專利名稱：一種瑞舒伐他汀鈣的制備新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種制備瑞舒伐他汀鈣的新方法。
背景技術(shù)：
本發(fā)明的背景技術(shù)如下瑞舒伐他汀鈣是全合成單一對(duì)映異構(gòu)體的第三代他汀類藥物，屬于HMG-CoA還原 酶抑制劑，可降低升高的低密度膽固醇、總膽固醇、甘油三酯和脫輔基蛋白B濃度，同時(shí)升 高高密度膽固醇的濃度?？捎糜谠l(fā)性高膽固醇血癥和混合型脂肪代謝障礙癥及純合家族 性高膽固醇血癥的綜合治療。本品雖具有他汀類藥物共有的藥效基團(tuán)二羥基庚酸部分，但分子中的其余結(jié)構(gòu)卻 與其它同類藥物迥異，故降脂性能也不相同。經(jīng)大量臨床試驗(yàn)確認(rèn)，本品降低LDL-C、升高 HDL-C的作用優(yōu)于已上市的其它他汀類藥物(包括現(xiàn)今被公認(rèn)為效力最強(qiáng)的阿伐他汀)。 并且其作用起效時(shí)間也快于阿伐他汀，可使明顯更多的不同病型的血脂紊亂患者達(dá)到美國(guó) “國(guó)家膽固醇教育計(jì)劃(National Cholesterol Education Program, NCEP)”所定的指標(biāo)， 因此臨床意義重大。本路線以對(duì)氟苯甲醛和異丁酰乙酸甲酯為起始原料，經(jīng)縮合環(huán)化、氧化、取代磺酰 化、還原、溴化、膦化、縮合、去保護(hù)、水解成鈣鹽等反應(yīng)(支路線經(jīng)過(guò)水解、氧化得到)得到 瑞舒伐他汀鈣，路線相對(duì)較短，操作方便，工藝穩(wěn)定，成本低，收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明工藝路線三廢處理簡(jiǎn)單，未使用重金屬，具有環(huán)境有好些性。其目的是提供 一條經(jīng)濟(jì)、安全、高純度、高收率的瑞舒伐他汀鈣合成路線，適合于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
瑞舒伐他汀鈣合成路線為以氟苯甲醛、異丁酰乙酸甲酯、尿素、氯化亞銅為原料， 經(jīng)縮合反應(yīng)得4-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-甲氧基羰基-3，4-2 (IH)-二氫嘧啶酮(I)；其 次在反應(yīng)釜中加入65 68%硝酸、亞硝酸鈉，10 25°C下分批加入中間體I，經(jīng)氧化反應(yīng) 得[4-(4-氟苯基)-2-羥基-6-異丙基-5-甲氧基羰基嘧啶(II)；接著以乙酸正丁酯、中間 體II、無(wú)水碳酸鉀為原料，氮?dú)獗Ｗo(hù)，及先后加入對(duì)甲苯磺酰氯、甲磺酰甲胺、碳酸鉀經(jīng)取代 反應(yīng)得[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]甲酸甲酯 (III)；再以甲苯和中間體III為原料，加熱攪拌使全溶，氮?dú)獗Ｗo(hù)冷卻，滴加1.5mol/L的二 異丁基氫化鋁(DIBAL-H)的甲苯溶液經(jīng)還原反應(yīng)，得[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲 基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]甲醇(IV)；在反應(yīng)釜中加入二氯甲烷和中間體IV，滴 加三溴化磷經(jīng)溴代反應(yīng)，得N- [5-溴甲基-4- (4-氟苯基)-6-異丙基-嘧啶-2-基]-N-甲 基甲磺酰胺(V)；再往中間體V中加入甲苯加熱全溶，加入二苯基甲氧基膦，經(jīng)取代反應(yīng)， 得N-[5-( 二苯基磷酰甲基)-4-(4-氟苯基)-6_異丙基-嘧啶-2-基]-N-甲基甲磺酰胺 (VI) ；VI通過(guò)加入四氫呋喃及滴加NaHMDS經(jīng)膦化反應(yīng)得(6-「2-[4-(4-氟苯基)-6-異丙 基-2-(N-甲基-N-甲磺?；被?嘧啶-5-基]-乙烯基」-(4札6幻-2，2-二甲基-[1，3]二惡烷-4-基)-乙酸叔丁酯(VII)；最后在反應(yīng)釜中加入中間體VII、乙腈，反應(yīng)，加入氯化 鈉固體，攪拌，溶解，分液后處理得最終產(chǎn)品瑞舒伐他汀鈣。我們發(fā)明的是一條全合成瑞舒伐他汀鈣的路線，其主環(huán)的合成簡(jiǎn)單，可操作性強(qiáng)， 非常適合車(chē)間放大生產(chǎn)，且工藝路線三廢處理簡(jiǎn)單，未使用重金屬，具有環(huán)境有好些性。
具體實(shí)施例方式下面通過(guò)實(shí)施例進(jìn)一步描述瑞舒伐他汀鈣的全合成1、4-(4_氟苯基)-6_異丙基-5-甲氧基羰基-3，4-2(1Η)_ 二氫嘧啶酮(L)的合成在反應(yīng)釜中加入對(duì)氟苯甲醛(500g)、異丁酰乙酸甲酯(860g)、尿素200g、氯化亞 銅、甲醇、硫酸，加熱至回流。冰水浴冷卻，繼續(xù)攪拌后抽濾，所得固體用甲醇淋洗，干燥箱烘 干后得白色晶體1460. 17g，得率98.7%。2、[4-(4-氟苯基)-2-羥基-6-異丙基-5-甲氧基羰基嘧啶(II)的合成在反應(yīng)釜中加入65 68%硝酸、亞硝酸鈉，10 25°C下分批加入中間體I，加完 共需，繼續(xù)在10 20°C間反應(yīng)，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全。向反應(yīng)液中加入水，再滴加氫氧化鈉溶 液調(diào)PH，注意控溫。冷卻，繼續(xù)攪拌后抽濾，所得固體用水洗滌，干燥箱烘干后得淺黃色固體 1396. 49g，得率 95. 9% 3、[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基_N_甲磺?；被?嘧啶_5_基]甲 酸甲酯(III)的合成在反應(yīng)釜中加入乙酸正丁酯、中間體II、無(wú)水碳酸鉀，氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入對(duì)甲苯磺酰 氯，加熱反應(yīng)，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全。加入甲磺酰甲胺、碳酸鉀，回流，TLC檢測(cè)仍有極少量原 料未反應(yīng)完。冷卻，倒入水中，攪拌，靜置，后處理，干燥箱烘干得白色固體2193. 91g，得率 93. 8%。4、[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基_N_甲磺酰基氨基)嘧啶_5_基]甲 醇(IV)的合成在反應(yīng)釜中加入甲苯和中間體III，加熱攪拌使全溶，氮?dú)獗Ｗo(hù)冷卻，滴加 1. 5mol/L的二異丁基氫化鋁(DIBAL-H)的甲苯溶液，控溫，滴完繼續(xù)反應(yīng)，TLC檢測(cè)反應(yīng)完 全。后處理，干燥白色固體1743. 77g，得率96. 1%。5、N_ [5-溴甲基-4-(4-氟苯基)-6-異丙基-嘧啶-2-基]-N-甲基甲磺酰胺(V) 的合成在反應(yīng)釜中加入二氯甲烷和中間體IV，滴加三溴化磷，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全。后處理 后得白色固體1877. 48g，得率95.6%。6、N-[5-( 二苯基磷酰甲基)-4-(4-氟苯基)_6_異丙基-嘧啶_2_基]-N-甲基 甲磺酰胺(VI)的合成往上步所得的中間體VI中加入甲苯加熱全溶，加入二苯基甲氧基膦，加熱至反 應(yīng)，TLC檢測(cè)有反應(yīng)完。后處理，真空干燥箱烘干得白色固體2026. 0g，得率89. 3%。7、(6-「2-[4-(4_氟苯基)_6_異丙基_2_(N-甲基_N_甲磺?；被?嘧 啶-5-基]-乙烯基」_(4R，6S)-2，2-二甲基_[1，3] 二惡烷_(kāi)4_基)-乙酸叔丁酯(VII)的 合成于反應(yīng)釜中加入主鏈、四氫呋喃，攪拌，稍加熱溶清，于氮?dú)獗Ｗo(hù)下液氮冷，滴加NaHMDS,控溫，滴畢保溫反應(yīng)，滴加支鏈的甲苯溶液，控溫，滴畢反應(yīng)至結(jié)束。后處理得產(chǎn)物 1577. 6g，得率 90. 3%o8、瑞舒伐他汀鈣的合成在反應(yīng)釜中加入中間體VII、乙腈，1滴加IM鹽酸，反應(yīng)至完全。冷卻下滴加IM氫 氧化鈉，反應(yīng)至完全。冷卻下慢慢滴加1MHC1，調(diào)pH，加入氯化鈉固體，攪拌，溶解，分液，后 處理得白色固體1673. 34g，得率96. 5%。總的得率為63. 5%，光學(xué)純度ee > 99. 5%。
權(quán)利要求
一種制備瑞舒伐他汀鈣的新方法，其特征在于以氟苯甲醛、異丁酰乙酸甲酯、尿素、氯化亞銅為原料，經(jīng)縮合反應(yīng)得4 (4 氟苯基) 6 異丙基 5 甲氧基羰基 3，4 2(1H) 二氫嘧啶酮(I)；其次在反應(yīng)釜中加入65～68％硝酸、亞硝酸鈉，10～25℃下分批加入中間體I，經(jīng)氧化反應(yīng)得[4 (4 氟苯基) 2 羥基 6 異丙基 5 甲氧基羰基嘧啶(II)；接著以乙酸正丁酯、中間體II、無(wú)水碳酸鉀為原料，氮?dú)獗Ｗo(hù)，及先后加入對(duì)甲苯磺酰氯、甲磺酰甲胺、碳酸鉀經(jīng)取代反應(yīng)得[4 (4 氟苯基) 6 異丙基 2 (N 甲基 N 甲磺?；被?嘧啶 5 基]甲酸甲酯(III)；再以甲苯和中間體III為原料，加熱攪拌使全溶，氮?dú)獗Ｗo(hù)冷卻，滴加1.5mol/L的二異丁基氫化鋁(DIBAL H)的甲苯溶液經(jīng)還原反應(yīng)，得[4 (4 氟苯基) 6 異丙基 2 (N 甲基 N 甲磺?；被?嘧啶 5 基]甲醇(IV)；在反應(yīng)釜中加入二氯甲烷和中間體IV，滴加三溴化磷經(jīng)溴代反應(yīng)，得N [5 溴甲基 4 (4 氟苯基) 6 異丙基 嘧啶 2 基] N 甲基甲磺酰胺(V)；再往中間體V中加入甲苯加熱全溶，加入二苯基甲氧基膦，經(jīng)取代反應(yīng)，得N [5 (二苯基磷酰甲基) 4 (4 氟苯基) 6 異丙基 嘧啶 2 基] N 甲基甲磺酰胺(VI)；VI通過(guò)加入四氫呋喃及滴加NaHMDS經(jīng)膦化反應(yīng)得(6 「2 [4 (4 氟苯基) 6 異丙基 2 (N 甲基 N 甲磺酰基氨基)嘧啶 5 基] 乙烯基」 (4R，6S) 2，2 二甲基 [1，3]二惡烷 4 基) 乙酸叔丁酯(VII)；最后在反應(yīng)釜中加入中間體VII、乙腈，反應(yīng)，加入氯化鈉固體，攪拌，溶解，分液后處理得最終產(chǎn)品瑞舒伐他汀鈣。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備瑞舒伐他汀鈣的方法，其特征是以氟苯甲醛、異丁酰乙 酸甲酯、尿素、氯化亞銅為原料，經(jīng)縮合反應(yīng)，制備得到4-(4_氟苯基)-6_異丙基-5-甲氧 基羰基-3，4-2 (IH)-二氫嘧啶酮(I)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備瑞舒伐他汀鈣的方法，其特征是在反應(yīng)釜中加入65 68%硝酸、亞硝酸鈉，10 25°C下分批加入中間體I，經(jīng)氧化反應(yīng)得[4-(4-氟苯基)-2-羥 基-6-異丙基-5-甲氧基羰基嘧啶(II)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備瑞舒伐他汀鈣的方法，其特征是以乙酸正丁酯、中間體 II、無(wú)水碳酸鉀為原料，氮?dú)獗Ｗo(hù)，及先后加入對(duì)甲苯磺酰氯、甲磺酰甲胺、碳酸鉀經(jīng)取代反 應(yīng)得[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺?；被?嘧啶-5-基]甲酸甲酯 (III)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備瑞舒伐他汀鈣的方法，其特征是以甲苯和中間體III 為原料，加熱攪拌使全溶，氮?dú)獗Ｗo(hù)冷卻，滴加1. 5mol/L的二異丁基氫化鋁(DIBAL-H)的 甲苯溶液經(jīng)還原反應(yīng)，得[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺?；被?嘧 啶-5-基]甲醇(IV)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備瑞舒伐他汀鈣的方法，其特征是在反應(yīng)釜中加入二氯甲 烷和中間體IV，滴加三溴化磷經(jīng)溴代反應(yīng)，得N- [5-溴甲基-4- (4-氟苯基)-6-異丙基-嘧 啶-2-基]-N-甲基甲磺酰胺(V)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備瑞舒伐他汀鈣的方法，其特征是通過(guò)往中間體V中加入 甲苯加熱全溶，加入二苯基甲氧基膦，經(jīng)取代反應(yīng)，得N- [5- ( 二苯基磷酰甲基)-4- (4-氟苯 基)-6-異丙基-嘧啶-2-基]-N-甲基甲磺酰胺(VI)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備瑞舒伐他汀鈣的方法，其特征是通過(guò)往中間體VI中加 入四氫呋喃及滴加NaHMDS經(jīng)膦化反應(yīng)得(6-「2_[4_(4_氟苯基)_6_異丙基_2_(N_甲基-N-甲磺?；被?嘧啶-5-基]-乙烯基」-(4R，6S) -2，2- 二甲基-[1，3] 二惡 烷-4-基)-乙酸叔丁酯(VII)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備瑞舒伐他汀鈣的方法，其特征是在反應(yīng)釜中加入中間體 VII、乙腈，反應(yīng)，再加入氯化鈉固體，攪拌，溶解，分液后處理得最終產(chǎn)品瑞舒伐他汀鈣。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種制備瑞舒伐他汀鈣的新方法。其特征在于以氟苯甲醛、異丁酰乙酸甲酯、尿素、氯化亞銅為原料，經(jīng)縮合、氧化、還原、取代等一系列反應(yīng)之后得到最終產(chǎn)品瑞舒伐他汀鈣。該發(fā)明是一條經(jīng)濟(jì)、安全、高純度、高收率路線，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D239/42GK101948438SQ20101024564
公開(kāi)日2011年1月19日 申請(qǐng)日期2010年8月2日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月2日
發(fā)明者劉璟凌, 朱華榮 申請(qǐng)人:劉璟凌