專利名稱：鹽酸奎寧的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明特別涉及一種一鹽酸奎寧和二鹽酸奎寧的制備方法，屬于分離純化和衍生 物制備領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
據(jù)世界衛(wèi)生組織最新報告，瘧疾是除艾滋病以外世界上有明顯上升趨勢的傳染 病，它是熱帶和亞熱帶地區(qū)的一種傳播性疾病，危害著二十億人口的身體健康；惡性瘧疾每 年造成4億多人感染和約300萬人(絕大多數(shù)為兒童)死亡，在非洲已成為危害人類生命 和健康的頭號殺手。金雞納生物堿中的奎寧是人類最早發(fā)現(xiàn)和使用的抗瘧疾藥物，并在20世紀初期 即分離純化出奎寧單體。盡管目前的抗瘧藥物有很多，但金雞納類生物堿仍然是最常見的 用量最大的抗瘧藥物。鹽酸奎寧主要用于抗瘧、殺菌等方面，用于治療耐氯喹蟲株所致的惡性瘧，也可用 于治療間日瘧，其注射劑常用于重癥患者；也用做多種殺菌抗蟲藥物的有效成份，在化學(xué)分 析中用于選擇性電極的制備，在其它醫(yī)藥保健產(chǎn)品中也有應(yīng)用。現(xiàn)有鹽酸奎寧的制備方法比較復(fù)雜，這是由于對金雞納樹皮提到的總堿進行分離 純化直接得到奎寧很困難，而且將鹽酸與金雞納樹皮提到的總堿直接反應(yīng)，其中的鹽酸奎 寧也不易分離純化。因此，現(xiàn)有技術(shù)中首先是根據(jù)奎寧的硫酸鹽溶解度最小相對容易結(jié)晶 析出，先通過溶劑提取得到總生物堿，再加入適量的硫酸使總堿中的奎寧堿形成硫酸奎寧 沉淀出來后與其它生物堿分開，然后把硫酸奎寧溶解在乙醇中再加入氯化鋇溶液，通過反 應(yīng)產(chǎn)生硫酸鋇和鹽酸奎寧的混合溶液，過濾或離心除去硫酸鋇后，再設(shè)法使鹽酸奎寧結(jié)晶 出來；或者向奎寧的乙醇溶液中通入氯化氫氣體，使生成鹽酸奎寧。這些方法看似簡單，但 實際上并不容易，使用有毒的氯化鋇，氯化鋇必須過量，形成的硫酸鋇沉淀接近膠體，沉淀 和過濾較煩瑣；在乙醇或甲醇中生成鹽酸奎寧后，由于鹽酸奎寧的固有物理化學(xué)性質(zhì)，僅通 過濃縮結(jié)晶或加入水、有機溶劑過濾結(jié)晶等，往往難以得到合格的鹽酸奎寧結(jié)晶。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點與不足，提供一種鹽酸奎寧的制備方法。 該方法只用醇、鹽酸和其他常見有機溶劑就簡單的得到了合格的一鹽酸奎寧和二鹽酸奎 寧。本發(fā)明的目的通過下述技術(shù)方案實現(xiàn)一種鹽酸奎寧的制備方法，包含以下步驟 將硫酸奎寧轉(zhuǎn)化為奎寧后，將奎寧分散在分散劑中，再加入鹽酸或通入氯化氫氣體反應(yīng)，然 后通過結(jié)晶的方法得到鹽酸奎寧；所述硫酸奎寧轉(zhuǎn)化為奎寧優(yōu)選通過以下方法實現(xiàn)將硫酸奎寧和水按質(zhì)量比 1 30 50混勻，接著用鹽酸調(diào)節(jié)前述溶液的PH值為4 5，使硫酸奎寧溶解；然后加熱 至60 70°C，在攪拌的條件下，用氫氧化鈉溶液調(diào)pH值為9 10后攪拌至少lh，攪拌完畢，冷卻，過濾得到沉淀物，用清水洗滌沉淀物至洗出的水溶液PH值為7 7. 5，將沉淀濾干 水后于60 70°C干燥3 4h，得到奎寧；所述的分散劑為能溶解奎寧的有機溶劑或是水與能溶解奎寧的有機溶劑形成的 溶劑；所述的有機溶劑優(yōu)選為乙醇、甲醇或1-丙醇中的至少一種；所述分散劑的用量優(yōu)選為其使用體積是奎寧質(zhì)量的4 10倍；所述的鹽酸優(yōu)選使用市售的質(zhì)量百分比濃度為36%的濃鹽酸；所述反應(yīng)的條件優(yōu)選為于-10 40°C攪拌反應(yīng)；所述結(jié)晶的方法優(yōu)選為揮發(fā)分散劑得到結(jié)晶的方法、降低溫度得到結(jié)晶的方法或 加入難溶性溶劑得到結(jié)晶的方法中的至少一種；所述的難溶性溶劑為對鹽酸奎寧溶解性較小的溶劑；所述的難溶性溶劑優(yōu)選為乙酸乙酯或丙酮；所述鹽酸奎寧的制備方法，更優(yōu)選包含以下步驟(1)將硫酸奎寧轉(zhuǎn)化為奎寧后，在得到的奎寧中加入相當于奎寧質(zhì)量4 10倍的 醇溶解，得到奎寧的醇溶液；如果奎寧溶液的顏色較深可以加入相當于奎寧質(zhì)量2%的活 性炭脫色，過濾除去活性炭；(2)在奎寧的醇溶液中加入與奎寧相同摩爾質(zhì)量的鹽酸或氯化氫攪拌，濃縮至有 固體物析出時止，然后加入相當于奎寧質(zhì)量6 10倍的難溶性溶劑于加熱回流條件下溶 解，迅速傾出，放置結(jié)晶，過濾干燥后得到一鹽酸奎寧；(3)在奎寧的醇溶液中加入相當于奎寧摩爾數(shù)兩倍的鹽酸或氯化氫攪拌，濃縮至 有固體物析出時加入相當于奎寧質(zhì)量6 10倍的難溶性溶劑于加熱回流條件下溶解，迅速 傾出，放置結(jié)晶，過濾干燥后得到二鹽酸奎寧；所述的醇優(yōu)選為乙醇、甲醇或1-丙醇中的至少一種；所述的難溶性溶劑優(yōu)選為乙酸乙酯或丙酮；所述的加熱回流的溫度優(yōu)選為65 75°C ；所述鹽酸奎寧的結(jié)晶獲得后剩余的母液可以回收(除水后)套用于下一批產(chǎn)品的生產(chǎn)。本發(fā)明相對于現(xiàn)有技術(shù)，具有如下的優(yōu)點及有益效果(1)本發(fā)明通過對硫酸奎寧的較簡單的處理，簡便地實現(xiàn)了從硫酸奎寧到一鹽酸 奎寧和二鹽酸奎寧的轉(zhuǎn)變；(2)本發(fā)明只使用常見的酸堿和毒性小、價格便宜的常用溶劑，不使用毒性大的化 學(xué)試劑，收率高，可以達到或接近理論收率(110 115%以奎寧堿計算)，對環(huán)境友好；(3)本發(fā)明整個制備工藝操作簡單方便，成本低，利于放大生產(chǎn)。
具體實施例方式下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步詳細的描述，但本發(fā)明的實施方式不限于此。實施例1(1)奎寧的制備將硫酸奎寧和水按質(zhì)量比1 40混勻，接著用lmol/L的稀鹽酸 調(diào)節(jié)前述溶液的PH值為4，使硫酸奎寧溶解；然后加熱至60°C，在攪拌的條件下，用質(zhì)量百 4分比為5%的氫氧化鈉溶液調(diào)溶液的pH值為10后攪拌至少lh，攪拌完畢，冷卻，過濾出沉 淀物奎寧，用水洗沉淀物至洗出水溶液的PH值為7，濾干水后的奎寧于60°C干燥4h，得到奎寧。(2) 一鹽酸奎寧的制備稱取3. 24g奎寧于IOOmL圓底燒瓶中，加入22mL甲醇室 溫攪拌溶解，慢慢滴加質(zhì)量百分比濃度為36%的濃鹽酸約0.91mL，密閉情況下攪拌反應(yīng) 20min。減壓濃縮到瓶中固體物完全析出時止，向瓶中加入32ml乙酸乙酯，于65 70°C回流 加熱溶解后，放置于4 8°C冷凍結(jié)晶，待結(jié)晶完全后，迅速抽濾，60 70°C烘箱中干燥，得 到3. 90克一鹽酸奎寧(分子式C2tlH24N2O2,HCl ·2Η20)，得率為120%。所得的一鹽酸奎寧為 白色、絲光狀的閃光針狀晶體，在熱空氣中發(fā)生風(fēng)化，無臭，有強烈苦味，Ig可溶于16mL的 水，或ImL乙醇，或約7mL的甘油，或約ImL的氯仿，極難溶于乙醚；將1克一鹽酸奎寧溶解 于除去二氧化碳的20mL水中，溶液的pH是6.0 6.8 ；旋光度[Cl]f5=-245° -258° (200mg 溶于0. IM鹽酸IOmL)。(3) 二鹽酸奎寧的制備稱取3. 24g奎寧于IOOmL圓底燒瓶中，加入22mL甲醇 室溫攪拌溶解，慢慢滴加質(zhì)量百分比濃度為36%的濃鹽酸約1.8mL，密閉情況下攪拌反應(yīng) 20min。減壓濃縮至瓶中固體物全部析出時停止?jié)饪s，加入30ml乙酸乙酯，于65 75°C 加熱回流使完全溶解后，置于4 8°C冷凍結(jié)晶，待結(jié)晶完全后，迅速抽濾，60 70°C烘 箱中干燥，得到3. 92克二鹽酸奎寧(分子式C2tlH24N2O2 · 2HC1)，得率121%，所得二鹽酸奎 寧為白色固體粉末，極易溶于水，溶于乙醇；3 % (w/v)溶液的pH值為2. 0 3. 0 ；旋光度 [a] f5 =-223。 -229。(3% (w/v)的 ο· IM 鹽酸溶液)。實施例2(1)奎寧的制備將硫酸奎寧和水按質(zhì)量比1 45混勻，接著用lmol/L的稀鹽酸 調(diào)節(jié)前述溶液的PH值為4，使硫酸奎寧溶解；然后加熱至60°C，在攪拌的條件下，用質(zhì)量百 分比為5%的氫氧化鈉溶液調(diào)溶液的pH值為10后攪拌至少lh，攪拌完畢，冷卻，過濾出沉 淀物奎寧，用水洗滌沉淀物至PH值為8，沉淀物奎寧過濾后于65°C干燥4h，得到奎寧。(2) 一鹽酸奎寧的制備稱取3. 24g奎寧于IOOmL圓底燒瓶中，加入18mL乙醇醇 室溫攪拌溶解，慢慢滴加質(zhì)量百分比濃度為36%的濃鹽酸約0. 91mL，密閉情況下攪拌反應(yīng) 25min。減壓濃縮到瓶中剛出現(xiàn)固體物時止，向瓶中加入25ml丙酮，于70 75°C加熱溶解 后，放置于室溫結(jié)晶，待結(jié)晶完全后，抽濾，70°C烘箱中干燥，得到3. 83克一鹽酸奎寧(分子 式C2tlH24N2O2，HCl · 2H20)，得率118%。所得的一鹽酸奎寧為白色、絲光狀的閃光針狀晶體， 在熱空氣中發(fā)生風(fēng)化，無臭，有強烈苦味，Ig可溶于16mL的水，或ImL乙醇，或約7mL的甘 油，或約ImL的氯仿，極難溶于乙醚；將1克一鹽酸奎寧溶解于除去二氧化碳的20mL水中， 溶液的 PH 是 6. 0 6. 8 ；旋光度[CX] 3 =-245° -258° (200mg 溶于 0. IM 鹽酸 IOmL)。(3) 二鹽酸奎寧的制備稱取3. 24g奎寧于IOOmL圓底燒瓶中，加入18mL乙醇 室溫攪拌溶解，慢慢滴加質(zhì)量百分比濃度為36%的濃鹽酸約1.8mL，密閉情況下攪拌反應(yīng) 30min。減壓濃縮至瓶中固體物全部析出時停止?jié)饪s，加入28ml丙酮，于65 70度加熱回 流至完全溶解，室溫放置結(jié)晶，待結(jié)晶完全后，抽濾，60 70°C烘箱中干燥，得到3. 90克二 鹽酸奎寧(分子式C2tlH24N2O2. 2HC1)，得率120%。所得的二鹽酸奎寧為白色固體粉末，極易 溶于水，溶于乙醇；3% (w/v)溶液的pH值為2.0 3.0 ；旋光度[α]蕓=-223° -229° (3% (w/v)的0. IM鹽酸溶液)。
實施例3(1)奎寧的制備將硫酸奎寧和水按質(zhì)量比1 50混勻，接著用lmol/L的稀鹽酸 調(diào)節(jié)前述溶液的PH值為4，使硫酸奎寧溶解；然后加熱至60°C，在攪拌的條件下，用質(zhì)量百 分比為5%的氫氧化鈉溶液調(diào)溶液的pH值為10后攪拌至少lh，攪拌完畢，冷卻，過濾出沉 淀物奎寧，用水洗滌沉淀物至濾出的水溶液PH值為7. 5，過濾出的沉淀物奎寧后于70°C干 燥3h，得到奎寧。(2) 一鹽酸奎寧的制備稱取3. 24g奎寧于IOOmL圓底燒瓶中，加入24mLl_丙醇 室溫攪拌溶解，慢慢滴加質(zhì)量百分比濃度為36%的濃鹽酸約0. 9mL，密閉情況下攪拌反應(yīng) 30min。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓濃縮回收溶劑至固體物完全析出時，加入30ml丙酮，于70 75°C加熱回流至析出物完全溶解，趁熱倒出到燒杯中，結(jié)晶析出，待結(jié)晶完全后，迅速抽濾， 60 70°C烘箱中干燥，得到3. 93克一鹽酸奎寧，得率121%。所得的一鹽酸奎寧為白色、 絲光狀的閃光針狀晶體，在熱空氣中發(fā)生風(fēng)化。無臭，有強烈苦味，Ig可溶于16mL的水，或 ImL乙醇，或約7mL的甘油，或約ImL的氯仿，極難溶于乙醚；將1克一鹽酸奎寧溶解于除去 二氧化碳的20mL水中，溶液的pH是6. 0 6. 8 ；旋光度
權(quán)利要求
一種鹽酸奎寧的制備方法，其特征在于包含以下步驟將硫酸奎寧轉(zhuǎn)化為奎寧后，將奎寧分散在分散劑中，再加入鹽酸或通入氯化氫氣體反應(yīng)，然后通過結(jié)晶的方法得到鹽酸奎寧。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述硫酸奎寧轉(zhuǎn)化為奎寧是通過以 下方法實現(xiàn)的將硫酸奎寧和水按質(zhì)量比1 30 50混勻，接著用鹽酸調(diào)節(jié)前述溶液的pH 值為4 5，使硫酸奎寧溶解；然后加熱至60 70°C，在攪拌的條件下，用氫氧化鈉溶液調(diào) PH值為9 10后攪拌至少lh，攪拌完畢，冷卻，過濾得到沉淀物，用清水洗滌沉淀物至洗出 的水溶液PH值為7 7. 5，將沉淀濾干水后于60 70°C干燥3 4h，得到奎寧。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的分散劑為能溶解奎寧的有機 溶劑或是水與能溶解奎寧的有機溶劑形成的溶劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于所述的有機溶劑為乙醇、甲醇或 1-丙醇中的至少一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述分散劑的使用體積是奎寧質(zhì)量 的4 10倍。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述結(jié)晶的方法為揮發(fā)分散劑得到 結(jié)晶的方法、降低溫度得到結(jié)晶的方法或加入難溶性溶劑得到結(jié)晶的方法中的至少一種。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于所述的難溶性溶劑為乙酸乙酯或丙酮。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于將硫酸奎寧轉(zhuǎn)化為奎寧后制備奎寧 的更具體步驟為(1)在得到的奎寧中加入相當于奎寧質(zhì)量4 10倍的醇溶解，得到奎寧的醇溶液；(2)往奎寧的醇溶液中加入與奎寧相同摩爾質(zhì)量的鹽酸或氯化氫攪拌，濃縮至有固體 物析出時止，然后加入相當于奎寧質(zhì)量6 10倍的難溶性溶劑于加熱回流條件下溶解，迅 速傾出，放置結(jié)晶，過濾干燥后得到一鹽酸奎寧；(3)在奎寧的醇溶液中加入相當于奎寧摩爾數(shù)兩倍的鹽酸或氯化氫攪拌，濃縮至有固 體物析出時加入相當于奎寧質(zhì)量6 10倍的難溶性溶劑于加熱回流條件下溶解，迅速傾 出，放置結(jié)晶，過濾干燥后得到二鹽酸奎寧。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于步驟(1)中所述奎寧醇溶液的顏色 較深可以加入相當于奎寧質(zhì)量2%的活性炭脫色，過濾除去活性炭。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于所述的醇為乙醇、甲醇或1-丙醇中 的至少一種；所述的難溶性溶劑為三氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯或丙酮； 所述的加熱回流的溫度為70 75°C。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種鹽酸奎寧的制備方法。本發(fā)明是將硫酸奎寧轉(zhuǎn)化為奎寧后，將奎寧分散在分散劑中，再加入鹽酸或通入氯化氫氣體反應(yīng)，然后通過結(jié)晶的方法得到鹽酸奎寧。本發(fā)明只使用常見的酸堿和毒性小、價格便宜的常用溶劑，不使用毒性大的化學(xué)試劑，收率高，可以達到或接近理論收率，以奎寧計算，可達110～115％，而且該方法對環(huán)境友好。本發(fā)明整個制備工藝操作簡單方便，成本低，利于放大生產(chǎn)。
文檔編號C07D453/04GK101948468SQ20101025971
公開日2011年1月19日 申請日期2010年8月20日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月20日
發(fā)明者吳毅武, 姜華, 蒲含林, 陳蓉蓉 申請人:暨南大學(xué)