專利名稱：作為Hedgehog通路抑制劑的化合物以及包含該化合物的藥物組合物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化合物，尤其涉及一種作為抑制劑的化合物以及包含該化合物的 組合物(C07D 521/00)。
背景技術(shù)：
1980年在果蠅中發(fā)現(xiàn)的hedgehog信號通路在動物胚胎形成時期對細(xì)胞的增殖、 分化以及決定細(xì)胞命運等進程中起重要的調(diào)節(jié)作用。功能正常的Hedgehog信號通路是形 成腦、四肢、肺、皮膚、前列腺等重要器官所必須的條件(Ingham Pff & McMahon AP(2001) Genes & Development 15，3059-3087)。盡管Hedgehog信號通路在成人體內(nèi)的水平遠(yuǎn)低 于胚胎時期，該通路在成人組織的增殖與更新過程中依然起著至關(guān)重要的作用。干細(xì)胞是 一類具有自我更新能力的多潛能細(xì)胞，即干細(xì)胞保持未定向分化狀態(tài)和具有增殖能力，在 合適的條件或給予合適的信號，它可以分化成多種功能細(xì)胞或組織器官。Hedgehog通路是 干細(xì)胞活性的重要調(diào)節(jié)器，它可以刺激多種組織中干細(xì)胞的自我更新與增殖(Beachy PA, Karhadkar SS，& Berman DM(2004)Nature 432,324-331)。在脊椎動物包括哺乳動物中存在三種Hedgehog蛋白Sonic hedgehog(Shh)， Desert hedgehog(Dhh)和Indian hedgehog(Ihh).由于在多種組織中都有表達(dá)，Shh蛋白 得到了最多的關(guān)注。這些分泌的配體通過與12次跨膜蛋白Ptchl結(jié)合來激活Hedgehog 信號通路。當(dāng)未與配體例如Shh蛋白結(jié)合時，Ptchl抑制另一種跨膜蛋白(7次跨膜蛋 白)Smoothend(Smo)的活性，但當(dāng)與配體結(jié)合時，Ptchl蛋白被激活而釋放其對Smo的抑 制，從而導(dǎo)致Smo移動到細(xì)胞膜，引發(fā)一系列的細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)(Varjosalo M & Taipale J(2007) Journal of Cell Science 120, 3-6) 0由激活的Smo引發(fā)的信號傳導(dǎo)級聯(lián)導(dǎo)致 Gli轉(zhuǎn)錄因子的活化，Gli轉(zhuǎn)錄因子易位進入細(xì)胞核中，在那里它們控制靶基因的轉(zhuǎn)錄。在 脊椎動物中，有三種鋅指蛋白家族的Gli轉(zhuǎn)錄因子，分別是Glil、Gli2和Gli3。其中Glil 與Gli2主要作為轉(zhuǎn)錄的激活因子而Gli3則主要作為阻抑因子。由于Gli2基因的持續(xù)過 表達(dá)，它通常被認(rèn)定為Smo蛋白激活后的主要靶點。Glil的表達(dá)與Hedgehog通路的激活 高度相關(guān)，因此它經(jīng)常被用作讀數(shù)來指示Hedgehog通路的激活狀態(tài)。Gli轉(zhuǎn)錄因子的激活 可以引發(fā) Glil、Ptchl、Myc、Bcl-2 等 Hedgehog 靴基因的轉(zhuǎn)錄(Ferretti E, De Smaele E, Di Marcotullio L, ScrepantiI, & Gulino A(2005)Trends in Molecular Medicine 11, 537-545)。近期的研究表明，癌癥與Hedgehog通路的異常激活密切相關(guān)。在大多數(shù)偶發(fā)性基 底細(xì)胞癌中，研究人員發(fā)現(xiàn)Ptchl和Smo的變異導(dǎo)致了不依賴配體的Hedgehog通路激活 (Gailani MR, StahleBackdahl Μ, Leffell DJ, Glynn Μ, Zaphiropoulos PG, Pressman C, Unden AB,Dean Μ,Brash DE,Bale AE,et al. (1996)Nature Genetics 14,78-81 ；Xie Jff, Murone Μ,Luoh SM,Ryan A,Gu QM,Zhang CH,Bonifas JM,Lam CW,Hynes M,Goddard A,et al. (1998) Nature 391，90-92)，而Ptchl和Sufu的變異所引發(fā)的Hedgehog通路的激活也被發(fā)現(xiàn)與成神經(jīng)管細(xì)胞瘤與橫紋肌瘤密切相關(guān)(Rubin LL & de Sauvage FJ (2006) Nature Reviews Drug Discovery 5,1026-1033 ；Tostar U,Malm CJ,Meis-Kindblom JM,Kindblom LG, Toftgard R, & Unden AB (2006) Journal of Pathology 208，17-25)。Hedgehog 通路 的激活與其他的器官的癌癥也有關(guān)聯(lián)。這些癌癥包括但不限于前列腺癌(Karhadkar SS, Bova GS, Abdallah N, Dhara S, Gardner D, Maitra A, Isaacs JT, Berman DM, & Beachy PA (2004)Nature 431,707-712 ；Sanchez P, Hernandez AM, Stecca B, Kahler AJ, DeGueme AM, Barrett A, Beyna M, Datta MW, Datta S, & Altaba ARI(2004)Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States ofAmerica 101,12561-12566)； 乳腺癌(Kubo Μ, Nakamura Μ, Tasaki A, Yamanaka N, Nakashima H, Nomura Μ, Kuroki S, & Katano M(2004) Cancer Research 64,6071-6074)；月夷(Thayer SP, di Magliano MP, Heiser PW,Nielsen CM,Roberts DJ,Lauwers GY,Qi YP,Gysin S,Fernandez-del Castillo CF, Yajnik V, et al. (2003)Nature 425,851-856)；消化道腫瘤(Berman DM, Karhadkar SS, Maitra A, de Oca RM, Gerstenblith MR, Briggs K, Parker AR, Shimada Y, Eshleman JR, Watkins DN, et al. (2003) Nature425,846-851)；小細(xì)胞肺癌(Watkins DN, Berman DM, Burkholder SG, Wang BL, Beachy PA，& Baylin SB (2003) Nature 422,313-317)；非小細(xì)胞 月市癌(Yuan Ζ,Goetz JA,Singh S, Ogden SK,Petty WJ,Black CC, Memoli VA,Dmitrovsky E，&Robbins DJ(2007)Oncogene 26，1046-1055)等。越來越多的證據(jù)表明Hedgehog通路可能與腫瘤干細(xì)胞緊密關(guān)聯(lián)(Parisi MJ & Lin H(1998)Cell Res 8,15-21 ；Peacock CD,Wang QJ,Gesell GS，Corcoran-Schwartz IM, Jones Ε, Kim J, Devereux WL,Rhodes JT,Huff CA,Beachy PA,et al. (2007)Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 104, 4048-4053)。腫瘤干細(xì)胞可能對腫瘤的生長以及增殖起到至關(guān)重要的作用。有研究發(fā)現(xiàn)，在 白血病以及一些實體瘤例如在腦和胰腺中，有一小部分癌細(xì)胞有能力大量增殖而在體內(nèi)成 為新的月中瘤(Clarke MF, Dick JE, Dirks PB, Eaves CJ, Jamieson CH, Jones DL, Visvader J,Weissman IL, Wahl GM(2006) Cancer Res 66，9339-9344)。腫瘤干細(xì)胞存在的假說將會對 抗腫瘤藥物設(shè)計有重大的影響，因為徹底根除腫瘤需要靶向性地消滅所有的腫瘤干細(xì)胞。一部分胰腺癌細(xì)胞具有腫瘤干細(xì)胞的特點，具備自我更新以及分化的性質(zhì)(Li Cff, Heidt DG, Dalerba P, Burant CF, Zhang LJ, Adsay V, Wicha M, Clarke MF, Simeone DM(2007) Cancer Research 67，1030-1037)。Feldmann 等人利用動物模型證明，Hedgehog 抑制劑與吉西他濱聯(lián)用可以抑制胰腺癌的生長，而吉西他濱和hedgehog抑制劑單獨的治 療效果都不明顯。該研究表明抑制Hedgehog通路可能抑制腫瘤干細(xì)胞的自我更新與增 殖(Feldmann G, Fendrich V, McGovern K, Bedja D, Bisht S, Alvarez H, Koorstra JBM, Habbe N, Karikari C, Mullendore Μ, et al. (2008)Molecular Cancer Therapeutics 7, 2725-2735)。在該研究中，F(xiàn)eldmarm等人還發(fā)現(xiàn)，抑制Hedgehog通路可以有效地防止癌細(xì) 胞轉(zhuǎn)移。除了調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的分化，增殖和轉(zhuǎn)移，Hedgehog通路正向調(diào)節(jié)藥物轉(zhuǎn)運蛋白 的表達(dá)，導(dǎo)致癌細(xì)胞對細(xì)胞毒抗癌藥物的抗藥性(Sims-Mourtada J，Izzo JG, Ajani J， Chao KSC(2007)Oncogene 26,5674-5679)。Hedgehog 通路還能夠調(diào)節(jié)腫瘤的血管生成 (Klagsbrun M(1991)Annual Review of Physiology 53,217—239 ；Cherrington JM,StrawnLM, Shawver LK (2000) Advances in Cancer Research，79，1-38)。綜上所述，抑制 Hedgehog 信號通路的化合物以及其藥用組合物將會有非常好的抗癌臨床應(yīng)用前景。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種作為抑制劑的化合物，其用于抑制Hedgehog信號通 路，可為臨床有效抗癌提供新的藥物。本發(fā)明的另一個目的在于提供作為抑制劑的藥物組合物，其包含作為有效成分的 所述化合物I，可用于抑制Hedgehog信號通路以抗癌。本發(fā)明的一個目的在于提供所述化合物在制備用于抑制Hedgehog信號通路的藥 物中的應(yīng)用。本發(fā)明的另一個目的在于提供所述化合物的制備方法。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，本發(fā)明提供了式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑 化物
權(quán)利要求
1.式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中X 代表 s、o、s = o、s(o)2 或者 nr12 ；Y、Z和U為獨立地代表氮或CRn，其中Rn代表氫、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、甲氧基或 者三氟甲氧基；W和V獨立地代表氮或CH ；R3代表氫、氟、氯、溴、氰基、甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或者三氟甲氧基； 禮和R5獨立地代表氫、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或者三氟甲氧基，其 中R4和R5不同時為氫。
3.權(quán)利要求2所述的化合物，其中R6、R7、R8和R9獨立地代表氫、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、甲氧基或者三氟甲氧基； R10代表氟、氯、氰基、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、甲氧基、異丙氧基、二氟甲氧基、三 氟甲氧基、環(huán)丙基、甲磺?；?、二甲胺基、NHS (0)2Me、嗎啉基或者哌嗪基，其中嗎啉基和哌嗪 基未被取代或者被1或2個甲基取代。
4.權(quán)利要求3所述的化合物，其中R和R2獨立地代表氫、未被取代的甲基或者羥基取代的甲基。
5.權(quán)利要求4所述的化合物，其中r4和R5獨立地代表氫、氯或者甲基，其中R4和R5不同時為氫。
6.權(quán)利要求5所述的化合物，其中X代表S、0、S = 0、S(0)2以及NR12，其中R12代表甲基、乙基、乙?；?、甲磺酰基、芐基、 吡啶甲基或者噻唑甲基；Y、Z和U獨立地代表氮、CH或者CHF。
7.權(quán)利要求6所述的化合物，其中m和1代表1 ；當(dāng)n代表0或2時，隊和R2同時為氫；R6和R7獨立地代表氫或者氯；R8和R9獨立地代表氫、甲基、氟或者氯；R1Q代表甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基或者氰基。
8.權(quán)利要求6所述的化合物，其中所述化合物選自于N- {2-甲基-3-[4，-(三氟甲氧基)苯基]}苯基-6-(哌嗪-1-基)煙酰胺； N-{2-甲基_3-[4，-(三氟甲氧基)苯基]}苯基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)煙酰胺； N- {2-甲基-3-[4，-(三氟甲氧基)苯基]}苯基-6- (4-乙基哌嗪-1-基)煙酰胺； N-{2-甲基-3-[4，-(三氟甲氧基)苯基]}苯基-6-[(3S)-3-甲基哌嗪基]煙酰胺；N-{2-甲基-3-[4，_(三氟甲氧基)苯基]}苯基-6-(4-乙?；哙?1-基)煙酰胺； N- {2-甲基-3-[4，-(三氟甲氧基)苯基]}苯基-6- (4-芐基哌嗪-1-基)煙酰胺； N-{2-甲基-3-[4，_(三氟甲氧基)苯基]}苯基-6-硫代嗎啉煙酰胺； N- {2-甲基-3-[4，-(三氟甲氧基)苯基]}苯基-6-[ (3R，5S) -3，5-二甲基哌嗪基] 煙酰胺；N-{2-甲基_3-[4，-(三氟甲氧基)苯基]}苯基-6-嗎啉煙酰胺； N-{2-甲基_3_[4’-(氰基)苯基]}苯基-6-嗎啉煙酰胺；N-{2-甲基-3-[4’_(氰基)苯基]}苯基-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉基]煙酰胺；N- {2-甲基-3-[4，-(三氟甲基)苯基]}苯基-6-嗎啉煙酰胺； N- {2-甲基-3-[4，-(三氟甲基)苯基]}苯基-6-(哌嗪-1-基)煙酰胺； N-{2-甲基-3-[4，_(三氟甲基)苯基]}苯基-6-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)煙酰胺； N-{2-甲基-3-[4，_(三氟甲基)苯基]}苯基-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉基]煙 酰胺；N-{2-甲基_3-[4，-(三氟甲基)苯基]}苯基-6-硫代嗎啉煙酰胺； N-{2-甲基-3-[4，-(三氟甲基)苯基]}苯基-6-{[(3R)-3-N，N-二甲基氨基]四氫 吡咯-1-基}煙酰胺；N-{2-甲基-3-[4，-(三氟甲基)苯基]}苯基-6-{[(3S)-3-N，N-二甲基氨基]四氫 吡咯-1-基}煙酰胺；N-{2-甲基-3-[4，_(三氟甲基)苯基]}苯基-6-(4-甲基-1，4-二氮雜卓-1-基) 煙酰胺；N-{2-甲基-3-[4，_(三氟甲基)苯基]}苯基-6-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]煙酰胺；N-{2-甲基-3-[4，_(三氟甲基)苯基]}苯基-6-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]煙酰胺；N-{2-甲基_3-[4，_(三氟甲基)苯基]}苯基-6-(3，4-甲基哌嗪基)煙酰胺； N-{2-甲基_3-[4，_(三氟甲基)苯基]}苯基-6-(4-芐基哌嗪-1-基)煙酰胺； 5-{5-{2-甲基_3-[4，_(三氟甲基)苯基]苯基-氨基甲?；鶀_吡啶-2-基}_(1S， 4S)-2，5-二氮雜卓雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷基-2-甲酸叔丁酯；5-{5-{2-甲基-[4，-(三氟甲基)苯基]苯基-氨基甲酰基}_吡啶-2-基}-1，4_ 二 氮雜卓-1-甲酸叔丁酯；N-{2-甲基-3-[4，_(三氟甲基)苯基]}苯基-6-(l，l-二氧代-硫代嗎啉)煙酰胺； N-{2-甲基-3-[4，_(三氟甲基)苯基]}苯基-6-[4-(甲磺?；?哌嗪-1基]煙酰胺；N-{2-甲基-3-[4，_(三氟甲基)苯基]}苯基-6-[4-(乙酰基)哌嗪-1基]煙酰胺； N-{2-甲基-3-[4，-(三氟甲氧基)苯基]}苯基-6-(4-甲基-1，4-二氮雜卓-1-基) 煙酰胺；N-{2-甲基-3-[4，_(三氟甲氧基)苯基]}苯基-6-{[(3R)-3-N，N-二甲基氨基]四 氫吡咯-l-基}煙酰胺；N-{2-甲基-3-[4，_(三氟甲氧基)苯基]}苯基-6-{[(3S)-3-N，N-二甲基氨基]四 氫吡咯-l-基}煙酰胺；N-{2-甲基-3-[4，_(三氟甲氧基)苯基]}苯基-6-(l，l-二氧代-硫代嗎啉)煙酰胺；N-{2-甲基-3-[4，_(三氟甲氧基)苯基]}苯基-6-(1，4-二氮雜卓-1-基)煙酰胺； N-{2-甲基-3-[4，_(三氟甲氧基)苯基]}苯基-6-(2，5-二氮雜卓雙環(huán)[2.21]庚烷 基-2-基)]煙酰胺；N-{2-甲基-3-[4，-(三氟甲氧基)苯基]}苯基-6-[(3R)-3-甲基哌嗪基]煙酰胺；N-{2-甲基-3-[4，_(三氟甲氧基)苯基]}苯基-6-[4-(甲磺?；?哌嗪-1-基]煙 酰胺；N-{2-甲基-3-[4’ -(氰基)苯基]}苯基-6-(4-甲基-1，4-二氮雜卓-1-基)煙酰胺；N-{2-甲基-3-[4’ _(氰基)苯基]}苯基-6-{[(3S)-3-N，N-二甲基氨基]四氫吡 咯-l-基}煙酰胺；N-{2-甲基-3-[4’ _(氰基)苯基]}苯基-6-{[(3R)-3-N，N-二甲基氨基]四氫吡 咯-1-基}煙酰胺；N-{2-甲基_3_[4’ _(氰基)苯基]}苯基-6-[(3S)-3-甲基哌嗪基]煙酰胺； N-{2-甲基_3_[4’ _(氰基)苯基]}苯基-6-[(3R)-3-甲基哌嗪基]煙酰胺； N-{2-甲基-3-[4’ -(氰基)苯基]}苯基-6-(1，1_ 二氧代-硫代嗎啉)煙酰胺； N- {2-甲基-3-[4’ -(氰基)苯基]}苯基-6- (4-芐基哌嗪-1-基)煙酰胺； N-{2-甲基_3_[4’ _(氰基)苯基]}苯基-6-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)煙酰胺； N-{2-甲基_3_[4’ _(氰基)苯基]}苯基-6-硫代嗎啉煙酰胺； N-{2-甲基_3_[4’ _(氰基)苯基]}苯基-6-(3，4-二甲基哌嗪-1-基)煙酰胺； N-{2-甲基-3-[4’ -(氰基)苯基]}苯基-6-(2，5-二氮雜卓雙環(huán)[2.2. 1]庚烷 基-2-基)]煙酰胺；N-{2-甲基-3-[4，_(三氟甲氧基)苯基]}苯基-6-(1，4-二氮雜卓-1-基)煙酰胺； N-{2-甲基_3_[4’ _(氰基)苯基]}苯基-6-[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基]煙酰胺； N-{2-甲基-3-[4’ _( 二氟甲氧基)苯基]}苯基-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉]煙 酰胺；N-{2-甲基-3-[4，_(三氟甲氧基)苯基]}苯基-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉]噠 嗪_3酰胺；N-{2-甲基_3-[4，_(三氟甲基)苯基]}苯基-6-[4-(苯基)哌嗪-1基]煙酰胺； N-{2-甲基-3-[4，_(三氟甲氧基)苯基]}苯基-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉]煙 酰胺；N-{2-甲基_3_[4’ _( 二氟甲氧基)苯基]}苯基-6-(l，l-二氧代-硫代嗎啉)煙酰胺；N-{4-甲基-3-[4，_(三氟甲氧基)苯基]}苯基-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉]煙 酰胺。
9.一種作為抑制劑的藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求1 8之一所述的式 I化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物以及適量的可藥用載體。
10.權(quán)利要求1 8之一所述的式I化合物在制備用于抑制Hedgehog通路的藥物中的 應(yīng)用。
11.權(quán)利要求1 8之一所述的式I化合物作為用于治療與Hedgehog通路異常激活有 關(guān)的癌癥的藥物中的應(yīng)用，其中癌癥選自于基底細(xì)胞癌、髓母細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、胰腺癌、 乳腺癌、脊膜瘤、惡性膠質(zhì)瘤、黑色素瘤、胃癌、食道癌、膽管癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、小細(xì)胞肺 癌、非小細(xì)胞肺癌、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞癌、多發(fā)性骨髓瘤以及白血病。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種作為抑制劑的通式I的化合物及其制備方法，其用于抑制Hedgehog信號通路，可為臨床有效抗癌提供新的藥物。本發(fā)明還提供了作為抑制劑的藥物組合物，其包含作為有效成分的所述化合物I，可用于抑制Hedgehog信號通路以抗癌。此外，本發(fā)明還提供了所述化合物在制備用于抑制Hedgehog信號通路的藥物中的應(yīng)用。
文檔編號C07D213/82GK101993415SQ20101028185
公開日2011年3月30日 申請日期2010年9月15日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月15日
發(fā)明者張波, 文圣煥, 李建華, 楊軍, 畢學(xué)智, 許樹森, 金孟燮 申請人:北京韓美藥品有限公司