專利名稱：酞嗪酮類衍生物、其制備方法及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種通式(I)所示新的酞嗪酮類衍生物、其制備方法以及含有該衍生物的藥物組合物、以及其作為治療劑作為聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑的用途。
背景技術(shù)：
化療藥物和電離輻射治療是治療癌癥的兩種常用方法。這兩種治療方法均會(huì)誘發(fā) DNA單鏈和/或雙鏈斷裂進(jìn)而產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用，目標(biāo)腫瘤細(xì)胞由于染色體損傷從而死亡。 作為響應(yīng)DNA損傷信號(hào)的一個(gè)重要結(jié)果是細(xì)胞周期調(diào)控位點(diǎn)信號(hào)被激活，其目的在于保護(hù)細(xì)胞在DNA損傷的情況下不進(jìn)行有絲分裂從而避免細(xì)胞損傷。在大多數(shù)情況下，腫瘤細(xì)胞在表現(xiàn)出細(xì)胞周期調(diào)控位點(diǎn)信號(hào)缺損的同時(shí)具有很高的增殖率。因此可以推斷，腫瘤細(xì)胞中存在特定的DNA修復(fù)機(jī)制，可以快速響應(yīng)并修復(fù)與增殖調(diào)節(jié)相關(guān)的染色體損傷，從而使其自身幸免于一些治療藥物的細(xì)胞毒性作用并保持繼續(xù)存活。在臨床應(yīng)用中，化療藥物的有效濃度或治療輻射強(qiáng)度可以對(duì)抗這些DNA修復(fù)機(jī)制，保證對(duì)目標(biāo)腫瘤細(xì)胞的殺傷效果。然而，腫瘤細(xì)胞通過增強(qiáng)其DNA損傷修復(fù)機(jī)制能夠?qū)χ委煯a(chǎn)生耐受作用，使之從致命的DNA損傷中存活下來。為了克服產(chǎn)生的耐受性，通常需要增加治療藥物的劑量或提高輻射強(qiáng)度，這一做法將對(duì)病灶附近的正常組織產(chǎn)生的不利影響，從而使治療過程中伴有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，進(jìn)而加大了治療風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，不斷增加的耐受性將會(huì)降低治療效果，因此可以推斷，通過對(duì)DNA損傷信號(hào)修復(fù)機(jī)制的調(diào)節(jié)，能夠以腫瘤細(xì)胞特異性的方式實(shí)現(xiàn)對(duì)DNA損傷藥劑的細(xì)胞毒性的提高。以聚腺苷二磷酸-核糖基化活性為特征的PARPs (Poly (ADP-ribose) polymerases)，構(gòu)成了 18種細(xì)胞核酶和細(xì)胞質(zhì)酶的超家族。這種聚腺苷二磷酸-核糖基化作用可以調(diào)節(jié)目的蛋白的催化活性和蛋白質(zhì)間相互作用，并且對(duì)許多基本生物過程進(jìn)行調(diào)控，包括DNA修復(fù)，細(xì)胞死亡，基因組穩(wěn)定性也與之相關(guān)(參見ET Amours et al. Biochem. J, 1999，342，249)。PARP-I活性約占總的細(xì)胞PARP活性的80%，它和與其最相近的PARP-2共同成為 PARP家族中具備修復(fù)DNA損傷能力的成員。作為DNA損傷的感應(yīng)器和信號(hào)蛋白，PARP-I可以快速檢測(cè)并直接結(jié)合至DNA損傷位點(diǎn)，之后誘導(dǎo)聚集DNA修復(fù)所需的多種蛋白，進(jìn)而使 DNA損傷得以修復(fù)。當(dāng)細(xì)胞中的PARP-I缺乏時(shí)，PARP-2可以替代PARP-I實(shí)現(xiàn)DNA損傷的修復(fù)。研究表明，與正常細(xì)胞相比，PARPs蛋白在實(shí)體瘤中的表達(dá)普遍增強(qiáng)。此外，對(duì)于 DNA修復(fù)相關(guān)基因缺失(如BRCA-I或BRCA-2)的腫瘤(如乳腺腫瘤和卵巢癌)，表現(xiàn)出對(duì) PARP-I抑制劑的極端敏感，這表明PARP抑制劑作為單劑在治療這種被稱為三陰性乳腺癌方面的潛在用途(參見 Plummer，Ε. R. Curr. Opin. Pharmacol. 2006，6，364 ；Ratnam, et al ； Clin. Cancer Res. 2007，13，1383)。同時(shí)，由于DNA損傷修復(fù)機(jī)制是腫瘤細(xì)胞應(yīng)對(duì)化療藥物和電離輻射治療產(chǎn)生耐受作用的主要機(jī)制，因此PARP-I被認(rèn)為是探索新的癌癥治療方法的一個(gè)有效靶點(diǎn)。
早期開發(fā)設(shè)計(jì)的PARP抑制劑都是以作為PARP催化底物的NAD+的煙酰胺作為模板，開發(fā)其類似物。這些抑制劑作為NAD+的競爭性抑制劑，與NAD+競爭PARP的催化位點(diǎn)， 進(jìn)而阻止聚(ADP-核糖)鏈的合成。沒有聚(ADP-核糖基化)修飾下的PARP無法從DNA損傷位點(diǎn)解離下來，將導(dǎo)致其他參與修復(fù)的蛋白質(zhì)進(jìn)入損傷位點(diǎn)，進(jìn)而不能執(zhí)行修復(fù)過程。因此，在細(xì)胞毒性藥物或輻射的作用下，PARP抑制劑的存在使DNA受損的腫瘤細(xì)胞最終死亡。此外，作為PARP催化底物而被消耗的NAD+，是細(xì)胞合成ATP合成過程中必不可少的因子。在高PARP活性水平下，細(xì)胞內(nèi)的NAD+水平會(huì)顯著下降，進(jìn)而影響胞內(nèi)的ATP水平。 由于胞內(nèi)的ATP含量不足，細(xì)胞無法實(shí)現(xiàn)ATP依賴的程序化死亡過程，只能轉(zhuǎn)向壞死這一特殊凋亡過程。在壞死的過程中，大量的炎癥因子會(huì)被釋放出來，從而對(duì)其他器官和組織產(chǎn)生毒性作用(Horvath EM et al. Drug News Perspect，2007，20，171-181)。因此，PARP 抑制劑也可用于治療與這一機(jī)制有關(guān)的多種疾病，包括神經(jīng)退行性疾病(如老年癡呆癥，亨廷頓舞蹈病，帕金森病)，糖尿病，缺血或缺血再灌注過程中的并發(fā)疾病，如心肌梗死和急性腎衰竭，循環(huán)系統(tǒng)疾病，如感染性休克，及炎癥性疾病，如慢性風(fēng)濕病等(參見Tentori L，et al.Pharmacol Res. ,2002,45,73-85 ；Horvath EM et al. Drug News Perspect,2007,20, 171. ；Faro R, et al. Ann Thorac Surg,2002,73,575. ；Kumaran D,et al. Brain Res,2008, 192，178.)。目前已公開了一系列酞嗪酮類PARP抑制劑的專利申請(qǐng)，包括W02002036576、 W02004080976 和 W02006021801。盡管目前已公開了一系列的治療腫瘤的PARP抑制劑，但仍需要開發(fā)新的具有更好的藥效、藥代結(jié)果的化合物，經(jīng)過不斷努力，本發(fā)明設(shè)計(jì)具有通式(I)所示的結(jié)構(gòu)的化合物，并發(fā)現(xiàn)具有此類結(jié)構(gòu)的化合物表現(xiàn)出優(yōu)異的效果和作用。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足之處，本發(fā)明的目的在于提供一種通式(I)所示酞嗪酮類衍生物，以及它們的互變異構(gòu)體、對(duì)映體、非對(duì)映體、消旋體和可藥用的鹽，以及代謝產(chǎn)物和代謝前體或前藥。其中
權(quán)利要求
1. 一種通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中包括通式(II) 所述的化合物或其可藥用的鹽
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中包括通式 (III)所示的化合物或其可藥用的鹽
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中包括通式(IV) 所示的化合物或其可藥用的鹽
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中 A和B與相連接的碳原子一起形成環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基，其中所述的環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基各自獨(dú)立地任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自烷基、商素、羥基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-C(O) OR8、-OC(O) R8、-O(CH2)pC(O) OR8、-C(O)R8, -NHC(O) R8、-NR9R10, -OC (0) NR9R10 或-C (0) NR9Riq 的取代基所取代；R1、! 2、! 3或R4各自獨(dú)立選自氫原子、鹵素、羥基、烷基、氰基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-C(O)OR8, -C(O)R8或-C(O)NR9Rlt1,其中所述的烷基或烷氧基各自獨(dú)立任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、烷基或烷氧基的取代基所取代；R5選自氫原子、羥基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、氧代、-C(O)OR8, -C(O)R8 或-C(O)NR9Rlt1,其中所述的烷基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、烷基或烷氧基的取代基所取代；Y、Z、G和J各自獨(dú)立地選自0原子、N(R")或C(R") (R12)； 其中J是 0原子或 N(R")，G是C(R") (R12)，Z 是 C(R") (R12)，Y 是 0 原子、N(R")或 C(R") (R12)； J 是 C (Rn) (R12)，G 是 N (Rn)或 C (Rn) (R12)，Z 是 C (Rn) (R12)，Y 是 C (R11) (R12)； J 是 C (Rn) (R12)，G 是 C (Rn) (R12)，Z 是 N (Rn)或 C (Rn) (R12)，Y 是 C (R11) (R12)； 同時(shí)，Y、Z、J或G選自N(Rn)或C(R") (R12)時(shí)，任意相鄰的兩個(gè)環(huán)原子可以形成一個(gè)環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基；R8選自氫原子、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基，其中所述的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基各自獨(dú)立地任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自烷基、商素、羥基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；R9或Rltl各自獨(dú)立選自氫原子、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基，其中所述的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基各自獨(dú)立地任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自烷基、鹵素、羥基、 烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；或者，R9和Rltl與相連接的氮原子形成雜環(huán)基，其中所述的雜環(huán)基內(nèi)含有一個(gè)或多個(gè)N、 O或S(O)m雜原子，并且所述雜環(huán)基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、 環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；Rn和R12各自獨(dú)立選自氫原子、烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、節(jié)基、氧代、-C(O) OR8、-OC(O) R8、-0 (CH2)pC (0) OR8、-C (O)R8, -NHC(O) R8、-NR9Rici、-OC(O) NR9R10或-C (0) NR9R10,其中烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基或芐基各自獨(dú)立地任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自烷基、商素、羥基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、氧代、-C (0) OR8、-OC (0) R8、-0 (CH2) pC (0) OR8、-C (0) R8、-NHC (0) R8、-NR9Rici、-OC (0) NR9R10 或-C (0) NR9R10的取代基所取代； m選自0，1或2 ；且 P選自0，1或2。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中包括通式(V) 所示的化合物或其可藥用的鹽
7.根據(jù)權(quán)利要求1 6任一項(xiàng)所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中A 和B與相連接的碳原子一起形成芳基，優(yōu)選為苯基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1 6任一項(xiàng)所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R1 選自氫原子。
9.根據(jù)權(quán)利要求1 6任一項(xiàng)所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R1 選自鹵素，優(yōu)選為氟原子。
10.根據(jù)權(quán)利要求1 6任一項(xiàng)所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中 R1 > R2> R3或R4各自獨(dú)立地為氫原子。
11.根據(jù)權(quán)利要求1 6任一項(xiàng)所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中 R2> R3或R4各自獨(dú)立地為氫原子，R1為鹵素，優(yōu)選為氟原子。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R6或R7各自獨(dú)立地為氫原子，或R6和R7 —起形成一個(gè)氧代。
13.根據(jù)權(quán)利要求1 12任何一項(xiàng)所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中該化合物選自
14.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽的制備方法，該方法包括
15.一種藥物組合物，其含有治療有效劑量的根據(jù)權(quán)利要求1 13任一項(xiàng)所述的通式 (I)所示的化合物或其可藥用的鹽及可藥用的載體或賦形劑。
16.根據(jù)權(quán)利要求1 13任一項(xiàng)所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，根據(jù)權(quán)利要求15所述的藥物組合物在制備PARP抑制劑的藥物中的用途。
17.根據(jù)權(quán)利要求1 13任一項(xiàng)所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，根據(jù)權(quán)利要求15所述的藥物組合物在制備在癌癥治療過程中作為輔劑或者用于使腫瘤細(xì)胞對(duì)電離輻射或化療變得敏感的藥物中的用途。
18.根據(jù)權(quán)利要求1 13任一項(xiàng)所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，根據(jù)權(quán)利要求15所述的藥物組合物在制備治療癌癥的藥物中的用途，其中所述的癌癥為乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直腸癌、肝癌或結(jié)腸癌。
19.根據(jù)權(quán)利要求16 18任一項(xiàng)所述的用途，其中所述藥物進(jìn)一步與治療有效劑量的選自下列的藥物聯(lián)合應(yīng)用替莫唑胺、阿霉素、紫杉醇、順鉬、卡鉬、達(dá)卡巴嗪、拓?fù)涮婵怠⒁亮⑻婵?、吉西他濱或貝伐單抗。
全文摘要
本發(fā)明涉及酞嗪酮類衍生物、其制備方法及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用，具體的，本發(fā)明涉及一種通式(I)所示的新的酞嗪酮類衍生物、其制備方法及含有該衍生物的藥物組合物以及其作為治療劑特別是作為聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑的用途。
文檔編號(hào)C07D498/04GK102372706SQ20101024831
公開日2012年3月14日 申請(qǐng)日期2010年8月9日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月9日
發(fā)明者宋敏, 張蕾, 李心, 李相勤, 王斌, 鄧炳初, 陳陽, 陳雪江 申請(qǐng)人:上海恒瑞醫(yī)藥有限公司, 江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司