。所述溶劑為N-甲基吡咯烷酮、N-甲酰二甲胺中的一種。
本發(fā)明的理論依據為，當阿德福韋酯由阿德福韋與特戊酸氯甲酯反應制備。反應 結構式如下 阿德福韋和阿德福韋酯都含有氨基官能團，該基團易在高溫下被氧化，生產了副 產物，因此反應粗品一般呈現紅色或黃色或者是淡紅色或淡黃色，從而降低了反應產率。本 發(fā)明考慮到保護氨基，一般有上保護基進行保護和去保護(如芐氧基羰基保護，加氫去保 護)，或者是添加少量有效的抗氧基進行保護。經理論和實驗選擇后，我們發(fā)現上保護基進 行保護和去保護，成本太大，經濟效益差。因此，我們通過實驗擇優(yōu)采取添加少量有效的抗 氧基進行保護，并且，效果明顯，反應產率由45%提高到52%左右，降低生產成本20%左 右ο
具體實施例方式下面通過具體實施例對本發(fā)明作進一步說明，但本發(fā)明并不受以下實施例所限定。對比實驗在反應瓶中加入阿德福韋(PMEA) 8g，N-甲基吡咯烷酮(NMP) 32ml攪拌，滴加三乙 胺15ml、特戊酸氯甲酯30ml后，慢慢加熱至60°C，反應4小時，反應完全(采用TLC分析)。 冷卻至室溫加入IlOml乙酸異丙酯過濾，濾餅用乙酸異丙酯洗滌，所得有機相(母液)用 水洗兩次，無水MgS04干燥、過濾，濾液減壓濃縮至油狀物上硅膠柱層析，甲醇二氯甲烷 (1 19)洗脫，將洗脫液濃縮至30ml左右，加入活性炭攪拌30分鐘，過濾，濾液濃縮至干， 出料，烘干為粗品。將粗品20g，用40ml 二氯甲烷溶解，上硅膠柱(400g)，用甲醇二氯甲烷(1 19) 洗脫，收集含產物的洗脫液，減壓濃縮至約100ml，加入活性炭lg，攪拌0. 5小時，過濾，濾液 減壓濃縮至干，出料，烘干，得成品，產率45%。本發(fā)明實施例1 1)在氮氣保護下，依次加入N-甲基吡咯烷酮32ml、2，6_ 二叔丁基_4_甲基苯酚 0. Sg和阿德福韋8g，攪拌均勻后，降溫至5°C ；2)滴加入三乙胺15ml，攪拌均勻；3)滴加入特戊酸氯甲酯30ml，滴完緩慢升溫至60°C，至反應完全(采用TLC分 析)；4)降溫至室溫，加入乙酸異丙酯IlOml過濾，得到母液；濾餅用乙酸異丙酯洗滌再 得到少量母液；5)將母液用水洗兩次，再用無水硫酸鎂干燥、過濾，濾液減壓濃縮至油狀物；6)油狀物上硅膠柱層析，其中洗脫劑甲醇與二氯甲烷之間的重量比為1 19，收集含產物的洗脫液，減壓濃縮至30ml ；7)加入活性碳攪拌30分鐘，脫色過濾，濾液減壓濃縮至干，出料，烘干為粗品；8)將粗品20g，用40ml 二氯甲烷溶解，上硅膠柱層析(400g)，其中洗脫劑甲醇與二 氯甲烷之間的重量比為1 19，收集含產物的洗脫液，減壓濃縮至IOOml ；9)加入活性碳lg，攪拌30分鐘，脫色過濾，濾液減壓濃縮至干，出料，烘干為成品， 產率為52%。上述，以阿德福韋為原料，在保護劑2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚和三乙胺存在下，
與特戊酸氯甲酯反應制得阿德福韋酯的反應方程式如下 本發(fā)明實施例2:1)在氮氣保護下，依次加入N-甲基吡咯烷酮30ml、亞硫酸氫鈉0. 5g和阿德福韋 5g，攪拌均勻后，降溫至0°C ；2)滴加入三乙胺12ml，攪拌均勻；3)滴加入特戊酸氯甲酯28ml，滴完緩慢升溫至60°C，至反應完全(采用TLC分 析)；4)降溫至室溫，加入乙酸異丙酯105ml過濾，得到母液；濾餅用乙酸異丙酯洗滌再 得到少量母液；5)將母液用水洗兩次，再用無水硫酸鎂干燥、過濾，濾液減壓濃縮至油狀物；6)油狀物上硅膠柱層析，其中洗脫劑甲醇與二氯甲烷之間的重量比為1 19，收 集含產物的洗脫液，減壓濃縮至30ml ；7)加入活性碳攪拌30分鐘，脫色過濾，濾液減壓濃縮至干，出料，烘干為粗品；8)將粗品20g，用40ml 二氯甲烷溶解，上硅膠柱層析(400g)，其中洗脫劑甲醇與二 氯甲烷之間的重量比為1 19，收集含產物的洗脫液，減壓濃縮至IOOml ；9)加入活性碳lg，攪拌30分鐘，脫色過濾，濾液減壓濃縮至干，出料，烘干為成品， 產率為48%。上述，以阿德福韋為原料，在保護劑亞硫酸氫鈉和三乙胺存在下，與特戊酸氯甲酯
反應制得阿德福韋酯的反應方程式如下 本發(fā)明實施例3
1)在氮氣保護下，依次加入N-甲基吡咯烷酮33ml、亞硫酸鈉0. 7g和阿德福韋6g， 攪拌均勻后，降溫至3°C ；2)滴加入三乙胺14ml，攪拌均勻；3)滴加入特戊酸氯甲酯29ml，滴完緩慢升溫至60°C，至反應完全(采用TLC分 析)；4)降溫至室溫，加入乙酸異丙酯108ml過濾，得到母液；濾餅用乙酸異丙酯洗滌再 得到少量母液；5)將母液用水洗兩次，再用無水硫酸鎂干燥、過濾，濾液減壓濃縮至油狀物；6)油狀物上硅膠柱層析，其中洗脫劑甲醇與二氯甲烷之間的重量比為1 19，收 集含產物的洗脫液，減壓濃縮至30ml ；7)加入活性碳攪拌30分鐘，脫色過濾，濾液減壓濃縮至干，出料，烘干為粗品；8)將粗品20g，用40ml 二氯甲烷溶解，上硅膠柱層析(400g)，其中洗脫劑甲醇與二 氯甲烷之間的重量比為1 19，收集含產物的洗脫液，減壓濃縮至IOOml ；9)加入活性碳lg，攪拌30分鐘，脫色過濾，濾液減壓濃縮至干，出料，烘干為成品， 產率為50%。上述，以阿德福韋為原料，在保護劑亞硫酸鈉和三乙胺存在下，與特戊酸氯甲酯反
應制得阿德福韋酯的反應方程式如下 本發(fā)明實施例4:1)在氮氣保護下，依次加入N-甲基吡咯烷酮34ml、維生素C 0. 9g和阿德福韋9g， 攪拌均勻后，降溫至8°C ；2)滴加入三乙胺15ml，攪拌均勻；3)滴加入特戊酸氯甲酯31ml，滴完緩慢升溫至60°C，至反應完全(采用TLC分 析)；4)降溫至室溫，加入乙酸異丙酯112ml過濾，得到母液；濾餅用乙酸異丙酯洗滌再 得到少量母液；5)將母液用水洗兩次，再用無水硫酸鎂干燥、過濾，濾液減壓濃縮至油狀物；6)油狀物上硅膠柱層析，其中洗脫劑甲醇與二氯甲烷之間的重量比為1 19，收 集含產物的洗脫液，減壓濃縮至30ml ；7)加入活性碳攪拌30分鐘，脫色過濾，濾液減壓濃縮至干，出料，烘干為粗品；8)將粗品20g，用40ml 二氯甲烷溶解，上硅膠柱層析(400g)，其中洗脫劑甲醇與二 氯甲烷之間的重量比為1 19，收集含產物的洗脫液，減壓濃縮至IOOml ；9)加入活性碳lg，攪拌30分鐘，脫色過濾，濾液減壓濃縮至干，出料，烘干為成品， 產率為51%。
上述，以阿德福韋為原料，在保護劑維生素C和三乙胺存在下，與特戊酸氯甲酯反
應制得阿德福韋酯的反應方程式如下 本發(fā)明實施例5:1)在氮氣保護下，依次加入N-甲基吡咯烷酮35ml、維生素C l.Og和阿德福韋 10g，攪拌均勻后，降溫至10°C ；2)滴加入三乙胺16ml，攪拌均勻；3)滴加入特戊酸氯甲酯32ml，滴完緩慢升溫至60°C，至反應完全(采用TLC分 析)；4)降溫至室溫，加入乙酸異丙酯115ml過濾，得到母液；濾餅用乙酸異丙酯洗滌再 得到少量母液；5)將母液用水洗兩次，再用無水硫酸鎂干燥、過濾，濾液減壓濃縮至油狀物；6)油狀物上硅膠柱層析，其中洗脫劑甲醇與二氯甲烷之間的重量比為1 19，收 集含產物的洗脫液，減壓濃縮至30ml ；7)加入活性碳攪拌30分鐘，脫色過濾，濾液減壓濃縮至干，出料，烘干為粗品；8)將粗品20g，用40ml 二氯甲烷溶解，上硅膠柱層析(400g)，其中洗脫劑甲醇與二 氯甲烷之間的重量比為1 19，收集含產物的洗脫液，減壓濃縮至IOOml ；9)加入活性碳lg，攪拌30分鐘，脫色過濾，濾液減壓濃縮至干，出料，烘干為成品， 產率為50%。上述，以阿德福韋為原料，在保護劑維生素C和三乙胺存在下，與特戊酸氯甲酯反
應制得阿德福韋酯的反應方程式如下 本發(fā)明實施例6:1)在氮氣保護下，依次加入N-甲酰二甲胺32ml、2，6_ 二叔丁基-4-甲基苯酚0.8g 和阿德福韋8g，攪拌均勻后，降溫至5°C ；2)滴加入三乙胺15ml，攪拌均勻；3)滴加入特戊酸氯甲酯30ml，滴完緩慢升溫至60°C，至反應完全(采用TLC分 析)；4)降溫至室溫，加入乙酸異丙酯IlOml過濾，得到母液；濾餅用乙酸異丙酯洗滌再
9得到少量母液；5)將母液用水洗兩次，再用無水硫酸鎂干燥、過濾，濾液減壓濃縮至油狀物；6)油狀物上硅膠柱層析，其中洗脫劑甲醇與二氯甲烷之間的重量比為1 19，收 集含產物的洗脫液，減壓濃縮至30ml ；7)加入活性碳攪拌30分鐘，脫色過濾，濾液減壓濃縮至干，出料，烘干為粗品；8)將粗品20g，用40ml 二氯甲烷溶解，上硅膠柱層析(400g)，其中洗脫劑甲醇與二 氯甲烷之間的重量比為1 19，收集含產物的洗脫液，減壓濃縮至IOOml ；9)加入活性碳lg，攪拌30分鐘，脫色過濾，濾液減壓濃縮至干，出料，烘干為成品， 產率為50%。上述，以阿德福韋為原料，在保護劑2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚和三乙胺存在下，
與特戊酸氯甲酯反應制得阿德福韋酯的反應方程式如下 本發(fā)明實施例7:1)在氮氣保護下，依次加入N-甲酰二甲胺32ml、亞硫酸氫鈉0. 8g和阿德福韋8g， 攪拌均勻后，降溫至5°C ；2)滴加入三乙胺15ml，攪拌均勻；3)滴加入特戊酸氯甲酯30ml，滴完緩慢升溫至60°C，至反應完全(采用TLC分 析)；4)降溫至室溫，加入乙酸異丙酯IlOml過濾，得到母液；濾餅用乙酸異丙酯洗滌再 得到少量母液；5)將母液用水洗兩次，再用無水硫酸鎂干燥、過濾，濾液減壓濃縮至油狀物；6)油狀物上硅膠柱層析，其中洗脫劑甲醇與二氯甲烷之間的重量比為1 19，收 集含產物的洗脫液，減壓濃縮至30ml ；7)加入活性碳攪拌30分鐘，脫色過濾，濾液減壓濃縮至干，出料，烘干為粗品；8)將粗品20g，用40ml 二氯甲烷溶解，上硅膠柱層析(400g)，其中洗脫劑甲醇與二 氯甲烷之間的重量比為1 19，收集含產物的洗脫液，減壓濃縮至IOOml ；9)加入活性碳lg，攪拌30分鐘，脫色過濾，濾液減壓濃縮至干，出料，烘干為成品， 產率為51%。上述，以阿德福韋為原料，在保護劑亞硫酸氫鈉和三乙胺存在下，與特戊酸氯甲酯
反應制得阿德福韋酯的反應方程式如下
權利要求
一種阿德福韋酯的制備方法，其特征在于包括如下步驟1)在氮氣保護下，依次加入溶劑30 35ml、保護劑0.5 1.0g和阿德福韋5 10g，攪拌均勻后，降溫至0 10℃；2)滴加入三乙胺12 16ml，攪拌均勻；3)滴加入特戊酸氯甲酯28 32ml，滴完緩慢升溫至60℃，至反應完全；4)降溫至室溫，加入乙酸異丙酯105 115ml過濾，得到母液；濾餅用乙酸異丙酯洗滌再得到少量母液；5)將母液用水洗兩次，再用無水硫酸鎂干燥、過濾，濾液減壓濃縮至油狀物；6)油狀物上硅膠柱層析，其中洗脫劑甲醇與二氯甲烷之間的重量比為1∶19，收集含產物的洗脫液，減壓濃縮至剩余少量；7)加入活性碳，脫色過濾，濾液減壓濃縮至干，出料，烘干為粗品；8)粗品用二氯甲烷溶解后，上硅膠柱層析，其中洗脫劑甲醇與二氯甲烷之間的重量比為1∶19，收集含產物的洗脫液，減壓濃縮至剩余少量；9)加入活性碳，脫色過濾，濾液減壓濃縮至干，出料，烘干為成品；上述，以阿德福韋為原料，在保護劑和三乙胺存在下，與特戊酸氯甲酯反應制得阿德福韋酯的反應方程式如下FSA00000203046800021.tif
2.如權利要求1所述的一種阿德福韋酯的制備方法，其特征在于包括如下步驟1)在氮氣保護下，依次加入溶劑32ml、保護劑0.8g和阿德福韋8g，攪拌均勻后，降溫至`5 0C ；2)滴加入三乙胺15ml，攪拌均勻；3)滴加入特戊酸氯甲酯30ml，滴完緩慢升溫至60°C，至反應完全；4)降溫至室溫，加入乙酸異丙酯IlOml過濾，得到母液；濾餅用乙酸異丙酯洗滌再得到 少量母液；5)將母液用水洗兩次，再用無水硫酸鎂干燥、過濾，濾液減壓濃縮至油狀物；6)油狀物上硅膠柱層析，其中洗脫劑甲醇與二氯甲烷之間的重量比為1 19，收集含 產物的洗脫液，減壓濃縮至剩余少量；7)加入活性碳，脫色過濾，濾液減壓濃縮至干，出料，烘干為粗品；8)粗品用二氯甲烷溶解后，上硅膠柱層析，其中洗脫劑甲醇與二氯甲烷之間的重量比 為1 19，收集含產物的洗脫液，減壓濃縮至剩余少量；9)加入活性碳，脫色過濾，濾液減壓濃縮至干，出料，烘干為成品；上述，以阿德福韋為原料，在保護劑和三乙胺存在下，與特戊酸氯甲酯反應制得阿德福 韋酯的反應方程式如下
3.如權利要求1或2所述的一種阿德福韋酯的制備方法，其特征在于所述保護劑為 亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、維生素C、2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚、4，4'-硫代雙-(3-甲基 6-特丁基苯酚)中的一種。
4.如權利要求3所述的一種阿德福韋酯的制備方法，其特征在于所述溶劑為N-甲基 吡咯烷酮、N-甲酰二甲胺中的一種。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種阿德福韋酯的制備方法，在氮氣保護下，依次加入溶劑、保護劑和阿德福韋，攪拌，降溫；滴加入三乙胺、特戊酸氯甲酯，滴完緩慢升溫，至反應完全；降溫至室溫，加入乙酸異丙酯過濾，得到母液；將母液用水洗兩次，再用無水硫酸鎂干燥、過濾，濾液減壓濃縮至油狀物；油狀物上硅膠柱層析，收集含產物的洗脫液，減壓濃縮至剩余少量；加入活性炭，脫色過濾，濾液減壓濃縮至干，出料，烘干為粗品；粗品上硅膠柱層析，收集含產物的洗脫液，減壓濃縮至剩余少量；加入活性炭，脫色過濾，濾液減壓濃縮至干，出料，烘干為成品。本發(fā)明可降低阿德福韋酯反應時產生的副反應，從而提高反應轉化率、降低生產成本。
文檔編號C07F9/6561GK101891767SQ20101023530
公開日2010年11月24日 申請日期2010年7月21日 優(yōu)先權日2010年7月21日
發(fā)明者唐小波 申請人:浙江貝得藥業(yè)有限公司