專利名稱：4-(n,n-二甲氨基)-丁醛縮二甲醇的合成新工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及4-(N，N- 二甲氨基)_ 丁醛縮二甲醇的制備技術(shù)領(lǐng)域。利用該新工藝， 4- (N, N- 二甲氨基)-丁醛縮二甲醇能方便經(jīng)濟(jì)制備，且純度可達(dá)95%以上。 目前，4-(N，N-二甲氨基)_ 丁醛縮二甲醇(式I)是合成眾多藥物的關(guān)鍵中間體， 如苯甲酸利扎曲坦、佐米曲坦、舒馬曲坦、退黑激素等。開發(fā)方便、經(jīng)濟(jì)、適合工業(yè)化生產(chǎn)以 及高純度合成4-(N，N- 二甲氨基)-丁醛縮二甲醇對降低這些藥物的制造成本具有十分重 大的意義。4-(N, N- 二甲氨基)_ 丁醛縮二甲醇的制備已有一些文獻(xiàn)報道，但這些方法具有明 顯的缺陷
(1) Ahlberg 等人報道了從 1，4- 丁二 醇出發(fā)的路線 O； Org. Chem. 1994，59, 5076)。他們用對甲苯磺?；鶎?，4- 丁二醇進(jìn)行單保護(hù)，然后用P205/DMS0條件進(jìn)行氧化， 原甲酸三甲酯進(jìn)行縮醛化和胺解。該路線長、重現(xiàn)性差、總收率低、反應(yīng)過程復(fù)雜且需要用 P2O5危險性大的試劑，因此不適宜工業(yè)化生產(chǎn)。(2)《中國醫(yī)藥工業(yè)雜志》(2005，J氏740)以及Chen等人O； Org. Chem. 1994, 59, 3738)報道了從4-氯丁酰氯的合成路線。該路線采用Rosenmund方法在無水Pd/C高 壓催化下把4-氯丁酰氯氫化成4-氯丁醛。由于無水Pd/C高危險性、且價格昂貴再加上高 壓反應(yīng)使得該路線同樣不適合工業(yè)化生產(chǎn)。(3)美國專利US20040192958提供了從甲?；h(huán)丙烷為原料的合成路線。該方法 首先使甲酰基環(huán)丙烷和乙酰鹵在ZnCl2催化下生成4-氯-1-乙酰氧基-1- 丁烯，然后在酸 性條件下和甲醇反應(yīng)得到4- (N, N- 二甲氨基)-丁醛縮二甲醇。雖然該路線僅為兩步且收 率為48-57%，但由于起始原料甲?；h(huán)丙烷甲基昂貴，因而成本高，不適于工業(yè)化生產(chǎn)。(4)專利W02003101931采用3_ (N, N- 二甲氨基)氯丙烷制備格式試劑，然后與 原甲酸三甲酯反應(yīng)得到4-(N，N-二甲氨基)-丁醛縮二甲醇。由于該路線涉及對水和空氣都敏感的格式反應(yīng)，實際操作不方便，同樣不適宜工業(yè)化生產(chǎn)。(5)《精細(xì)化工》(2002，19，385)描述了以4-氯-1-丁醇為原料經(jīng)過氧化、縮醛 化和胺解制備4-(N，N- 二甲氨基)-丁醛縮二甲醇，但由于使用PCC作為氧化劑，后處理非 常麻煩，對環(huán)境影響巨大，且產(chǎn)率低下。(6) Seetharama等人報道了從4_氯羥基-丁烷磺酸鈉出發(fā)的路線(Asian. J. Chem. 2008, 20, 6446).雖然該路線能順利地合成目標(biāo)產(chǎn)物，但由于4-氯-1-羥基-丁 烷磺酸鈉價格昂貴，同樣不適宜放大生產(chǎn)。(6)中國專利CN101307006提供了一條較為方便的合成路線。該路線以 4-氯-1- 丁醇為原料，關(guān)鍵步驟涉及在氮氧自由基哌啶醇催化下以三氯異氰脲酸為氧化劑 制備4-氯丁醛。4-氯丁醛用原甲酸三甲酯轉(zhuǎn)化為4-氯丁醛縮二甲醇后，產(chǎn)物需減壓蒸 餾后才能直接用于下一步胺解。由于該方法所使用氮氧自由基哌啶醇、三氯異氰脲酸價格 都不便宜，且中間體4-氯丁醛縮二甲醇需進(jìn)一步減壓蒸餾純化后才能用于下一步，因此該 工藝在工業(yè)化生產(chǎn)中仍存在一定的局限性。另一方面，利用該工藝制備的4-(N，N-二甲氨 基)_ 丁醛縮二甲醇純度低下，僅為85-90%。
權(quán)利要求
4 (N,N 二甲氨基) 丁醛縮二甲醇的合成新工藝，以4 氯 1 丁醇為原料，經(jīng)氧化、縮醛化以及胺解三步，所有中間體不需要純化或精制，只需最后減壓蒸餾產(chǎn)物即可得到純度>95%的產(chǎn)品。其特征在于所用的氧化劑為次氯酸鈉溶液，所用的次氯酸鈉溶液有效含氯量在5% 10%之間，次氯酸鈉溶液在使用之前用NaHCO3、KHCO3、Na2CO3或K2CO3調(diào)節(jié)pH值在至6.0~8.5之間。反應(yīng)溶劑為CH2Cl2、Et2O、THF、EtOAc、CH3CN, 優(yōu)選CH2Cl2; 反應(yīng)溫度為 10℃至25℃，優(yōu)選0℃至20℃。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的的4-(N，N-二甲氨基)-丁醛縮二甲醇的合成新工藝，其 特征在于氧化反應(yīng)一步，所使用的催化劑為2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物。催化劑用量為 4-氯-1- 丁醇原料的0. 01%至5%之間(摩爾百分比)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的的4-(N，N-二甲氨基)-丁醛縮二甲醇的合成新工藝，其特 征在于縮醛化反應(yīng)一步，所使用的反應(yīng)條件為氧化反應(yīng)所得的4-氯丁醛無需純化直接用 于反應(yīng)，反應(yīng)使用MeOH作溶劑，濃硫酸催化反應(yīng)。所述4-氯丁醛(粗品、未純化)與MeOH 的比例為1:1至1:5，4_氯丁醛(粗品、未純化)與濃硫酸的比例為1:0. 01至1:0. 2。反應(yīng) 溫度為_5V至50°C，優(yōu)選20V至35°C。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-(N, N- 二甲氨基)~ 丁醛縮二甲醇的合成新工藝，其特征在 于胺解反應(yīng)一步，所使用的反應(yīng)條件為縮醛化反應(yīng)所得的4-氯丁醛縮二甲醇無需純化直 接用于反應(yīng)，反應(yīng)使用二甲胺水溶液(10-35%)作溶劑。所述4-氯丁醛縮二甲醇(粗品、未 純化)與二甲胺水溶液的比例為1:1至1:5 ；反應(yīng)溫度為10°C至100°C，優(yōu)選20°C至60°C ； 反應(yīng)時間為2h至48h，優(yōu)選12h。
全文摘要
本發(fā)明公開了4-(N，N-二甲氨基)-丁醛縮二甲醇的合成新工藝。具體涉及原料4-氯-1-丁醇經(jīng)過氧化、縮醛化和胺解三步反應(yīng)，所有中間體都不需要純化、減壓蒸餾或精制而直接用于下一步反應(yīng)。所述的氧化反應(yīng)一步，所用的氧化劑為調(diào)節(jié)pH值的次氯酸鈉水溶液，所用的催化劑為2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物。通過本工藝制備4-(N，N-二甲氨基)-丁醛縮二甲醇具有操作簡便、所用試劑便宜、純度高(＞95％)、適宜工業(yè)放大生產(chǎn)等特點(diǎn)。
文檔編號C07C213/02GK101962327SQ201010266618
公開日2011年2月2日 申請日期2010年8月30日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月30日
發(fā)明者不公告發(fā)明人 申請人:海門慧聚藥業(yè)有限公司