專利名稱：一種磺芐西林鈉的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種磺芐西林鈉的制備方法，具體地，涉及混旋磺芐西林鈉的制備方法。
背景技術：
磺芐西林鈉，英文名為sulbenicillin disodium，中文化學名為(2S，5R，6R)-3， 3- 二甲基-6- (2-苯基-2-磺基乙酰氨基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3. 2. 0]庚 燒-2-甲酸二鈉鹽。其結構式為 分子式為C16H16N2Na2O7S2，分子量為 458. 42?；瞧S西林鈉是日本武田藥品公司研究開發(fā)的一種具光學活性的廣譜半合成青霉 素，于1973年上市，1990年收入中國藥典?；瞧S西林鈉與細胞膜上的青霉素結合蛋白結合 而妨礙細菌細胞壁粘肽的合成，使之不能交聯(lián)而造成細胞壁的缺損，致使細菌細胞破裂而 死亡。本品對大腸埃希菌、變形桿菌、腸桿菌屬、志賀菌屬、沙門菌屬、枸櫞酸菌屬等腸桿菌 屬等腸菌科細菌，以及銅綠假單胞菌，流感嗜血桿菌，奈瑟菌屬等其他革蘭陰性菌具有抗菌 作用。本品對溶血性鏈球菌，肺炎鏈球菌和耐藥的金葡菌亦有較強的抗菌活性，對消化鏈球 菌，梭形芽孢桿菌在內(nèi)的厭氧菌也有一定作用?；瞧S西林鈉合成的關鍵在如何在6-APA的6位引入側鏈α磺基苯乙?；Ｏ旅?為文獻報道的合成方法之一
由于堿性水溶液對β-內(nèi)酰胺環(huán)及酰氯有一定的破壞作用，收率受到一定影響。但因其反 應所需溶劑價廉易得，后處理較簡單，故仍多用。如夏莘強等“半合成青霉素 旋光性α -磺 芐青霉素合成的改進”(《抗生素》，1981，6(1) :23-24)，向紅琳等“磺芐西林鈉的合成工藝 改進”(《中國藥科大學學報》，200738 (6) 496-498)都公開了合成右旋磺芐西林鈉的方法。 現(xiàn)有技術中采用該方法制備磺芐西林鈉，其反應時間長，產(chǎn)率也不理想，特別是純度不高， 且操作條件比較苛刻，給工業(yè)化生產(chǎn)帶來不便。鑒于此，提出本發(fā)明的磺芐西林鈉的制備方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種磺芐西林鈉的制備方法，該方法得到的磺芐西林鈉的 收率高、純度高，且適合產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。為實現(xiàn)本發(fā)明的發(fā)明目的，提供一種磺芐西林鈉的制備方法，包括如下方法(a)由α -磺苯乙酸制備α -磺苯乙酰氯；(b)將6-APA加入到水、乙醇和2-甲基四氫呋喃的混合溶劑中，其中水、乙醇和 2_甲基四氫呋喃的體積比為6 3-4.5 1-1.5，該混合溶劑保持溫度在15-251之間，再 滴加氫氧化鈉溶液調節(jié)PH至5. 6-7. 0，在15-25°C攪拌至固體完全溶解，保持該溫度下滴加 α -磺苯乙酰氯的乙酸丁酯溶液，滴加完畢，維持反應液ρΗ5. 6-7. 0，室溫反應20_40分鐘， 得到磺芐西林鈉粗品；(c)步驟(b)得到的磺芐西林鈉粗品經(jīng)后處理得到最終產(chǎn)物磺芐西林鈉；優(yōu)選的，在滴加α-磺苯乙酰氯的乙酸丁酯溶液時，滴加速度控制在每分鐘滴加 α -磺苯乙酰氯的乙酸丁酯溶液總液量的1/25-1/35。優(yōu)選的，步驟(b)中6-APA與α -磺苯乙酰氯的物質的量比為1 1. 05-1. 3。所述氫氧化鈉溶液的濃度為10% 20%。步驟(a)的反應過程包括將α-磺苯乙酸攪拌溶于乙醚中，于-5 0°C滴加氯 化亞砜，滴加N，N-二異丙基乙胺，然后在溫度20 30°C的條件下攪拌反應1. 5-3小時，反 應完畢后，減壓蒸餾至干，重復2-3次將蒸餾后的殘留物加乙醚洗滌，然后減壓蒸餾至干， 即得到α-磺苯乙酰氯。優(yōu)選的，α -磺苯乙酸與N，N- 二異丙基乙胺的物質的量的比為1 0. 03-0. 05。步驟(a)中α -磺苯乙酸與氯化亞砜的物質的量比為1 1 14 ；其優(yōu)選1 2_8 ； 更優(yōu)選1 5-6.5。在步驟(c)中后處理的過程包括在室溫條件下，在步驟(b)反應完畢的磺芐西林 鈉粗品溶液中滴加稀鹽酸，調節(jié)PH至1-1. 5，然后再加入正丁醇，分層，取有機相提取液，得 到磺芐西林有機溶液；在溫度為0-5°C的條件下，在磺芐西林有機溶液中滴加碳酸氫鈉溶 液，保溫攪拌20-30分鐘，靜置分層，分出水層，然后向水層分別加入有機醚萃洗2-3次，之 后再水層中加入活性炭吸附15-20分鐘，過濾除炭，所得濾液經(jīng)冷凍干燥得到磺芐西林鈉。所述的磺芐西林與碳酸氫鈉的物質的量比1 1.5-2。正丁醇與磺芐西林鈉粗品的溶液的體積比為3 0.8-1.2。其中，碳酸氫鈉溶液的濃度20 30%。其它的堿性鈉鹽如Na2CO3等也可用于本 發(fā)明，但本發(fā)明不限于上述幾種鈉鹽；所有使磺芐西林生成磺芐西林鈉的物質均屬于本發(fā)明的保護范圍。所述冷凍干燥的工藝可以使用現(xiàn)有技術常規(guī)的方法，其優(yōu)選，將濾液快速降溫 至-27 -35°C，且保溫0. 5-1小時，再升溫至-15 -10°C，保溫0. 5 1小時，然后緩慢 降溫至-50 -45°C，保溫冷凍2-3小時，之后抽真空，升溫至25-30°C，干燥20-40小時。下面詳細對本發(fā)明的技術方案進行說明本發(fā)明的在6-APA與α-磺苯乙酰氯的反應在水、乙醇和2-甲基四氫呋喃組成的 混合溶劑中進行，且水、乙醇和2-甲基四氫呋喃體積比為6 3-4.5 1-1.5。在現(xiàn)有技術公開的制備方法中，為了減少在反應過程中6-ΑΡΑ中β -內(nèi)酰胺環(huán) 開環(huán)，通常在比較低的溫度下進行，均在溫度比較低的條件下進行，給工藝化生產(chǎn)帶來 了不便，本發(fā)明通過溶劑的改變，將6-ΑΡΑ加入到水、乙醇和2-甲基四氫呋喃體積比為 6 3-4.5 1-1.5的混合溶劑中，即使在溫度15-251時，64 4很穩(wěn)定，在此反應體系中， 6-ΑΡΑ與酰氯的反應溫度更接近于室溫，適合工藝化生產(chǎn)，且使得最終的D (-)-磺芐西林鈉 收率高、純度高。在6-ΑΡΑ與磺苯乙酰氯的反應過程，磺苯乙酰氯遇水分解，是反應不能夠完全 進行，因此磺苯乙酰氯適當過量，但是當酰氯太多時，與6-ΑΡΑ反應完全后會與水反應 分解產(chǎn)生雜質帶入產(chǎn)品中，因此本發(fā)明優(yōu)選6-ΑΡΑ與α-磺苯乙酰氯的物質的量比為 1 1.05-1.3。在滴加α-磺苯乙酰氯的乙酸丁酯溶液時，滴加速度控制在每分鐘滴加α-磺苯 乙酰氯的乙酸丁酯溶液總液量的1/25-1/35。通過控制滴加α-磺苯乙酰氯的乙酸丁酯溶液的速度，使得α-磺苯乙酰氯與 6-ΑΡΑ能夠充分接觸、充分反應，如果滴加的速度太慢，比較整個生產(chǎn)耗時、耗能，增加了生 產(chǎn)成本，當?shù)渭踊潜揭阴Ｂ鹊囊宜岫□ト芤旱乃俣忍欤植康幕潜揭阴Ｂ冗^量，會與水反 應分解產(chǎn)生雜質帶入產(chǎn)品中。與現(xiàn)有技術磺芐西林鈉合成方法相比，本發(fā)明磺芐西林鈉的合成方法的有益效果 為本發(fā)明在合成過程中，通過溶劑或催化劑的改變，例如在步驟(a)中僅僅加入少 量的N，N-二異丙基乙胺，即可提高了 α-磺苯乙酰氯的收率，尤其步驟(b)中通過反應溶 劑的改變，即采用水、乙醇和2-甲基四氫呋喃混合溶劑，使得該步反應的反應溫度比現(xiàn)有 技術有很大的改進，更接近于室溫，減少了能耗，對反應物結構的破壞性小，反應收率高，且 整個反應的過程的收率比較高，可達到56%以上，純度達到95%以上。
具體實施例方式以下實施例僅用于說明本發(fā)明，本發(fā)明保護范圍并不受這些實施例的限制。實施例1將52. 4g的α-磺苯乙酸攪拌溶于IOOmL乙醚中，于_2°C滴加氯化亞砜115mL， 滴加2. Oml N, N-二異丙基乙胺，然后在溫度25°C的條件下攪拌反應1.5小時，反應完畢 后，減壓蒸餾至干，重復2次將蒸餾后的殘留物加乙醚洗滌，然后減壓蒸餾至干，即得到 58. Ig α-磺苯乙酰氯，收率81.0% ；將20. 5g6-APA加入到50mL水、29mL乙醇和IOmL 2-甲基四氫呋喃的混合溶劑中，
5保持溫度在15°C，再滴加濃度為10%氫氧化鈉溶液調節(jié)pH至7. 0，在15°C攪拌至固體完全 溶解，保持該溫度下滴加含有31. 2g α-磺苯乙酰氯的乙酸丁酯溶液，其中α-磺苯乙酰氯 的乙酸丁酯溶液在30分鐘內(nèi)均勻滴加完畢，維持反應液ρΗ7. 0，室溫反應20分鐘，得到磺芐 西林鈉粗品；在室溫條件下，將上述得到的磺芐西林鈉粗品的溶液中滴加稀鹽酸，調節(jié)ρΗ至 1.0，然后再加入正丁醇，其中正丁醇與磺芐西林鈉粗品溶液的體積比為3 0.8，分層，取 有機相提取液，得到磺芐西林有機溶液；在溫度為5°C的條件下，在磺芐西林有機溶液中滴 加質量百分濃度為25%碳酸氫鈉溶液，其中磺芐西林與碳酸氫鈉的物質的量比1 2.0，保 溫攪拌30分鐘，靜置分層，分出水層，然后向水層乙醚萃洗2次，在水層再加入活性炭吸附 20分鐘，過濾除炭，濾液經(jīng)冷凍干燥得到32. 6g磺芐西林鈉，收率74. 5 %，總收率為59. 9 %， 純度為 98. 5%0 核磁共振分析結果=1H-NRM (400MHz，D2O)，σ (ppm)，1. 4652 (t，6H，CH3)， 4. 188 (d, H, -CH-COONa)，5. 029 (s, H, Ar-CH)，5. 455 (t, 2H, CH)，7. 474 (b, 5H, Ar-H)。實施例2將52.4g的α-磺苯乙酸攪拌溶于IOOmL乙醚中，于_3°C滴加氯化亞砜89mL，滴 加1. 2ml N, N- 二異丙基乙胺，然后在溫度20°C的條件下攪拌反應2. 5小時，反應完畢后， 減壓蒸餾至干，重復2次將蒸餾后的殘留物加乙醚洗滌，然后減壓蒸餾至干，即得到61. 2g α-磺苯乙酰氯，收率85. 4% ；將20. 5g6-APA加入到50mL水、25mL乙醇和12. 5mL 2-甲基四氫呋喃的混合溶劑 中，保持溫度在25°C，再滴加濃度為15%氫氧化鈉溶液調節(jié)ρΗ至6.0，在25°C攪拌至固體 完全溶解，保持該溫度下滴加含有34. Og α -磺苯乙酰氯的乙酸丁酯溶液，滴加完畢，維持 反應液ρΗ6. 0，室溫反應40分鐘，得到磺芐西林鈉粗品；在室溫條件下，將上述得到的磺芐西林鈉粗品的溶液中滴加稀鹽酸，調節(jié)ρΗ至 1.5，然后再加入正丁醇，其中正丁醇與磺芐西林鈉粗品溶液的體積比為3 1.2，分層，取 有機相提取液，得到磺芐西林有機溶液；在溫度為2°C的條件下，在磺芐西林有機溶液中滴 加質量百分濃度為25%碳酸氫鈉溶液，其中磺芐西林與碳酸氫鈉的物質的量比1 1.8，保 溫攪拌20分鐘，靜置分層，分出水層，然后向水層乙醚萃洗3次，在水層再加入活性炭吸附 15分鐘，過濾除炭，濾液經(jīng)冷凍干燥得到29. 8g磺芐西林鈉，收率68. 5%,總收率為58. 0%， 純度為 98.7%。核磁共振分析結果=1H-NRM (400MHz，D2O), σ (ppm)，1. 4651 (t，6Η，CH3), 4. 168 (d, H, -CH-COONa)，5. 036 (s, H, Ar-CH)，5. 469 (t, 2H, CH) ,7. 481 (b, 5H, Ar-H)。實施例3將52.4g的α-磺苯乙酸攪拌溶于IOOmL乙醚中，于_5°C滴加氯化亞砜160mL，滴 加1. 6ml N, N- 二異丙基乙胺，然后在溫度25°C的條件下攪拌反應2. 0小時，反應完畢后， 減壓蒸餾至干，重復2次將蒸餾后的殘留物加乙醚洗滌，然后減壓蒸餾至干，即得到59. 2g α-磺苯乙酰氯，收率82. 6% ；將20. 5g6-APA加入到50mL水、34mL乙醇和8. 5mL 2-甲基四氫呋喃的混合溶劑 中，保持溫度在20°C，再滴加濃度為10%氫氧化鈉溶液調節(jié)ρΗ至5. 6，在20°C攪拌至固體 完全溶解，保持該溫度下滴加含有30. Og α -磺苯乙酰氯的乙酸丁酯溶液，滴加完畢，維持 反應液ρΗ5. 6，室溫反應30分鐘，得到磺芐西林鈉粗品；在室溫條件下，將上述得到的磺芐西林鈉粗品的溶液中滴加稀鹽酸，調節(jié)ρΗ至1.3，然后再加入正丁醇，其中正丁醇與磺芐西林鈉粗品溶液的體積比為3 1，分層，取有 機相提取液，得到磺芐西林有機溶液；在溫度為0°C的條件下，在磺芐西林有機溶液中滴加 質量百分濃度為20%碳酸氫鈉溶液，其中磺芐西林與碳酸氫鈉的物質的量比1 1.5，保溫 攪拌25分鐘，靜置分層，分出水層，然后向水層乙醚萃洗2次，在水層再加入活性炭吸附20 分鐘，過濾除炭，濾液經(jīng)冷凍干燥，其中冷凍干燥的過程為將濾液快速降溫至_27°C，且保溫 1小時，再升溫至_15°C，保溫0. 5小時，然后緩慢降溫至-50°C，保溫冷凍3小時，之后抽真 空，升溫至30°C，干燥30小時，得到30. 9g磺芐西林鈉，收率71%，總收率為58. 6%，純度 為 97. 9%0 核磁共振分析結果=1H-NRM(^OMHzjD2O)，σ (ppm)，1. 4658t，6H，CH3)，4. 185 (d,
H,-CH-COONa)，5. 024 (s, H, Ar-CH)，5. 385 (t, 2H, CH)，7. 475 (b, 5H, Ar-H)。實施例4將52.4g的α-磺苯乙酸攪拌溶于IOOmL乙醚中，于_5°C滴加氯化亞砜36mL，滴加
I.8mlN，N-二異丙基乙胺，然后在溫度27°C的條件下攪拌反應3.0小時，反應完畢后，減壓 蒸餾至干，重復2次將蒸餾后的殘留物加乙醚洗滌，然后減壓蒸餾至干，即得到56. 8g α -磺 苯乙酰氯，收率79. 3% ；將20. 5g6-APA加入到50mL水、34mL乙醇和IlmL 2-甲基四氫呋喃的混合溶劑中， 保持溫度在25°C，再滴加濃度為25%氫氧化鈉溶液調節(jié)pH至6. 5，在25°C攪拌至固體完全 溶解，保持該溫度下滴加含有36. Sg α -磺苯乙酰氯的乙酸丁酯溶液，滴加完畢，維持反應 液ρΗ6. 5，室溫反應20分鐘，得到磺芐西林鈉粗品；在室溫條件下，將上述得到的磺芐西林鈉粗品的溶液中滴加稀鹽酸，調節(jié)pH至 1.2，然后再加入正丁醇，其中正丁醇與磺芐西林鈉粗品溶液的體積比為3 1，分層，取有 機相提取液，得到磺芐西林有機溶液；在溫度為3°C的條件下，在磺芐西林有機溶液中滴 加質量百分濃度為25%碳酸氫鈉溶液，其中磺芐西林與碳酸氫鈉的物質的量比1 1.8， 保溫攪拌20分鐘，靜置分層，分出水層，在水層再加入活性炭吸附20分鐘，過濾除炭，濾 液經(jīng)冷凍干燥，其中冷凍干燥的過程為將濾液快速降溫至_35°C，且保溫0.5小時，再升溫 至-10°C，保溫1小時，然后緩慢降溫至_45°C，保溫冷凍2小時，之后抽真空，升溫至25°C， 干燥40小時，即得到31. 9g磺芐西林鈉，收率73%，總收率為57. 8 %。核磁共振分析結 果=1H-NRM(400MHz，D2O)，σ (ppm)，1. 496(t，6H，CH3)，4. 181 (d, H, -CH-COONa), 5. 041 (s, H, Ar-CH)，5. 459 (t, 2H, CH)，7. 479 (b, 5H, Ar-H)。實施例5將52. 4g(0. 24mol)的α -磺苯乙酸攪拌溶于IOOmL乙醚中，于_4°C滴加氯化亞砜 150mL，滴加1. 7ml N, N- 二異丙基乙胺，然后在溫度25°C的條件下攪拌反應2. 5小時，反應 完畢后，減壓蒸餾至干，重復2次將蒸餾后的殘留物加乙醚洗滌，然后減壓蒸餾至干，即得 到60. 6g α-磺苯乙酰氯，收率84. 5% ；將20. 5g6-APA(0. 095ml)加入到50mL水、37mL乙醇和12mL 2-甲基四氫呋喃的 混合溶劑中，保持溫度在22°C，再滴加濃度為10%氫氧化鈉溶液調節(jié)pH至6. 3，在22°C攪 拌至固體完全溶解，保持該溫度下滴加含有32. Og α -磺苯乙酰氯的乙酸丁酯溶液，其中 α-磺苯乙酰氯的乙酸丁酯溶液在20分鐘內(nèi)均勻滴加完畢，維持反應液ρΗ6. 3，室溫反應25 分鐘，得到磺芐西林鈉粗品；在室溫條件下，將上述得到的磺芐西林鈉粗品的溶液中滴加稀鹽酸，調節(jié)pH至1.5，然后再加入正丁醇，其中正丁醇與磺芐西林鈉粗品溶液的體積比為3 1.1，分層，取 有機相提取液，得到磺芐西林有機溶液；在溫度為2°C的條件下，在磺芐西林有機溶液中滴 加質量百分濃度為20%碳酸氫鈉溶液，其中磺芐西林與碳酸氫鈉的物質的量比1 1.4，保 溫攪拌30分鐘，靜置分層，分出水層，在水層再加入活性炭吸附20分鐘，過濾除炭，濾液經(jīng) 冷凍干燥，即得到32. 2g磺芐西林鈉，收率74%，總收率為62. 5%，純度為99. 1 %。核磁共 振分析結果 ^H-NRM (400MHz, D2O)，σ (ppm)，1. 4654 (t，6H，CH3)，4. 187 (d，H, -CH-COONa)， 5. 074 (s，H, Ar-CH)，5. 464 (t, 2H, CH)，7. 427 (b, 5H, Ar-H)。
權利要求
一種磺芐西林鈉的制備方法，包括如下步驟(a)由α 磺苯乙酸制備α 磺苯乙酰氯；(b)將6 APA加入到水、乙醇和2 甲基四氫呋喃的混合溶劑中，其中水、乙醇和2 甲基四氫呋喃的體積比為6∶3 4.5∶1 1.5，該混合溶劑保持溫度在15 25℃之間，再滴加氫氧化鈉溶液調節(jié)pH至5.6 7.0，在15 25℃攪拌至固體完全溶解，保持該溫度下滴加α 磺苯乙酰氯的乙酸丁酯溶液，滴加完畢，維持反應液pH5.6 7.0，室溫反應20 40分鐘，得到磺芐西林鈉粗品；(c)步驟(b)得到的磺芐西林鈉粗品經(jīng)后處理得到最終產(chǎn)物磺芐西林鈉。
2.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于，在滴加α-磺苯乙酰氯的乙酸丁酯溶 液時，滴加速度控制在每分鐘滴加α-磺苯乙酰氯的乙酸丁酯溶液總液量的1/25-1/35。
3.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(b)中6-APA與α-磺苯乙酰氯 的物質的量比為1 1.05-1.3。
4.根據(jù)權利要求1-3任一項所述的制備方法，其特征在于，在步驟(c)中后處理的 過程包括在室溫條件下，在步驟(b)反應完畢的磺芐西林鈉粗品溶液中滴加稀鹽酸，調 節(jié)pH至1-1. 5，然后再加入正丁醇，分層，取有機相提取液，得到磺芐西林有機溶液；在溫 度為0-5°C的條件下，在磺芐西林有機溶液中滴加碳酸氫鈉溶液，保溫攪拌20-30分鐘，靜 置分層，分出水層，然后向水層分別加入有機醚萃洗2-3次，之后再水層中加入活性炭吸附 15-20分鐘，過濾除炭，所得濾液經(jīng)冷凍干燥得到磺芐西林鈉。
5.根據(jù)權利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述冷凍干燥的工藝為將濾液快速 降溫至-27 -35°C，且保溫0. 5-1小時，再升溫至-15 -10°C，保溫0.5 1小時，然后 緩慢降溫至-50 -45°C，保溫冷凍2-3小時，之后抽真空，升溫至25-30°C，干燥20-40小 時。
6.根據(jù)權利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述的磺芐西林與碳酸氫鈉的物質 的量比1 1.5-2。
7.根據(jù)權利要求4或5所述的制備方法，其特征在于，正丁醇與磺芐西林鈉粗品的溶液 的體積比為3 0.8-1.2。
8.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(a)的反應過程包括將α-磺 苯乙酸攪拌溶于乙醚中，于_5 0°C滴加氯化亞砜，滴加N，N- 二異丙基乙胺，然后在溫度 20 30°C的條件下攪拌反應1. 5-3小時，反應完畢后，減壓蒸餾至干，重復2-3次將蒸餾后 的殘留物加乙醚洗滌，然后減壓蒸餾至干，即得到α “磺苯乙酰氯。
9.根據(jù)權利要求8所述的制備方法，其特征在于，α-磺苯乙酸與N，N-二異丙基乙胺 的物質的量的比為1 0.03-0.05。
10.根據(jù)權利要求8所述的制備方法，其特征在于，步驟(a)中α-磺苯乙酸與氯化亞 砜的物質的量比為1 1 14;其優(yōu)選1 2-8;更優(yōu)選1 5-6.5。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種磺芐西林鈉的制備方法，包括如下步驟由α-磺苯乙酸制備α-磺苯乙酰氯；由α-磺苯乙酰氯和6-APA在水、乙醇和2-甲基四氫呋喃的混合溶劑中在pH至5.6-7.0、溫度15-25℃之間室溫反應20-40分鐘得到磺芐西林鈉粗品；經(jīng)后處理得到磺芐西林鈉水溶液，之后再冷凍干燥，即得到最終產(chǎn)物磺芐西林鈉，該制備方法工藝簡單，反應條件溫和，收率高，降低了能耗，節(jié)約了生產(chǎn)成本。
文檔編號C07D499/16GK101914103SQ20101025503
公開日2010年12月15日 申請日期2010年8月17日 優(yōu)先權日2010年8月17日
發(fā)明者張艦 申請人:湖南三清藥業(yè)有限公司