專利名稱：一種燈盞花乙素衍生物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，更具體的說是涉及一種燈盞花乙素衍生物，還涉及本發(fā)明所述燈盞花乙素衍生物的制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
燈盞花素從菊科植物短葶飛蓬的干燥全草-燈盞花中提取分離得到，是以含燈盞花乙素為主(> 90% )，同時還含有少量燈盞花甲素的混合物，燈盞花素具有活血化瘀、散寒解表、舒筋活絡(luò)和祛風(fēng)除濕的功效，臨床上常用于治療心腦血管疾病。目前臨床中使用的燈盞花素制劑，其有效成分一般為利用乙醇和乙酸乙酯進(jìn)行提取的主要含燈盞花乙素的制劑。燈盞花乙素在心腦血管疾病治療方面已有許多文獻(xiàn)報道。燈盞花乙素，又稱野黃岑苷，化學(xué)學(xué)名為4‘ ,5,6-三羥基黃酮-7-葡萄糖醛酸苷。 燈盞花乙素可通過多種作用機制實現(xiàn)其對急性腦缺血的明顯保護(hù)作用可抑制血小板聚集，抑制體內(nèi)凝血功能和促進(jìn)纖溶活性，從而抑制血栓形成；通過抑制蛋白激酶C激活所致的腦血管痙攣收縮，增加局部腦血流量，改善腦微循環(huán)，減少炎性細(xì)胞黏附浸潤，保護(hù)缺血后腦組織；還能加快腦血流速度，增加腦血流量，改善微循環(huán)，最終改善血液流通。同時，燈盞花乙素對心肌也有保護(hù)作用。在燈盞花素抗家兔心肌缺血再灌注損傷的藥理研究中，將實驗家兔隨機分為3組，各組家兔均結(jié)扎左室支40分鐘，松開結(jié)扎線再灌流30分鐘。I組在結(jié)扎前10分鐘由耳靜脈輸入燈盞花素，II組輸入維拉帕米，III組靜注同容積生理鹽水。在結(jié)扎前及結(jié)扎、再灌后每10分鐘，測左室內(nèi)壓峰值(LVSP)。結(jié)果顯示， 再灌注后30分鐘內(nèi)，燈盞花素組LVSP下降程度比生理鹽水組及維拉帕米組小，差異有極顯著意義(P < 0. 01)。此外，其他心肌保護(hù)機制還包括抑制肌酸磷酸激酶(CPK)釋放，抑制 Ca2+內(nèi)流，舒張冠脈血管，降低血液黏度，增加冠脈血流量等。臨床應(yīng)用表明燈盞花乙素對高血壓、腦溢血、腦血栓形成、腦栓塞多發(fā)性神經(jīng)炎、 慢性蛛網(wǎng)膜炎及其后遺癥具有較好療效，并對風(fēng)濕、冠心病也有一定療效，但是由于燈盞花乙素特殊的分子結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致其口服生物半衰期短，絕對生物利用度低，以及水溶性和脂溶性均較差，種種缺點限制了它在醫(yī)藥領(lǐng)域中的應(yīng)用。為改善燈盞花乙素溶解性，藥物學(xué)家們采用了不同手段，以期改善燈盞花乙素體內(nèi)生物利用度。其中，中國專利申請?zhí)?3106319. 1公開了一種“燈盞花素粉針劑及制備方法”和中國專利申請?zhí)?00710066193. 0公開了一種“高純度燈盞花乙素鹽及緩釋片劑”，兩者分別公開了燈盞花素和燈盞花乙素分別與精氨酸、賴氨酸、鈉離子、鉀離子、鈣離子成鹽的組合物及其制備方法，大大增加了燈盞花素和燈盞花乙素的水溶性。但是，由于燈盞花乙素本身對PH和熱不穩(wěn)定，不能與氧化性物質(zhì)配伍，精氨酸、賴氨酸等堿性氨基酸具有鹽析特性，在制成燈盞花乙素堿性氨基酸鹽的注射劑后，在與酸性高鹽的輸液配伍易產(chǎn)生絮狀沉淀物，加上堿性氨基酸鹽在鹽酸溶液中能發(fā)生右旋化，大大限制了燈盞花乙素堿性氨基酸鹽的應(yīng)用范圍。另一方面，制備成燈盞花乙素鈉鹽或鉀鹽的注射液后，臨床應(yīng)用存在局部刺激性和過敏性等不良反應(yīng)頻率增高的現(xiàn)象。
權(quán)利要求
1. 一種燈盞花乙素衍生物，其特征在于，結(jié)構(gòu)式如式(I)所示
2.權(quán)利要求1所述燈盞花乙素衍生物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟 步驟1 將葡甲胺加入到燈盞花乙素懸濁液中攪拌，使形成澄清溶液；步驟2 冷凍干燥后直接獲得本發(fā)明所述燈盞花乙素衍生物。
3.權(quán)利要求1所述燈盞花乙素衍生物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟 步驟1 將葡甲胺加入到燈盞花乙素懸濁液中攪拌，使形成澄清溶液；步驟2 濃縮步驟(1)中澄清溶液至原體積的1/3-1/2，過濾得沉淀物，將沉淀物用有機溶劑洗滌過濾，干燥即獲得本發(fā)明所述燈盞花乙素衍生物。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的制備方法，其特征在于，所述燈盞花乙素懸濁液由燈盞花乙素溶于水、有機溶劑或兩者的混合液制備而成。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟2中所述有機溶劑為甲醇、乙醇或者丙酮。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述混合液中，有機溶劑百分含量大于50%小于100%。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述混合液中，有機溶劑為甲醇、乙醇或者丙酮。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，燈盞花乙素與葡甲胺的摩爾比為 1 I0
9.權(quán)利要求1所述燈盞花乙素衍生物在制備治療心腦血管疾病的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，公開了一種燈盞花乙素衍生物，還公開了其制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明所述燈盞花乙素衍生物由燈盞花乙素的羧基與葡甲胺的甲氨基以離子鍵成鹽，其制備方法是葡甲胺加入到燈盞花乙素懸濁液中攪拌，形成澄清溶液，冷凍干燥獲得所述燈盞花乙素衍生物，或減壓濃縮上述澄清溶液至原體積的1/3-1/2，過濾得沉淀物，將沉淀物過濾，干燥即獲得所述燈盞花乙素衍生物。該方法無需控制pH值，工藝簡便。本發(fā)明所述燈盞花乙素衍生物具有高度水溶性，改變了燈盞花乙素不溶于水特性。同時家兔肌肉刺激實驗和藥物穩(wěn)定性研究表明，本發(fā)明所述燈盞花乙素衍生物比其他燈盞花乙素鹽更安全、更穩(wěn)定，可用于制備治療心腦血管疾病的藥物。
文檔編號C07C213/08GK102344475SQ201010244348
公開日2012年2月8日 申請日期2010年7月30日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月30日
發(fā)明者劉一丹, 張偉, 張國麗, 普俊學(xué), 楊兆祥 申請人:昆明制藥集團股份有限公司