專利名稱：一種新結(jié)晶形態(tài)的氯吡格雷硫酸氫鹽及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗血栓藥物氯吡格雷硫酸氫鹽(Clopidogrel bisulfate)即 (2S)-2-(2-氯苯基)-2-(4，5，6，7-四氫噻吩[3,2-c]并吡啶_5_基)乙酸甲酯硫酸氫鹽的 一種新的結(jié)晶形態(tài)及其制備方法。
背景技術(shù)：
氯吡格雷硫酸氫鹽是一種抗血小板凝集藥，用于治療急性血栓性心腦血管疾病和 開刀手術(shù)過程，適用于有過近期發(fā)作的中風(fēng)，心肌梗塞和確診外周動(dòng)脈疾病的患者，該藥可 減少動(dòng)脈粥樣硬化性事件的發(fā)生，降低心肌梗塞，中風(fēng)和血管性死亡風(fēng)險(xiǎn)。氯吡格雷硫酸氫鹽的化學(xué)名為(2S)-2-(2-氯苯基)-2-(4，5，6，7-四氫噻吩[3， 2-c]并吡啶-5-基)乙酸甲酯硫酸氫鹽，其結(jié)構(gòu)式如下
V CH3
H2S04該藥最早在歐洲專利EP281459中有所敘述，該份專利申請(qǐng)保護(hù)的合成方法是被 稱作I型結(jié)晶的氯吡格雷硫酸氫鹽的制備方法。1999年，圣諾菲-合成實(shí)驗(yàn)室公司又發(fā)現(xiàn) 了氯吡格雷硫酸氫鹽的第二種結(jié)晶形態(tài)(被稱作II型結(jié)晶)，并在中國申請(qǐng)了專利，授權(quán)公 告號(hào)CNl 128805。2007年3月中國專利CN1923835公開了氯吡格雷硫酸氫鹽的四種溶劑化 結(jié)晶形態(tài)(即氯吡格雷硫酸氫鹽分別與1-丁醇、2-丁醇、1-丙醇、2-丙醇形成的溶劑化物， 在該申請(qǐng)中分別被稱為III、IV、V、VI型，)和無定形，申請(qǐng)人為以色列特瓦制藥工業(yè)有限公 司。所謂溶劑化結(jié)晶即在結(jié)晶過程中，因溶劑分子的加入而使結(jié)晶的晶格發(fā)生改變得到的 結(jié)晶，它不是單一物質(zhì)的結(jié)晶，而是混合物結(jié)晶。目前發(fā)現(xiàn)，氯吡格雷硫酸氫鹽還存在第三 種非溶劑化結(jié)晶形態(tài)，即本發(fā)明所提供的新的結(jié)晶形態(tài)，該結(jié)晶形態(tài)在本申請(qǐng)中被稱為III 型結(jié)晶。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的主要目的是，提供了 III型結(jié)晶的氯吡格雷硫酸氫鹽。本發(fā)明的目的是通過提供一種新的結(jié)晶形態(tài)——III型結(jié)晶的氯吡格雷硫酸氫鹽 而達(dá)到的。III型結(jié)晶是一種非溶劑化結(jié)晶，其以衍射角(2 θ )表示的、使用Cu-Ka輻射的 X 射線粉末衍射(簡稱 “XRD”)光譜在 9. 1、10. 8、11. 2、11. 4、13. 6、14. 7、14. 9、15. 7、17. 8、 18. 2,18. 7,19. 3,19. 7,20. 1,20. 8,21. 9,22. 8,23. 2,24. 1,24. 4,24. 9,25. 3,25. 9,26. 4、 26. 8,27. 2,28. 6,28. 9,29. 5,29. 9,30. 1,30. 7,31. 5,31. 7,32. 4,32. 7,33. 9,34. 4,35. 0、
36.0有一個(gè)或多個(gè)(以任何組合)峰，具體見附圖1。
III型結(jié)晶的DSC吸熱轉(zhuǎn)變約在226. 1 士2°C (以10°C /分鐘的升溫速度)，見圖 2。III型結(jié)晶的紅外吸光譜(見圖3)收特征如下3418、2989、2953、2704、2593、 1754、1631、1434、1352、1322、1296、1222、1163、1065cm—1。本發(fā)明還提供了高純度結(jié)晶態(tài)的氯吡格雷硫酸氫鹽的制備方法?？梢杂幸韵聨追N制備方法一是將氯吡格雷游離堿溶解在結(jié)晶化溶劑中，在不超過40°C的條件下慢慢滴加濃 硫酸，氯吡格雷游離堿與98%質(zhì)量濃度濃硫酸的用量mol比例為10 9. 5至10 11，攪 拌結(jié)晶。二是將氯吡格雷硫酸氫鹽的其它晶型或者氯吡格雷硫酸氫鹽的溶劑化物或氯吡 格雷硫酸氫鹽的無定形加熱溶解在結(jié)晶化溶劑中，然后慢慢冷卻至不超過40°C的條件下攪 拌，進(jìn)行重結(jié)晶制備。三是將氯吡格雷游離堿溶解在強(qiáng)極性溶劑中，慢慢滴加98%質(zhì)量濃度濃硫酸，氯 吡格雷游離堿與98%質(zhì)量濃度濃硫酸的用量mol比例為10 9. 5至10 11，然后加入上 述反應(yīng)液3倍體積以上的弱極性溶劑，在不超過40°C的條件下攪拌結(jié)晶。四是將氯吡格雷硫酸氫鹽的其它晶型或者氯吡格雷硫酸氫鹽的溶劑化物或氯吡 格雷硫酸氫鹽的無定形加熱溶解在強(qiáng)極性溶劑中，然后加入上述溶液3倍體積以上的弱極 性溶劑，慢慢冷卻至不超過40°C的條件下攪拌結(jié)晶。本發(fā)明采用的結(jié)晶化溶劑為強(qiáng)極性溶劑、弱極性溶劑以及強(qiáng)極性溶劑與弱極性溶 劑的混合物；或它們的任一組合物以及單一強(qiáng)極性溶劑或它們的任一組合與可混溶單一或 混合弱極性溶劑的混合物。本發(fā)明采用強(qiáng)極性溶劑以及強(qiáng)極性溶劑與弱極性溶劑的混合物為結(jié)晶化溶劑，能 有效的出去極性較大的雜質(zhì)，如鄰氯苯甘氨酸、鄰氯苯甘氨酸甲酯、氯吡格雷水解物等。本發(fā)明還采用了先用強(qiáng)極性溶劑溶解，后用弱極性溶劑擠出的方式進(jìn)行結(jié)晶。上述強(qiáng)極性溶劑包括醇、水、四氫呋喃、乙氰、N，N- 二甲基甲酰胺、N，N- 二甲基乙 酰胺等或它們的任一組合物。上述弱極性溶劑包括酮、酯、醚、烷烴、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、二氧六 環(huán)、石油醚等或它們的任一組合物。上述結(jié)晶溶劑中的醇是指含1-8個(gè)碳原子的烷基醇，這些烷基包括直鏈的、分支 狀的和環(huán)狀的；該醇包括伯、仲、叔醇；例如甲醇、乙醇、異丙醇等。上述弱極性溶劑中的酮具有R1^ = 0)R2結(jié)構(gòu)的酮。烷基R1和烷基R2是指含有 1-6個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，R1和R2可以相同，也可以不同。例如丙酮、丁酮、正 戊酮、異戊酮等。上述弱極性溶劑中的酯具有R1^ = 0)0R2結(jié)構(gòu)的酯。烷基R1和烷基R2是指含有 1-6個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，RjPR2可以相同，也可以不同。例如乙酸甲酯、乙酸 乙酯、乙酸丁酯等。上述弱極性溶劑中的醚具有R1-O-R2的結(jié)構(gòu)。烷基R1和烷基&是指含有1-6個(gè)碳 原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，可以相同，也可以不同。例如乙醚、丙醚、異丙醚等。上述弱極性溶劑中的烷烴為有3-16個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷烴。例如正己
4烷、環(huán)己烷等。本發(fā)明公開的III型結(jié)晶的氯吡格雷硫酸氫鹽具有更好的熱穩(wěn)定性，從而具有更 加優(yōu)良的貯藏性能，從而具有更好的應(yīng)用前景和推廣價(jià)值。


圖IIII型結(jié)晶的X-射線粉末衍射(簡稱“XRD”)圖譜。圖2III型結(jié)晶的差示掃描量熱分析(簡稱“DSC”)圖譜。圖3III型結(jié)晶的紅外吸收光譜圖(簡稱“IR”)。圖4III型結(jié)晶同I型、II型結(jié)晶的XRD對(duì)照?qǐng)D譜，其中縱坐標(biāo)從下往上依次為I 型、II型、III型結(jié)晶的圖譜。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更進(jìn)一步詳細(xì)說明，但不是對(duì)本發(fā)明的限定。另外， 除非另有說明，在本說明書中，溫度是指攝氏溫度(°c )，室溫是指10-25°c。實(shí)驗(yàn)例一氯吡格雷硫酸氫鹽的結(jié)晶形態(tài)的表征本發(fā)明采用幾種方法(通常是用XRD、DSC差示掃描量熱分析和TGA熱重分析圖， 同時(shí)還可以用傅立葉變換紅外吸收光譜加以輔證)對(duì)III型結(jié)晶的特征進(jìn)行表征。操作者 一般使用XRD來表征晶體的組成或?qū)ζ溥M(jìn)行鑒定(參見《中華人民共和國藥典》2005年版 二部，附錄IX F方法，附錄64頁，附錄VIII Q方法，附錄57頁，附錄IV C方法，附錄23頁， 化學(xué)工業(yè)出版社)。由結(jié)晶化合物得到的衍射圖對(duì)于一給定的結(jié)晶形態(tài)往往是特征性的， 雖然弱的或很弱的衍射峰在由連續(xù)批號(hào)的結(jié)晶得到的同樣的衍射圖中可能并不總是出現(xiàn)。 尤其是在試樣中有顯著量的其它結(jié)晶形態(tài)的情況下。譜帶[尤其是在低角度X射線入射值 (2 θ )]的相對(duì)強(qiáng)度可能會(huì)因?yàn)橛衫缃Y(jié)晶習(xí)性、粒徑和其它測定條件的差異而產(chǎn)生的優(yōu)勢(shì) 取向效果而變化。因此，衍射峰的相對(duì)強(qiáng)度并非最后對(duì)所針對(duì)的結(jié)晶形態(tài)是特征性的。相 反，更應(yīng)該注意的是峰的相對(duì)位置而不是它們的幅度，以決定是否氯吡格雷硫酸氫鹽結(jié)晶 是本文中所述的III型結(jié)晶。不同的試樣中的各XRD峰一般在為寬峰的約0.3-1 (2Θ)度 內(nèi)。較寬的XRD峰可由緊靠在一起的兩個(gè)或多個(gè)峰組成。對(duì)于孤立的尖峰，在連續(xù)的XRD 分析中，通常在約0. 1 (2 θ )度內(nèi)發(fā)現(xiàn)峰。假定在連續(xù)的XRD分析中用相同的儀器測定一種 化合物的XRD光譜，則XRD峰位置的差異主要地是由于試樣制備過程中或試樣自身純度的 差異所致。當(dāng)我們?cè)谝唤o定的位置(例如約11.2)鑒定出一獨(dú)立的XRD尖峰時(shí)，這意味著 該峰為11. 2士0.1。當(dāng)我們?cè)谖挥谝唤o定的2 θ值的給定位置鑒定出一 XRD寬峰時(shí)，這意味 著該峰在該2 θ值士 0.3。應(yīng)指出的是，在本發(fā)明中，無需依賴在高度純化的對(duì)照試樣中觀察到的全部譜帶； 甚至一條譜帶也可能對(duì)給定的氯吡格雷硫酸氫鹽結(jié)晶形態(tài)是特征的，如11. 2,15. 7,20. 8 對(duì)于III型結(jié)晶形態(tài)而言。鑒定應(yīng)集中在譜帶的位置和總體圖譜，尤其是選擇各種結(jié)晶形 態(tài)所獨(dú)特的譜帶。另外的可視需要用來鑒定結(jié)晶氯吡格雷硫酸氫鹽的診斷技術(shù)包括差示掃描量熱 測定(DSC)、熔點(diǎn)測定和紅外吸收光譜測定(IR)。DSC測定當(dāng)結(jié)晶由于其晶體結(jié)構(gòu)發(fā)生變化 或晶體熔融而吸收或釋放熱時(shí)的熱轉(zhuǎn)變溫度。在連續(xù)的分析中，熱轉(zhuǎn)變溫度典型地是在約2.0°C之內(nèi)。當(dāng)我們說一個(gè)化合物具有一給定值的DSC峰在士 2°C之內(nèi)。DSC提供了一種辨 別不同氯吡格雷硫酸氫鹽結(jié)晶形態(tài)的替代方法。不同的結(jié)晶形態(tài)可(至少是部分地)根據(jù) 不同的轉(zhuǎn)變溫度特性而加以識(shí)別。IR測定有與分子中對(duì)應(yīng)于光而振動(dòng)的基團(tuán)相關(guān)的特定化 學(xué)鍵引起的紅外光吸收。DSC和/或IR可由此而提供能用來描述氯吡格雷硫酸氫鹽結(jié)晶的
息 ο本發(fā)明的III型結(jié)晶氯吡格雷硫酸氫鹽的XRD圖譜通常在約9. 1、10.8、11.2、 11. 4,14. 7,14. 9,15. 7,18. 2,18. 7,20. 8,21. 9,22. 8,24. 1,24. 4,24. 9 有一個(gè)或多個(gè)(以任 何組合)峰。典型地，在約11. 2和/或15. 7和/或20. 8的XRD峰或者通常(1)該峰加上 一個(gè)或幾個(gè)另外的峰或者(2)在約11. 2和/或15. 7和/或20. 8的峰加上一個(gè)或幾個(gè)其 它的峰加上差示掃描量熱測定(DSC)數(shù)據(jù)或熔點(diǎn)數(shù)據(jù)或TGA熱重分析圖譜足以將III型結(jié) 晶氯吡格雷硫酸氫鹽與I、II型結(jié)晶及其他溶劑化結(jié)晶區(qū)分開來或者對(duì)III型結(jié)晶自身進(jìn) 行鑒定。圖1是典型的III型結(jié)晶氯吡格雷硫酸氫鹽的X射線衍射圖。III型結(jié)晶氯吡格雷硫酸氫鹽是無水的，含很少或測不出的水。一般地，該形態(tài)的 結(jié)晶一般含小于約(典型地小于約0. 5%，通常小于約0. 2% )的水。該結(jié)晶形態(tài)不含 結(jié)晶化溶劑，即，所含結(jié)晶化溶劑典型地小于約1%，通常小于約0. 5%，并不含束縛于晶格 的溶劑分子，也就是說不是溶劑化結(jié)晶或溶劑化物。III型結(jié)晶在約226. 1°C有DSC吸熱轉(zhuǎn)變(參見圖2)，并具有基本上如圖3所示的 IR光譜。實(shí)施例二 III型結(jié)晶氯吡格雷硫酸氫鹽的制備方法方法一將氯吡格雷游離堿溶于結(jié)晶化溶劑，在適當(dāng)溫度條件下(-40°C至20°C，典 型的是-5°C至0°C )慢慢滴加等摩爾濃硫酸，攪拌結(jié)晶。方法二將氯吡格雷硫酸氫鹽的1或2型結(jié)晶加熱(50°C -80 典型的是 600C -700C )溶解在結(jié)晶化溶劑中，然后慢慢冷卻攪拌(-40°C至20°C，典型的是-10°C至 0°c)，進(jìn)行重結(jié)晶制備得到。方法三將氯吡格雷游離堿溶于強(qiáng)極性溶劑中，如甲醇、乙醇、乙氰等，在適當(dāng)溫度 條件下(_40°C至20°C，典型的是-5°C至0°C)慢慢滴加等摩爾濃硫酸，滴加完畢后，再慢慢 加入弱極性溶劑攪拌結(jié)晶。方法四將氯吡格雷硫酸氫鹽的1或2型結(jié)晶加熱(50°C -80 典型的是 600C -700C )溶解在最少量的單一或混合強(qiáng)極性溶劑中，如甲醇、乙醇、乙氰等，溶解完畢后 再加入弱極性溶劑逐漸冷卻(_40°C至20°C，典型的是-10°C至0°C )攪拌結(jié)晶。上述四種方法得到的III型結(jié)晶氯吡格雷硫酸氫鹽的純度至少大于98. 5% (W W)，通常在99.0%以上；同時(shí)，III型結(jié)晶在制備上簡便易行，適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)； III型結(jié)晶具有較好的熱穩(wěn)定性和流動(dòng)性，易于配制成治療劑；采用極性可調(diào)的結(jié)晶化溶 劑進(jìn)行結(jié)晶，能有效除去用其他方法難以去除的極性較大的雜質(zhì)。實(shí)施例具體制備方法1將IOOg (0. 31mol，色譜純度為90. 45% )氯吡格雷游離堿溶解于500ml乙醇，冷卻 至-5°C至0°C，慢慢滴加32g(0. 327mol)98%質(zhì)量濃度濃硫酸，繼續(xù)于_5°C至0°C攪拌結(jié)晶 12小時(shí)，過濾，丙酮頂洗，45°C真空干燥4小時(shí)，即得III型結(jié)晶性白色粉末112g(色譜純度 為 98. 98% )。
實(shí)施例具體制備方法2將116g(0.276mol，色譜純度為94.45 % )氯吡格雷硫酸氫鹽的1型結(jié)晶加入 1200ml乙醇，加熱至70°C攪拌40min，待溶液變清后，冷卻至_5°C至0°C攪拌結(jié)晶24小 時(shí)，過濾，丙酮頂洗，45°C真空干燥4小時(shí)，得III型結(jié)晶性白色粉末95g(色譜純度為 99. 21% )。實(shí)施例具體制備方法3將100g(0. 31mol，色譜純度為90. 45% )氯吡格雷游離堿溶解于500ml乙醇和 50ml水中，冷卻至_5°C至0°C，慢慢滴加32g(0. 327mol)濃硫酸，滴加完畢后加入300ml丙 酮，繼續(xù)于_5°C至0°C攪拌結(jié)晶5小時(shí)，過濾，丙酮頂洗，45°C真空干燥4小時(shí)，即得III型 結(jié)晶性白色粉末115g(色譜純度為99. 55% )。實(shí)施例具體制備方法4將116g(0.276mol，色譜純度為94.45 % )氯吡格雷硫酸氫鹽的1型結(jié)晶加入 500ml乙醇，加熱至70°C攪拌40min，在攪拌下慢慢加入水使溶液變清，共計(jì)加入水20ml，冷 卻至_5°C至0°C后加入400ml丙酮攪拌結(jié)晶5小時(shí)，過濾，丙酮頂洗，45°C真空干燥4小時(shí)， 得III型結(jié)晶性白色粉末101. 7g(色譜純度為99. 71%)。實(shí)施例具體制備方法5將116g(0. 276mol，色譜純度為96. 37% )氯吡格雷硫酸氫鹽的2型結(jié)晶加入 1200ml乙醇，加熱至70°C攪拌40min，待溶液變清后，冷卻至_5°C至0°C攪拌結(jié)晶24小 時(shí)，過濾，丙酮頂洗，45°C真空干燥4小時(shí)，得III型結(jié)晶性白色粉末96. 7g(色譜純度為 99. 28% )。實(shí)施例具體制備方法6將116g(0. 276mol，色譜純度為96. 37% )氯吡格雷硫酸氫鹽的1型結(jié)晶加入 500ml乙醇，加熱至70°C攪拌40min，在攪拌下慢慢加入水使溶液變清，共計(jì)加入水20ml，冷 卻至_5°C至0°C后加入400ml丙酮攪拌結(jié)晶5小時(shí)，過濾，丙酮頂洗，45°C真空干燥4小時(shí)， 得III型結(jié)晶性白色粉末104. 2g(色譜純度為99. 78% )。
權(quán)利要求
一種新結(jié)晶形態(tài)的氯吡格雷硫酸氫鹽，其特征在于所述的新結(jié)晶形態(tài)的氯吡格雷硫酸氫鹽使用Cu Kα輻射，以衍射角(2θ)表示的X射線粉末衍射光譜在9.1±0.1、10.8±0.1、11.2±0.1、11.4±0.1、13.6±0.1、14.7±0.1、14.9±0.1、15.7±0.1、17.8±0.1、18.2±0.1、18.7±0.1、19.3±0.1、19.7±0.1、20.1±0.1、20.8±0.1、21.9±0.1、22.8±0.1、23.2±0.1、24.1±0.1、24.4±0.1、24.9±0.1度有一個(gè)或任何組合的多個(gè)峰。
2.如權(quán)利要求1所述的新結(jié)晶形態(tài)的氯吡格雷硫酸氫鹽，其特征在于所述的新結(jié)晶 形態(tài)的氯吡格雷硫酸氫鹽DSC吸熱轉(zhuǎn)變溫度在226. 1 士2°C。
3.如權(quán)利要求1所述的新結(jié)晶形態(tài)的氯吡格雷硫酸氫鹽，其特征在于所述的新結(jié)晶 形態(tài)的氯吡格雷硫酸氫鹽紅外吸收光譜特征為3418、2989、2953、2704、2593、1754、1631、 1434、1352、1322、1296、1222、1163、1065cm—1。
4.如權(quán)利要求1所述的新結(jié)晶形態(tài)的氯吡格雷硫酸氫鹽的制備方法，其特征在于將 氯吡格雷游離堿溶解在結(jié)晶化溶劑中，在不超過40°C的條件下慢慢滴加98%質(zhì)量濃度濃 硫酸，氯吡格雷游離堿與濃硫酸的用量mol比例為10 9. 5至10 11，攪拌結(jié)晶。
5.如權(quán)利要求1所述的新結(jié)晶形態(tài)的氯吡格雷硫酸氫鹽的制備方法，其特征在于將 氯吡格雷硫酸氫鹽的其它晶型或者氯吡格雷硫酸氫鹽的溶劑化物或氯吡格雷硫酸氫鹽的 無定形加熱溶解在結(jié)晶化溶劑中，然后慢慢冷卻至不超過40°C的條件下攪拌，進(jìn)行重結(jié)晶 制備。
6.如權(quán)利要求1所述的新結(jié)晶形態(tài)的氯吡格雷硫酸氫鹽的制備方法，其特征在于將 氯吡格雷游離堿溶解在強(qiáng)極性溶劑中，慢慢滴加濃硫酸，氯吡格雷游離堿與98%質(zhì)量濃度 濃硫酸的用量mol比例為10 9. 5至10 11，然后加入上述反應(yīng)液3倍體積以上的弱極 性溶劑，在不超過40°C的條件下攪拌結(jié)晶。
7.如權(quán)利要求1所述的新結(jié)晶形態(tài)的氯吡格雷硫酸氫鹽的制備方法，其特征在于將 氯吡格雷硫酸氫鹽的其它晶型或者氯吡格雷硫酸氫鹽的溶劑化物或氯吡格雷硫酸氫鹽的 無定形加熱溶解在強(qiáng)極性溶劑中，然后加入上述溶液3倍體積以上的弱極性溶劑，慢慢冷 卻至不超過40°C的條件下攪拌結(jié)晶。
8.如權(quán)利要求4至7任一權(quán)利要求所述的新結(jié)晶形態(tài)的氯吡格雷硫酸氫鹽的制備方 法，其特征在于結(jié)晶化溶劑包括強(qiáng)極性溶劑、弱極性溶劑以及強(qiáng)極性溶劑與弱極性溶劑的 混合物，其中所述的強(qiáng)極性溶劑包括醇、水、四氫呋喃、乙氰、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲 基乙酰胺等或它們的任一組合物；弱極性溶劑包括酮、酯、醚、烷烴、二氯甲烷、氯仿、四氯化 碳、苯、甲苯、二氧六環(huán)、石油醚等或它們的任一組合物。
9.如權(quán)利要求8所述的新結(jié)晶形態(tài)的氯吡格雷硫酸氫鹽的制備方法，其特征在于醇 是指含1-8個(gè)碳原子的烷基醇，這些烷基包括直鏈的、分支狀的和環(huán)狀的；該醇包括伯、仲、 叔醇；酮具有R1C ( = 0)R2的結(jié)構(gòu)；酯具有R1C ( = 0)0R2的結(jié)構(gòu)；醚具有R1-O-R2的結(jié)構(gòu)；烷 烴為有3-8個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷烴；其中，R1和R2是指含有1-6個(gè)碳原子的直 鏈、支鏈或環(huán)狀烷基。
全文摘要
本發(fā)明涉及氯吡格雷硫酸氫鹽的一種新的III型結(jié)晶形態(tài)及其制備方法，III型結(jié)晶是一種非溶劑化結(jié)晶，其以衍射角表示的、使用Cu-Kα輻射的X射線粉末衍射光譜在9.1、10.8、11.2、11.4等處有一個(gè)或多個(gè)峰，其DSC吸熱轉(zhuǎn)變溫度在226.1±2℃。本發(fā)明還提供了高純度結(jié)晶態(tài)的氯吡格雷硫酸氫鹽的制備方法。本發(fā)明公開的III型結(jié)晶的氯吡格雷硫酸氫鹽具有更好的熱穩(wěn)定性，從而具有更加優(yōu)良的貯藏性能，從而具有更好的應(yīng)用前景和推廣價(jià)值。
文檔編號(hào)C07D495/04GK101962387SQ20101027952
公開日2011年2月2日 申請(qǐng)日期2010年9月13日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月13日
發(fā)明者劉巍, 劉萍, 周彤, 周璇, 朱輝, 楊旭成, 楊正軍, 莫洪, 陳繼源, 陳茂林, 韓嘵彤, 顏志鵬 申請(qǐng)人:四川制藥制劑有限公司;成都雅途生物技術(shù)有限公司