專利名稱：2-苯基-(4)5-羥甲基咪唑類化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化合物的制備方法，特別是涉及一種2-苯基-(4) 5-羥甲基咪唑 類化合物的制備方法。
背景技術(shù)：
由于2-苯基-(4) 5-羥甲基咪唑類化合物的廣泛用途和經(jīng)濟(jì)上的重要性，各種合 成2-苯基-(4)5-羥甲基咪唑類化合物的方法已經(jīng)得到了開(kāi)發(fā).專利US4063023中提出 以堿金屬或堿土金屬在液氨中還原4(5)-甲基咪唑_(4) 5-羧酸酯類化合物制備4 (5)-甲 基-(4)5-羥甲基咪唑.該方法反應(yīng)式如下圖 雖然2-苯基-(4) 5-羥甲基咪唑類化合物的制備可以借鑒該方法，但是該方法中 原料的制備比較麻煩且價(jià)格貴，堿金屬或堿土金屬很活潑，在液氨中使用時(shí)比較危險(xiǎn)，大量 生產(chǎn)時(shí)安全性較差，收率和成本核算上不具有優(yōu)勢(shì).專利US4093811中提出以苯甲脒類或取代苯甲脒類化合物為原料，和2，3_ 丁二酮 反應(yīng)，在鹽酸作用下重排得到2-苯基-4 (5)-甲基_(4) 5-羥甲基咪唑類化合物.該方法反
應(yīng)式如下圖 該反應(yīng)使用大量的異丙醇和濃鹽酸.經(jīng)過(guò)我們的多次實(shí)證，雖然產(chǎn)品的色澤很 好，但是合成2-苯基-4(5)-甲基-(4)5-羥甲基咪唑的收率很低(10 15% )，該專利中 也未提及本化合物的具體收率數(shù)據(jù).并且工業(yè)級(jí)的苯甲脒鹽酸鹽價(jià)格很高，市場(chǎng)上不易購(gòu) 買·專利US4278801中提出以5 18%鹽酸為催化劑，用4 (5)位未取代的咪唑類化合 物為原料與甲醛在80 160°C回流反應(yīng)20 60小時(shí)得到(4) 5-羥甲基咪唑類化合物的鹽 酸鹽，然后用堿中和，得到游離的(4) 5-羥甲基咪唑類化合物.該方法反應(yīng)式如圖 該反應(yīng)使用大量的鹽酸，反應(yīng)時(shí)間太長(zhǎng).經(jīng)過(guò)我們的多次實(shí)證，并用HPLC監(jiān)測(cè)反 應(yīng)過(guò)程，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)速度較慢，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，反應(yīng)溫度較高，反應(yīng)液顏色很深.得到的產(chǎn)品色 澤很深，不易純化，并且收率也不理想(專利中制備4(5)-甲基-(4)5-羥甲基咪唑的最高 收率為78.8% )·專利US4292431中提出以咪唑-⑷5_羧酸酯類化合物和甲醛反應(yīng)制備(4) 5_羥 甲基咪唑類化合物.該方法反應(yīng)式如圖 該方法雖然有所改進(jìn)，但是仍然存在US4063023中的原料制備比較麻煩且價(jià)格 貴，收率和成本核算上不具有優(yōu)勢(shì)的缺點(diǎn).專利US4122277和專利US4104473中提出以各種有機(jī)或無(wú)機(jī)堿為催化劑，采用 2-苯基咪唑類化合物作為原料，與甲醛反應(yīng)制備2-苯基-(4) 5-羥甲基咪唑類化合物.該
方法反應(yīng)式如圖 該方法是上述所有路線中最具經(jīng)濟(jì)價(jià)值的.但是該專利采用2-苯基咪唑類化合 物與工業(yè)甲醛水溶液在堿催化劑作用下直接反應(yīng)，由于原料和產(chǎn)品在反應(yīng)條件下溶解度 小，反應(yīng)析出的產(chǎn)品結(jié)成一團(tuán)，無(wú)法攪拌，反應(yīng)不易控制.同時(shí)反應(yīng)溫度高，導(dǎo)致副反應(yīng)較 多，收率較低(專利中2-苯基-4 (5)-甲基-(4) 5-羥甲基咪唑的收率為76 % ).并且在大規(guī) 模生產(chǎn)時(shí)析出的固態(tài)產(chǎn)品也結(jié)成整體的塊狀，流動(dòng)性差，容易堵塞管道，導(dǎo)致無(wú)法放料.后 處理中采用甲醇作溶劑，產(chǎn)品損失較大，產(chǎn)品色澤不理想。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明目的本發(fā)明的目的是為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了一種操作簡(jiǎn)便、適于 工業(yè)化生產(chǎn)，并能產(chǎn)生高純度的2-苯基-(4) 5-羥甲基咪唑類化合物的制備方法。技術(shù)方案為了實(shí)現(xiàn)以上目的，本發(fā)明所述的一種2-苯基-(4) 5-羥甲基咪唑類化 合物的制備方法，具體如下(a)在有機(jī)溶劑或水與有機(jī)溶劑的混合溶劑中，2-苯基咪唑類化合物(II )和甲 醛(III)在堿催化劑的作用下發(fā)生反應(yīng)，生成2-苯基-(4) 5-羥甲基咪唑類化合物(I )；
反應(yīng)方程式如下 其中2-苯基咪唑類化合物(II )與甲醛(III)的摩爾比例=1 1. O 2. O ； 2-苯基咪唑類化合物(II )與堿催化劑的摩爾比例=1 0. 036 0. 5 ；反應(yīng)溫度為30 1200C ；反應(yīng)時(shí)間0. 5 4. Oh ；反應(yīng)液pH值為7 13 ；反應(yīng)方程式中，R代表烷基或支鏈烷基，鹵原子，羥基，烷氧基諷代表氫原子、烷 基、支鏈烷基或苯基；(b)對(duì)生成的2-苯基_(4) 5-羥甲基咪唑類化合物(I )粗制品采用鹵代烴或酮 類化合物進(jìn)行純化。本發(fā)明所述的制備方法中，所述步驟(a)中堿催化劑為有機(jī)堿催化劑或無(wú)機(jī)堿 催化劑；其中，有機(jī)堿催化劑為各種季銨鹽類化合物；三烷基胺類化合物；吡啶類化合物 等等.優(yōu)選三乙胺作為有機(jī)堿催化劑。無(wú)機(jī)堿催化劑為各種堿金屬或堿土金屬的氫氧化 物(如氫氧化鈉、氫氧化鉀等等)；各種堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽(如碳酸鈉、碳酸鉀等 等)；優(yōu)選碳酸鉀作為無(wú)機(jī)堿催化劑。這兩種類型的堿催化劑中，更優(yōu)選碳酸鉀作為堿催化 劑。本發(fā)明中，所述步驟(a)中2-苯基咪唑類化合物(II )與堿催化劑的摩爾比例優(yōu) 選為1 0. 036 0. 072 ；2-苯基咪唑類化合物(II )與甲醛(III)的摩爾比例優(yōu)選為 1 1.0 1.5 ；反應(yīng)液PH值優(yōu)選為9-9. 5 ；本發(fā)明中，有機(jī)溶劑為醇類溶劑，或二醇類，或酮類溶劑，或含氧原子雜環(huán)類溶劑。 專利US4122277和US4104473中2-苯基咪唑類化合物(II )與堿催化劑的摩爾比例= 1 0.3 0.5，本發(fā)明大大減少了堿催化劑的用量，但是取得同樣的催化效果；同時(shí)由于減 少了堿催化劑的用量，副反應(yīng)減少，生成的2-苯基-(4) 5-羥甲基咪唑類化合物純化變得簡(jiǎn)本發(fā)明中，反應(yīng)在有機(jī)溶劑或水與有機(jī)溶劑的混合溶劑中進(jìn)行；優(yōu)選在有機(jī)溶劑 中進(jìn)行，更優(yōu)選在異丙醇中進(jìn)行；其中，本發(fā)明中有機(jī)溶劑或水與有機(jī)溶劑的混合溶劑包括①、醇類溶劑包括低級(jí)醇類如甲醇、乙醇、異丙醇等等；二醇類如乙二醇、丙二醇 等等；或這些醇類溶劑兩者之間或三者之間或更多者之間形成的混合溶劑.優(yōu)選甲醇、乙 醇和異丙醇，更優(yōu)選異丙醇作為反應(yīng)溶劑.②、酮類溶劑如丙酮、甲乙酮等等.優(yōu)選丙酮作為反應(yīng)溶劑.③、含氧原子雜環(huán)類溶劑如二氧六環(huán)、四氫呋喃等等.④、水與有機(jī)溶劑①或②或③兩者之間以任意比例形成的混合溶劑.優(yōu)選異丙醇 與水形成的混合溶劑.當(dāng)甲醛(III)為三聚甲醛或多聚甲醛時(shí)，反應(yīng)優(yōu)選在水與有機(jī)溶劑的混合溶劑中 進(jìn)行；更優(yōu)選在異丙醇與水形成的混合溶劑中進(jìn)行。本發(fā)明中的反應(yīng)可以在30 120°C范圍內(nèi)進(jìn)行.優(yōu)選在80 100°C范圍內(nèi)，更優(yōu)選在85 90°C范圍內(nèi)進(jìn)行.與專利US4122277和US4104473比較，降低了反應(yīng)溫度，減少 了副反應(yīng)的發(fā)生，大大提高了產(chǎn)品的收率.本發(fā)明中的反應(yīng)可以在30 120°C范圍內(nèi)進(jìn)行0. 5 4. 0小時(shí).更優(yōu)選在85 90°C范圍內(nèi)進(jìn)行1. 0 2. 0小時(shí)。本發(fā)明中，步驟(b)中純化的方法為在步驟(a)結(jié)束后，直接向反應(yīng)液加入適量 水和鹵代烴或酮類化合物，在30 120°C范圍內(nèi)保溫0. 5個(gè)小時(shí)，然后降溫結(jié)晶，過(guò)濾，用鹵 代烴或酮類化合物洗滌固體；本發(fā)明中鹵代烴包括二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙 烷等，優(yōu)選1，2_二氯乙烷作為純化溶劑；酮類化合物包括甲基異丙基酮、甲基異丁基酮(簡(jiǎn) 稱MIBK)等，優(yōu)選甲基異丁基酮(簡(jiǎn)稱MIBK)作為純化溶劑。有益效果本發(fā)明提供的一種2-苯基-(4)5-羥甲基咪唑類化合物的制備方法， 操作簡(jiǎn)單，生產(chǎn)成本低廉，適于工業(yè)化生產(chǎn)；并且，由于本發(fā)明在純化中使用了鹵代烴或酮 類化合物作為純化劑，有效地除去了 2-苯基-(4)5-羥甲基咪唑類化合物中的雜質(zhì)，但是 對(duì)2-苯基-(4) 5-羥甲基咪唑類化合物本身的影響卻很小.這樣簡(jiǎn)化了操作步驟，減少了 2-苯基-(4) 5-羥甲基咪唑類化合物的損失。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡明本發(fā)明，應(yīng)理解這些實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明 而不用于限制本發(fā)明的范圍，在閱讀了本發(fā)明之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員對(duì)本發(fā)明的各種等價(jià) 形式的修改均落于本申請(qǐng)所附權(quán)利要求所限定的范圍。實(shí)施例1在250mL四口瓶中，配上溫度計(jì)，電動(dòng)攪拌器，回流冷凝管，加入34%甲醛18. 5g， 2-苯基-4-甲基咪唑(簡(jiǎn)稱2P4MZ) 22. 3g，碳酸鉀0. 7g，異丙醇5. 6g，攪拌，油浴加熱升溫 (油浴溫度90 100°C )，使內(nèi)溫升至85 90°C并保持內(nèi)溫在85 90°C反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中加入35g水，然后加入1，2-二氯乙烷30g.保持內(nèi)溫在 60 70°C攪拌0.5小時(shí).降至內(nèi)溫5 10°C結(jié)晶0.5小時(shí)，過(guò)濾，固體用1，2-二氯乙烷 88g分多次洗滌，得到白色粉末2-苯基-4 (5)-甲基-(4) 5-羥甲基咪唑(簡(jiǎn)稱2P4MHZ)濕 品，60°C干燥至恒重后得到24. 5g，以2-苯基-4 (5)-甲基咪唑(簡(jiǎn)稱2P4MZ)計(jì)算的收率為 92. 34% .產(chǎn)品 HPLC 分析結(jié)果為 99. 4885% (Area% )。實(shí)施例2在250mL四口瓶中，配上溫度計(jì)，電動(dòng)攪拌器，回流冷凝管，加入34%甲醛18. 52g， 2-苯基-4-甲基咪唑(簡(jiǎn)稱2P4MZ) 22. Og,碳酸鉀0. 7g，異丙醇5. 57g，攪拌，油浴加熱升溫 (油浴溫度90 100°C )，使內(nèi)溫升至85 90°C并保持內(nèi)溫在85 90°C反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中加入34. 8g水，然后加入1，2_ 二氯乙烷30g.保持內(nèi)溫 在70 80°C攪拌0. 5小時(shí).降至內(nèi)溫0 5°C結(jié)晶0. 5小時(shí)，過(guò)濾，固體用1，2_ 二氯乙烷 92g分多次洗滌，得到白色粉末2-苯基-4 (5)-甲基-(4) 5-羥甲基咪唑(簡(jiǎn)稱2P4MHZ)濕 品29. 5g，60°C干燥至恒重后得到23. 5g，以2-苯基-4(5)-甲基咪唑(簡(jiǎn)稱2P4MZ)計(jì)算的 收率為89. 78% .產(chǎn)品HPLC分析結(jié)果為99. 5553% (Area% )。實(shí)施例3在250mL四口瓶中，配上溫度計(jì)，電動(dòng)攪拌器，回流冷凝管，加入34%甲醛19. Ig,2-苯基-4-甲基咪唑(簡(jiǎn)稱2P4MZ) 22. 7g，碳酸鉀0. 72g，異丙醇5. 75g，攪拌，油浴加熱升 溫(油浴溫度90 100°C )，使內(nèi)溫升至85 90°C并保持內(nèi)溫在85 90°C反應(yīng)2小時(shí).
反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中加入35. 9g水，然后加入回收的甲基異丁基酮(簡(jiǎn)稱 MIBK) 14. 4g.保持內(nèi)溫在80 85 °C攪拌0. 5小時(shí).降至內(nèi)溫0 5 °C結(jié)晶0. 5小時(shí)，過(guò)濾，固 體用回收的甲基異丁基酮(簡(jiǎn)稱MIBK) 14. 4g分2次洗滌，得到白色粉末2-苯基-4 (5)-甲 基-(4) 5-羥甲基咪唑(簡(jiǎn)稱2P4MHZ)濕品26. 6g，60°C干燥至恒重后得到24. 5g，以2-苯 基-4(5)-甲基咪唑(簡(jiǎn)稱2P4MZ)計(jì)算的收率為90. 71%.產(chǎn)品HPLC分析結(jié)果為99. 4327% (Area% )。
權(quán)利要求
一種2 苯基 (4)5 羥甲基咪唑類化合物的制備方法，其特征在于該制備方法具體如下(a)在有機(jī)溶劑或水與有機(jī)溶劑的混合溶劑中，2 苯基咪唑類化合物(Ⅱ)和甲醛(Ⅲ)在堿催化劑的作用下發(fā)生反應(yīng)，生成2 苯基 (4)5 羥甲基咪唑類化合物(Ⅰ)；反應(yīng)方程式如下其中2 苯基咪唑類化合物(Ⅱ)與甲醛(Ⅲ)的摩爾比例＝1∶1.0～2.0；2 苯基咪唑類化合物(Ⅱ)與堿催化劑的摩爾比例＝1∶0.036～0.5；反應(yīng)溫度為30～120℃；反應(yīng)時(shí)間0.5～4.0h；反應(yīng)液pH值為7～13；反應(yīng)方程式中，R代表烷基或支鏈烷基，鹵原子，羥基，烷氧基；R1代表氫原子、烷基、支鏈烷基或苯基；(b)對(duì)生成的2 苯基 (4)5 羥甲基咪唑類化合物(Ⅰ)粗制品采用鹵代烴或酮類化合物進(jìn)行純化。FSA00000216616600011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-苯基-(4)5-羥甲基咪唑類化合物的制備方法，其特征在 于所述步驟(a)中堿催化劑為有機(jī)堿催化劑或無(wú)機(jī)堿催化劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-苯基-(4)5-羥甲基咪唑類化合物的制備方法，其特 征在于所述步驟(a)中2-苯基咪唑類化合物(II )與堿催化劑的摩爾比例優(yōu)選為 1 0. 036 0. 072。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-苯基-(4)5-羥甲基咪唑類化合物的制備方法，其特征在 于所述步驟(a)中，2-苯基咪唑類化合物(II )與甲醛(III)的摩爾比例優(yōu)選為1 1. 0 1. 5。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-苯基-(4)5-羥甲基咪唑類化合物的制備方法，其特征在 于所述步驟(a)中，反應(yīng)液PH值優(yōu)選為9-9. 5。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-苯基-(4)5-羥甲基咪唑類化合物的制備方法，其特征 在于所述步驟(a)中，有機(jī)溶劑為醇類溶劑，或二醇類，或酮類溶劑，或含氧原子雜環(huán)類溶 劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-苯基-(4)5-羥甲基咪唑類化合物的制備方法，其特征在 于所述步驟(a)中，甲醛(III)為三聚甲醛或多聚甲醛時(shí)，反應(yīng)優(yōu)選在水與有機(jī)溶劑的混 合溶劑中進(jìn)行。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-苯基-(4)5-羥甲基咪唑類化合物的制備方法，其特征在 于步驟(a)中反應(yīng)優(yōu)選在85 90°C范圍內(nèi)進(jìn)行1. 0 2. 0小時(shí)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-苯基-(4)5-羥甲基咪唑類化合物的制備方法，其特征在 于步驟(b)中純化的方法為在步驟(a)結(jié)束后，直接向反應(yīng)液加入適量水和鹵代烴或酮 類化合物，在30 120°C范圍內(nèi)保溫0. 5個(gè)小時(shí)，然后降溫結(jié)晶，過(guò)濾，用鹵代烴或酮類化合 物洗滌固體。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-苯基-(4) 5-羥甲基咪唑類化合物的制備方法，其特征在 于步驟(b)中純化劑優(yōu)選為1，2-二氯乙烷。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種2-苯基-(4)5-羥甲基咪唑類化合物的制備方法，具體步驟如下在有機(jī)溶劑或水與有機(jī)溶劑的混合溶劑中，2-苯基咪唑類化合物和甲醛在堿催化劑的作用下發(fā)生反應(yīng)，生成2-苯基-(4)5-羥甲基咪唑類化合物；其中2-苯基咪唑類化合物與甲醛的摩爾比例＝1∶1.0～2.0；2-苯基咪唑類化合物與堿催化劑的摩爾比例＝1∶0.036～0.5；反應(yīng)溫度為30～120℃；反應(yīng)時(shí)間0.5～4.0h；反應(yīng)液pH值為7～13；然后對(duì)生成的2-苯基-(4)5-羥甲基咪唑類化合物粗制品采用鹵代烴或酮類化合物進(jìn)行純化。本發(fā)明采用的制備方法操作簡(jiǎn)單，成本低，產(chǎn)出的2-苯基咪唑類化合物純度高。
文檔編號(hào)C07D233/64GK101914061SQ20101024493
公開(kāi)日2010年12月15日 申請(qǐng)日期2010年8月4日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月4日
發(fā)明者唐成見(jiàn), 浜田智子, 浜田申一 申請(qǐng)人:和夏化學(xué)(太倉(cāng))有限公司