專利名稱：一種利巴韋林化合物及其新制法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種利巴韋林化合物及其新制法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
利巴韋林，化學(xué)名為l-i3_D-呋喃核糖基-1H_1，2，4-三氮唑-3-羧酰胺，分子 式=C8H12N4O5,分子量244. 21，結(jié)構(gòu)式為 利巴韋林為廣譜抗病毒藥。其作用機(jī)制主要是抑制次黃嘌呤核苷脫氫酶，阻斷次 黃嘌呤核苷_磷酸向黃嘌呤核苷_磷酸的轉(zhuǎn)化等作用，從而抑制核酸合成，阻止病毒復(fù)制。 利巴韋林很快被吸收，在60 90分鐘內(nèi)血藥濃度達(dá)到高峰。進(jìn)入體內(nèi)磷酸化后生成活性 的代謝物-利巴韋林單磷酸，可濃集于紅細(xì)胞中，消除半衰期約24小時(shí)，主要有腎臟排出， 僅有少量由糞便排出。適用于病毒性上呼吸道感染，皮膚皰疹病毒感染。利巴韋林的合成有三種方法，即化學(xué)法、發(fā)酵法和酶促法。目前已經(jīng)報(bào)道的合成路 線·(1)發(fā)酵法在D-葡萄糖，肌苷，5-腺苷或D-核糖的培養(yǎng)基中，加入1，2，4_三氮 唑-3-羧酰胺(TCA)和生物菌種，室溫條件下培養(yǎng)2-8天，即可得利巴韋林。 該方法存在微生物培養(yǎng)一般在20-40°C下進(jìn)行，容易產(chǎn)生雜菌；三氮唑核苷容易 分解，微生物培養(yǎng)時(shí)間長(zhǎng)，成本高，轉(zhuǎn)化率低等缺點(diǎn)。(2)酶促法以肌苷、鳥(niǎo)苷、黃苷或D-核糖-1-磷酸酯與1，2，4_三氮唑-3-羧酰 胺(TCA)為原料，在核苷磷酸酯酶(PN Pase)的作用下合成利巴韋林。
該方法總收率較低，只有40 %左右，不適合規(guī)?；a(chǎn)。 (3)化學(xué)合成法
OHOH(A)肌苷法以肌苷為起始原料，經(jīng)?；磻?yīng)制得四乙酰核糖；然后與1，2，4_ 氮唑-3-羧酸甲酯(TCM)熔融縮合，再經(jīng)氨-甲醇溶液氨解，得到目標(biāo)產(chǎn)物。 (B)核苷酸法以核苷酸為起始原料，先經(jīng)水解制得核苷，再經(jīng)乙酰化反應(yīng)制得四 乙酰核糖，然后經(jīng)縮合、氨解反應(yīng)合成目標(biāo)產(chǎn)物。 (C)腺苷法以腺苷為起始原料，先切斷與乙?；徊綄?shí)現(xiàn)，制得四乙酰核糖，再
經(jīng)縮合、氨解制得目標(biāo)產(chǎn)物。
作為本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，本發(fā)明提供的利巴韋林化合物的合成方法，具體 制備步驟為(1)將四乙酰核糖和三氮唑甲酯、三氟甲磺酸在微波條件下反應(yīng)30-60min， 冷卻到室溫，加入溶劑，加熱溶解，再冷卻，析出白色固體，過(guò)濾，洗滌，干燥，得1_(2，3， 5-三-0-乙?；?β-D-呋喃核糖基)-1Η-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯；(2)在高壓反應(yīng)釜中，將1-(2，3，5_三-0-乙?；?β _D_呋喃核糖基)_1Η_1， 2,4-三唑-3-羧酸甲酯和溶劑混合，在室溫下通入氨氣使反應(yīng)釜保持2-4kg的壓力，反應(yīng) 4-5h，然后回收多余的氨氣，減壓除去溶劑，剩余物用乙醇重結(jié)晶，得產(chǎn)品利巴韋林。上述方法中，溶劑選自乙醇、乙醚、甲醇、異丙醇、正丁醇、乙腈、苯甲醇、丙酮中的 一種，優(yōu)選為甲醇。上述方法中，步驟(1)微波條件為功率400W，加熱至55_65°C。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例11- (2，3，5-三-0-乙?；?β -D-呋喃核糖基)-1Η-1，2，4_三唑_3_羧酸甲酯的合 成在裝有溫度計(jì)和機(jī)械攪拌的2000ml的三口瓶中，加入318g (Imol)四乙酰核糖， 127. IOg(Imol)的三氮唑甲酯，20g三氟甲磺酸，放入微波反應(yīng)器中，設(shè)置功率400W，加熱至 550C，保溫反應(yīng)60min，冷卻到室溫，加入IOOOml的甲醇，加熱溶解，傾出，冷卻后析出大量 白色固體，過(guò)濾，洗滌，干燥，得1- (2，3，5-三-0-乙?；?β -D-呋喃核糖基)-1Η-1，2，4-三 唑-3-羧酸甲酯產(chǎn)品350g，收率:91%,MP 106°C ο實(shí)施例2利巴韋林的合成在高壓反應(yīng)釜中加入191g(0. 5mol)的1_ (2，3，5-三_0_乙?；?β-D-呋喃核糖 基)-1Η-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯和2000ml的甲醇，在室溫下通入氨氣使反應(yīng)釜保持2kg 的壓力，反應(yīng)5h，然后回收多余的氨氣，減壓除去溶劑，剩余物用乙醇重結(jié)晶，得利巴韋林產(chǎn) 品 110g，收率:90%,MP 168°C ο實(shí)施例31- (2，3，5-三-0-乙?；?β -D-呋喃核糖基)-1Η-1，2，4_三唑_3_羧酸甲酯的合 成在裝有溫度計(jì)和機(jī)械攪拌的2000ml的三口瓶中，加入318g (Imol)四乙酰核糖， 127. IOg(Imol)的三氮唑甲酯，20g三氟甲磺酸，放入微波反應(yīng)器中，設(shè)置功率400W，加熱至 650C，保溫反應(yīng)30min，冷卻到室溫，加入IOOOml的甲醇，加熱溶解，傾出，冷卻后析出大量 白色固體，過(guò)濾，洗滌，干燥，得1- (2，3，5-三-0-乙?；?β -D-呋喃核糖基)-1Η-1，2，4-三 唑-3-羧酸甲酯產(chǎn)品354.6g，收率92. 2%, MP 1060C0實(shí)施例4利巴韋林的合成在高壓反應(yīng)釜中加入191g(0. 5mol)的1_ (2，3，5-三_0_乙?；?β-D-呋喃核糖 基)-1Η-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯和2000ml的甲醇，在室溫下通入氨氣使反應(yīng)釜保持4kg的壓力，反應(yīng)4h，然后回收多余的氨氣，減壓除去溶劑，剩余物用乙醇重結(jié)晶，得利巴韋林產(chǎn) 品 111. 3g，收率91. 1%,mp 168°c o結(jié)構(gòu)確證1hnmr(dmso-ci6) δ 3. 56-3. 69 (m，2h，5 ‘ -ch2)，3. 84—3. 86 (m，1h，3 ‘ -h)， 3. 96-3. 98(m，1h，4 ‘ -h)，4. 65 (t，j = 4. 8hz，1h，2 ‘ -h)，5. 24 (brs，1h，3 ‘ -0h)， 5. 49 (brs, 1h,5' -oh), 5. 56 (brs, 1h,2' -oh), 6. 86(d,j = 2. 5hz,lh, 1' -h)，8. 13 (s，1h， nchn)，10. 33 (br s，2h，nh2)。
權(quán)利要求
一種如下所示利巴韋林化合物及其新制法，其特征在于由四乙酰核糖與三氮唑甲酯在微波條件下發(fā)生縮合反應(yīng)得到1 (2，3，5 三 O 乙?；?β D 呋喃核糖基) 1H 1，2，4 三唑 3 羧酸甲酯，再對(duì)1 (2，3，5 三 O 乙酰基 β D 呋喃核糖基) 1H 1，2，4 三唑 3 羧酸甲酯進(jìn)行氨解，制得最終產(chǎn)物利巴韋林。FSA00000215089300011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于微波功率400W，微波加熱至55-65°C。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于具體制備步驟為(1)將四乙酰核糖和三氮唑甲酯、三氟甲磺酸在微波條件下反應(yīng)30-60分鐘，冷卻到室 溫，加入溶劑，加熱溶解，再冷卻，析出白色固體，過(guò)濾，洗滌，干燥，得1-(2，3，5_三-0-乙酰 基-β -D-呋喃核糖基)-IH-1,2,4-三唑-3-羧酸甲酯；(2)在高壓反應(yīng)釜中，將1-(2，3，5-三-0_乙酰基-0_0-呋喃核糖基)-1!1-1，2，4-三 唑-3-羧酸甲酯和溶劑混合，在室溫下通入氨氣使反應(yīng)釜保持2-4kg的壓力，反應(yīng)4-5小 時(shí)，然后回收多余的氨氣，減壓除去溶劑，剩余物用乙醇重結(jié)晶，得到產(chǎn)物利巴韋林。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于步驟⑴和步驟⑵中使用的溶劑均選自 乙醇、乙醚、甲醇、異丙醇、正丁醇、乙腈、苯甲醇、丙酮中的一種，優(yōu)選為甲醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于步驟(1)中微波條件為功率400W，加熱至 55-65 °C。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種利巴韋林化合物及其新制法，由四乙酰核糖與三氮唑甲酯在微波條件下發(fā)生縮合反應(yīng)，再進(jìn)行氨解，制得利巴韋林。本發(fā)明方法可以使反應(yīng)時(shí)間大大縮短，且收率有很大提高，為化學(xué)合成法的工業(yè)化生產(chǎn)奠定了基礎(chǔ)。
文檔編號(hào)C07H1/00GK101891786SQ20101024397
公開(kāi)日2010年11月24日 申請(qǐng)日期2010年8月4日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月4日
發(fā)明者王明 申請(qǐng)人:王明