專利名稱：一種n-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3,3,0]辛烷鹽酸鹽的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種N-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3，3，0]辛烷鹽酸鹽的合成方法，屬于藥物中間體合成技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
格列齊特是目前世界各地，包括我國應(yīng)用最廣泛的降糖藥。而N-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3，3，0]辛烷鹽酸鹽是合成格列齊特的重要中間體。目前國內(nèi)專利2008100601 . IN-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3，3，0]辛烷鹽酸鹽是由 N-氨基-1，2-環(huán)戊烷二甲酰亞胺還原制得，收率為78. 7% ；專利200810061421. X是以一種鄰二甲基環(huán)戊烷衍生物與鹵酸胼反應(yīng)制得，收率不超過85 % ；浙江大學(xué)碩士學(xué)位論文《格列奇特的合成》中N-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3，3，0]辛烷鹽酸鹽的合成堿的用量太大，形成絡(luò)合物，產(chǎn)生大量的廢棄物，且不易處理；而國外文獻(xiàn)J.Med, and Pharm. Chem. 5,819的方法是用LiALH4還原式(II)，但其成本較高；日本特開平6-41073是在醋酸溶液中用鋅粉還原式 (II)，其不足之處是形成醋酸鋅膠體，攪拌困難，且廢棄物不易處理。而以上報(bào)道均未涉及氫氧化鋅，本發(fā)明結(jié)合以上報(bào)道，通過改變反應(yīng)條件，減少堿的用量及減壓回流分水，提高工藝產(chǎn)品收率降低成本，并減少排放大量的廢棄物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明解決的技術(shù)問題是，提供一種工藝簡單，能減少廢棄物的排放，顯著提高收率、降低成本，并且能聯(lián)產(chǎn)用作橡膠及外科藥膏輔助劑的氫氧化鋅的N-氨基-3-氮雜雙環(huán) [3,3,0]辛烷鹽酸鹽的合成方法。本發(fā)明的技術(shù)方案為(1)將一定比例的亞硝基化合物和工業(yè)鹽酸投入反應(yīng)瓶中，攪拌下于0 30°C緩慢加入一定量的鋅粉，加畢于10 40°c反應(yīng)4 8小時(shí)；(2)反應(yīng)結(jié)束后過濾，濾液加入適量的堿，調(diào)PH值為12 13，復(fù)測不變，繼續(xù)攪拌 2 3小時(shí)，過濾，濾餅用水洗至中性，抽干，于70 80°C烘箱烘干，即得氫氧化鋅，可用作橡膠及外科藥膏輔助劑；(3)濾液用適宜溶劑提取3 5次，合并提取液并用工業(yè)鹽酸調(diào)PH值為1 2，減壓回流分水至盡，冷卻至30°C以下，過濾，濾餅烘干，得N-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3，3，0]辛烷鹽酸鹽。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1 將IOOg亞硝基物與450g工業(yè)鹽酸加入2000ml反應(yīng)瓶中，攪拌下于15°C多次少量加入IlOg鋅粉，加畢于15°C保溫反應(yīng)7小時(shí)，過濾至5000ml反應(yīng)瓶中，加10%氫氧化鈉溶液約2000ml，調(diào)pH值為12 13，過濾，水洗濾餅至中性，抽干，烘干得氫氧化鋅130g，濾液加甲苯萃取300ml X 4，萃取液加工業(yè)鹽酸約IOOg調(diào)pH值為1 2，減壓回流分水至盡，冷卻至5°C，過濾，濾餅烘干，得N-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3，3，0]辛烷鹽酸鹽112g，收率96. 5%。實(shí)施例2:將120g亞硝基物與550g工業(yè)鹽酸加入2000ml反應(yīng)瓶中，攪拌下于10°C多次少量加入115g鋅粉，加畢于20°C保溫反應(yīng)5小時(shí)，過濾至5000ml反應(yīng)瓶中，加15%氫氧化鉀溶液約1700ml，調(diào)pH值為12 13，過濾，水洗濾餅至中性，抽干，烘干得氫氧化鋅158g，濾液加二甲苯萃取350ml X 3，萃取液加工業(yè)鹽酸約120g調(diào)pH值為1 2，減壓回流分水至盡，冷卻至7°C，過濾，濾餅烘干，得N-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3，3，0]辛烷鹽酸鹽133. 2g，收率 95. 6%。實(shí)施例3:將IOOg亞硝基物與440g工業(yè)鹽酸加入2000ml反應(yīng)瓶中，攪拌下于10°C多次少量加入95g鋅粉，加畢于18°C保溫反應(yīng)6小時(shí)，過濾至5000ml反應(yīng)瓶中，加15%氫氧化鈉溶液約1900ml，調(diào)pH值為12 13，過濾，水洗濾餅至中性，抽干，烘干得氫氧化鋅120g，濾液加丁酮萃取300ml X 5，萃取液加工業(yè)鹽酸約105g調(diào)pH值為1 2，減壓回流分水至盡，冷卻至3°C，過濾，濾餅烘干，得N-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3，3，0]辛烷鹽酸鹽113g，收率97. 4%。
權(quán)利要求
1. N-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3，3，0]辛烷鹽酸鹽式(I)的合成方法，其特征在于(1)將一定比例的亞硝基化合物式(II)和工業(yè)鹽酸投入反應(yīng)瓶中，攪拌下于0 30°C 緩慢加入一定量的鋅粉，加畢于10 40°C反應(yīng)4 8小時(shí)；(2)反應(yīng)結(jié)束后過濾，濾液加入適量的堿，調(diào)pH值至12 13，復(fù)測不變，繼續(xù)攪拌2 3小時(shí)，過濾，濾餅用水洗至中性，抽干，于70 80°C烘箱烘干，得氫氧化鋅；(3)濾液用適宜溶劑提取3 5次，合并提取液，并用工業(yè)鹽酸調(diào)pH值至1 2，減壓回流分水至盡，冷卻至30°C以下，過濾，濾餅烘干，得N-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3，3，0]辛烷鹽酸鹽；(4)式(I)及式(II)的結(jié)構(gòu)式為
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3，3，0]辛烷鹽酸鹽式(I)的合成方法 (1)，其特征在于亞硝基化合物與工業(yè)鹽酸及鋅粉的質(zhì)量比為1.0 4.1 5. 2 0.93 1. 2，加入鋅粉的溫度為0 30°C，反應(yīng)的溫度為10 40°C，反應(yīng)時(shí)間為4 8小時(shí)。
3.根據(jù)權(quán)利要求IN-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3，3，0]辛烷鹽酸鹽式(I)的合成方法(2)所述的堿，其特征在于堿是指3% 40%的氫氧化鈉溶液、3% 35%的氫氧化鉀溶液，所調(diào)的pH為12 13，濾餅為氫氧化鋅。
4.根據(jù)權(quán)利要求IN-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3，3，0]辛烷鹽酸鹽式(I)的合成方法(3) 所述的適宜溶劑，其特征在于甲苯、二甲苯、丁酮、環(huán)己酮。
5.根據(jù)權(quán)利要求IN-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3，3，0]辛烷鹽酸鹽式(I)的合成方法(3)所述的減壓回流分水，其特征在于壓力為200 500Pa，溫度不超過75°C，直至無水分出。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種格列齊特重要中間體的合成方法，特別是N-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3，3，0]辛烷鹽酸鹽的合成方法。N-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3，3，0]辛烷鹽酸鹽是由N-亞硝基-3-氮雜雙環(huán)[3，3，0]辛烷經(jīng)鋅粉和鹽酸還原、氫氧化鉀或氫氧化鈉堿化游離、甲苯或二甲苯等提取、工業(yè)鹽酸酸化成鹽后，減壓回流分水至盡，冷卻結(jié)晶即得。本發(fā)明工藝簡單，用堿量少，廢棄物排放少，收率高，成本低，并且能聯(lián)產(chǎn)用作橡膠及外科藥膏輔助劑的氫氧化鋅。本發(fā)明適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D209/52GK102382034SQ20101027889
公開日2012年3月21日 申請日期2010年9月6日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月6日
發(fā)明者王飛龍, 穆子齊, 范興山, 趙海橋 申請人:山東方明藥業(yè)股份有限公司