專利名稱：一種奧拉西坦化合物及其新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種奧拉西坦化合物及其新方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
奧拉西坦，化學(xué)名為4_羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，分子式=C6HltlN2O3分子 量158. 16，結(jié)構(gòu)式為
O
hVnQ
OH
(I)奧拉西坦為吡拉西坦的類似物，可改善老年性癡呆和記憶障礙癥患者的記憶和學(xué) 習(xí)功能。機(jī)理研究結(jié)果提示，奧拉西坦可促進(jìn)磷酰膽堿和磷酰乙醇胺合成，提高大腦中ATP/ ADP的比值，使大腦中蛋白質(zhì)和核酸的合成增加。奧拉西坦是由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成，1984年上市，是由兩種 異構(gòu)體(S)-奧拉西坦和(R)-奧拉西坦組成的消旋體。目前，文獻(xiàn)報(bào)道的合成路線有多種中國(guó)專利CN1513836A公開了一種制備4_羥基吡咯烷酮_2_乙酰胺(奧拉西坦) 的方法，以4-鹵代乙酰乙酸衍生物為起始原料，首先與堿金屬或堿土金屬的疊氮化物進(jìn)行 反應(yīng)，得到4-疊氮乙酰乙酸衍生物后，再經(jīng)氫化、環(huán)化、氨化等步驟，最終得到奧拉西坦。合
成路線為
O O O O
4
+ NaN3 -^+NaCl
OH O
+NaBH4-^/CH3OH O
\
Ot H
N O H
1
ClCH2COC2H5
O
-/ \
NH
hV
N O
I
CH2COC2H5
\
Ot H
NH3
\
O ^
H f
C2H5OH
N O(
CH2COC2H5CH2CONH2中國(guó)專利CN101121688A中公開了一種奧拉西坦的改進(jìn)方法，以雙乙烯酮為起始
原料制備奧拉西坦，經(jīng)氯化開環(huán)，再酯化，制得奧拉西坦。合成路線為
O O
OCH3 O
CH2CI2
Cl、
CH3OH
OCH3
NH2CH2COOH
H3CO.
t
N' ^O
I
CH2CNH2 O
NH3
CH3OH
H3CO
-tx
H3CO
SOCl2
N^ \、0 CH3OH
I
CH2COOCH3
U
N O
I
CH2COOH
C
Orx
N'、0
I
CH2CNH2 O
KBH4
DMF
O
O H
A
CH2CNH2 O 上述兩個(gè)專利合成路線較為復(fù)雜，耗時(shí)較長(zhǎng)，導(dǎo)致最終產(chǎn)品收率很低，大大增加了 成本，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。 中國(guó)專利CN101575309A公開了一種合成(S)-奧拉西坦的方法，以甘氨酸為起始 原料，與手性試劑(S)-4-鹵-3-羥基丁酸酯反應(yīng)，再與乙醇進(jìn)行酯化反應(yīng)，產(chǎn)物再與氨水反 應(yīng)，氨解，得到產(chǎn)物(S)-奧拉西坦。合成路線為
5
H2N.
HO、
HO
O X ^γ ^COOR OH
OH
=O
HO
EtO
H2N
X=Br,Cl,I R=CH；),C2H5中國(guó)專利CN1956953A公開了一種4-羥基-2-氧化-1-卩比咯烷乙酰胺的制備方法，
合成路線為
OHOH
O
失 C1 ^ici-檸檬酸
堿
氨解
O
CN HC1 >ci
醇
\
★
Y
H
COOR1
OR2
N入O
O
NH2
NH2 上述兩個(gè)專利步驟簡(jiǎn)單，但所用中間體不易購買，價(jià)格昂貴，成本高，而且得到的 最終產(chǎn)物純度較低，且不容易純化。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種合成奧拉西坦化合物的新方法，解決了現(xiàn)有技術(shù)中制 備過程復(fù)雜，步驟繁瑣，成本高，產(chǎn)品純度低，不易純化的缺點(diǎn)。本發(fā)明解決的技術(shù)范圍包括一種式(I)所示的奧拉西坦化合物的合成方法，
H2N合成步驟為(1)將式(II)的3-氯-2-羥基丙腈和濃硫酸在加熱條件下攪拌反應(yīng)，制得中間體 (III) 4-氯-3-羥基-丁酰胺；(2) 4-氯-3-羥基-丁酰胺在氫氧化鈉存在下發(fā)生縮合反應(yīng)生成中間體(IV) 4_羥 基-2-吡咯烷酮；
6
(3)在溶劑和甲醇鈉存在條件下，將4-羥基-2-吡咯烷酮和式(V)的氯乙酸乙酯 反應(yīng)制備中間體(VI)4-羥基-2-吡咯烷酮乙酸乙酯；(4)在無水乙醇存在條件下，將4-羥基-2-吡咯烷酮乙酸乙酯和液氨置于高壓反 應(yīng)釜中反應(yīng)，制得奧拉西坦。合成路線為
O
OHOH OIl
(II)(III)(IV) OH
(IV)(VI)(I)其中，(II)為3-氯-2-羥基丙腈；(III)為4-氯-3-羥基-丁酰胺；(IV)為4-羥 基-2-吡咯烷酮；(V)為氯乙酸乙酯；(VI)為4-羥基-2-吡咯烷酮乙酸乙酯；Et代表乙基。優(yōu)選地，上述所述的方法中步驟(3)的溶劑選自異丙醚、乙醚、二氯乙烷、對(duì)二氯 苯、乙腈、環(huán)己烷、石油醚、乙酸乙酯、二羥甲基丙酸、二氯甲烷、三氟乙酸、苯甲醚中的一種， 優(yōu)選為異丙醚。作為本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施方案，所述的奧拉西坦化合物的制備方法具體包括如下步 驟 (1)將3-氯-2-羥基丙腈和濃硫酸混合，攪拌，升溫到50-60°C，反應(yīng)2_3h，然后冷 卻到室溫，將反應(yīng)物倒入冰水混合物中，攪拌，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥有機(jī)相，減 壓濃縮得油狀物產(chǎn)品4-氯-3-羥基-丁酰胺；(2)將上步中間體4-氯-3-羥基-丁酰胺和無水乙醇、氫氧化鈉混合，升溫到 50-60°C，反應(yīng)10-15h，然后減壓蒸餾回收乙醇，向剩余物里加入乙酸乙酯，攪拌20-30min， 過濾，減壓濃縮，殘留物用異丙醇重結(jié)晶得4-羥基-2-吡咯烷酮；(3)將4-羥基-2-吡咯烷酮和甲醇鈉、異丙醚混合，攪拌加熱到回流，攪拌反應(yīng) 4_5h，然后慢慢滴加氯乙酸乙酯和異丙醚形成的溶液，同時(shí)保持反應(yīng)在回流狀態(tài)，滴加完之 后繼續(xù)反應(yīng)4-5小時(shí)，然后冷卻到室溫，過濾除掉殘?jiān)?，減壓蒸餾，得4-羥基-2-吡咯烷酮 乙酸乙酯；(4)在高壓反應(yīng)釜中加入無水乙醇和4-羥基-2-卩比咯烷酮乙酸乙酯，并通入液氨， 在一定條件下攪拌反應(yīng)20-24小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液冷卻到室溫，回收氨氣，減壓蒸 餾溶劑至干，再用乙醇重結(jié)晶，得白色結(jié)晶產(chǎn)品奧拉西坦。其中步驟(4)反應(yīng)釜壓力保持在7atm，反應(yīng)溫度維持在55_60°C。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1 4-氯-3-羥基_ 丁酰胺的合成在三口反應(yīng)瓶中加入478g(4mol)3-氯_2_羥基丙腈和500ml濃硫酸，攪拌，升溫 到50°C，反應(yīng)2h，然后冷卻到室溫，將反應(yīng)物倒入2000ml的冰水混合物中，攪拌，分別用 800ml的乙酸乙酯萃取三次，無水硫酸鈉干燥有機(jī)相，減壓濃縮得油狀物產(chǎn)品495g產(chǎn)品，收 率 90%。實(shí)施例2 4-羥基-2-吡咯烷酮的合成將上步中間體275g (2mol) 4_氯_3_羥基-丁酰胺和2L無水乙醇、85g氫氧化鈉混 合，升溫到50°C，反應(yīng)15h，然后減壓蒸餾回收乙醇，在剩余物里加入IOOOml乙酸乙酯，攪拌 30min，過濾，除去不溶物，減壓濃縮乙酸乙酯，殘留物采用異丙醇重結(jié)晶得白色固體4-羥 基-2-吡咯烷酮161g，收率80%。實(shí)施例3 4-羥基-2-吡咯烷酮乙酸乙酯的合成在反應(yīng)瓶中加入異丙醚IOOOml和IOlg(Imol) 4_羥基_2_吡咯烷酮、60g甲醇鈉，攪 拌加熱到回流，攪拌反應(yīng)5h，溶液變?yōu)榍逡?，然后慢慢滴?22g (Imol)氯乙酸乙酯和500ml異 丙醚形成的溶液，同時(shí)保持反應(yīng)在回流狀態(tài)，滴加完之后繼續(xù)反應(yīng)5h，然后冷卻到室溫，過濾 去掉反應(yīng)液中的固體殘?jiān)?，減壓回收溶劑，再減壓蒸餾產(chǎn)品得147g無色液體，收率79%。實(shí)施例4奧拉西坦的合成在高壓反應(yīng)釜中加入無水乙醇600ml和上步的產(chǎn)品4_羥基_2_吡咯烷酮乙酸乙 酯93g(0. 5mol)，并向反應(yīng)釜中通入液氨350g，將反應(yīng)釜的壓力保持在7atm，反應(yīng)溫度維持 在55-60°C，攪拌反應(yīng)24h，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液冷卻到室溫，用回收塔吸收多余的氨氣， 減壓蒸餾溶劑至干，加入90%的乙醇重結(jié)晶，得白色結(jié)晶產(chǎn)品奧拉西坦71g，收率90%，純 度 99. 9%, MP 1680C ο結(jié)構(gòu)確證1Hnmr(Cdci3JOOmHz) δ I. 33(t,3H, J = 7. 2Hz) ,2. 38 (dd, 1H, J= 17. 5，J = 2. 8Hz)，2. 69 (dd, 1H, J = 17. 2，J = 6. 7Hz)，3. 36 (dd, 1H, J = 10. 1,J= 1. 7Hz)，3. 72 (dd, 1H，J = 10. 0，J = 5. 2Hz)，3. 94 (d, 1H, J = 17. 7Hz)，4. 22 (d, 1H, J = 17. 1Hz)，4. 33 (q, 2H, J = 7. 2Hz)，4. 35 (bs, 1H)，4. 57 (m, 1H)。
8
權(quán)利要求
一種式(I)所示的奧拉西坦化合物及其新方法，其特征在于包括以下步驟(1)將3 氯 2 羥基丙腈和濃硫酸在加熱條件下攪拌反應(yīng)，制得4 氯 3 羥基 丁酰胺；(2)4 氯 3 羥基 丁酰胺在氫氧化鈉存在下發(fā)生縮合反應(yīng)生成4 羥基 2 吡咯烷酮；(3)在溶劑和甲醇鈉存在條件下，將4 羥基 2 吡咯烷酮和氯乙酸乙酯反應(yīng)制備4 羥基 2 吡咯烷酮乙酸乙酯；(4)在無水乙醇存在條件下，將4 羥基 2 吡咯烷酮乙酸乙酯和液氨置于高壓反應(yīng)釜中反應(yīng)，制得奧拉西坦；合成路線為合成路線中，(II)為3 氯 2 羥基丙腈；(III)為4 氯 3 羥基 丁酰胺；(IV)為4 羥基 2 吡咯烷酮；(V)為氯乙酸乙酯；(VI)為4 羥基 2 吡咯烷酮乙酸乙酯；Et代表乙基。FSA00000211460400011.tif,FSA00000211460400012.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(3)中的溶劑選自異丙醚、乙醚、二氯 乙烷、對(duì)二氯苯、乙腈、環(huán)己烷、石油醚、乙酸乙酯、二羥甲基丙酸、二氯甲烷、三氟乙酸、苯甲 醚中的一種，優(yōu)選為異丙醚。
3.—種權(quán)利要求1和2任一項(xiàng)所述的奧拉西坦化合物的制備方法，其特征在于具體包 括如下步驟(1)將3-氯-2-羥基丙腈和濃硫酸混合，攪拌，升溫到50-60°C，反應(yīng)2-3h，然后冷卻到 室溫，將反應(yīng)物倒入冰水混合物中，攪拌，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥有機(jī)相，減壓濃 縮得油狀物產(chǎn)品4-氯-3-羥基-丁酰胺；(2)將上步中間體4-氯-3-羥基-丁酰胺和無水乙醇、氫氧化鈉混合，升溫到50-60°C，反應(yīng)10-15h，然后減壓蒸餾回收乙醇，向剩余物里加入乙酸乙酯，攪拌20-30min，過濾，減 壓濃縮，殘留物用異丙醇重結(jié)晶得4-羥基-2-吡咯烷酮；(3)將4-羥基-2-吡咯烷酮和甲醇鈉、異丙醚混合，攪拌加熱到回流，攪拌反應(yīng)4-5h， 然后慢慢滴加氯乙酸乙酯和異丙醚形成的溶液，同時(shí)保持反應(yīng)在回流狀態(tài)，滴加完之后繼 續(xù)反應(yīng)4-5小時(shí)，然后冷卻到室溫，過濾除掉殘?jiān)瑴p壓蒸餾，得4-羥基-2-吡咯烷酮乙酸 乙酯；(4)在高壓反應(yīng)釜中加入無水乙醇和4-羥基-2-卩比咯烷酮乙酸乙酯，并通入液氨，攪拌 反應(yīng)20-24小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液冷卻到室溫，回收氨氣，減壓蒸餾溶劑至干，再用乙 醇重結(jié)晶，得白色結(jié)晶產(chǎn)品奧拉西坦。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于步驟(4)中反應(yīng)釜壓力保持在7atm，反應(yīng) 溫度維持在55-60°C。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種奧拉西坦化合物及其新方法，以3-氯-2-羥基丙腈為起始原料，通過4-氯-3-羥基-丁酰胺合成4-羥基-2-吡咯烷酮，然后合成奧拉西坦，解決了現(xiàn)有技術(shù)中制備過程復(fù)雜，步驟繁瑣，成本高，產(chǎn)品純度低，不易純化的缺點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07D207/273GK101914052SQ201010241328
公開日2010年12月15日 申請(qǐng)日期2010年8月2日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月2日
發(fā)明者胡建榮 申請(qǐng)人:胡建榮