專利名稱：S-酰基化l-半胱氨酸及其鹽作為不對稱有機合成反應催化劑的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及化學領域，特別涉及有機小分子化合物的新應用。
背景技術：
近年來，社會上對手性光學活性物質(zhì)的需求越來越多。手性光學活性物質(zhì)的獲得 主要有三種手段，一是對天然外消旋體物質(zhì)進行拆分，二是人工不對稱合成，三是底物誘導 的不對稱催化反應。不對稱催化反應主要包括金屬催化(過渡金屬配合物)、酶催化和有 機小分子催化三類反應。有機小分子催化在早期由于對映選擇性不高，并不為人們所重視。 直到2000年List等報道了脯氨酸催化的直接不對稱Aldol反應當?shù)孜餅榉枷闳r對映 體過量(ee)達到76%，當?shù)孜餅楫惗∪ree值高達96%，而引起了學術界的廣泛關注，并 掀起了有機小分子催化不對稱有機合成反應的研究高潮。近十年來，盡管有機小分子催化劑在不對稱催化領域的研究取得了很大成功，但 文獻報道的有機小分子催化劑的結(jié)構(gòu)越來越復雜，其合成路線越來越長，難度越來越大，部 分有機小分子催化劑的合成還需要昂貴的試劑或繁瑣的分離純化過程，導致合成成本越來 越高，已經(jīng)失去了有機小分子催化劑原本具有的合成原料價廉易得、合成成本低的優(yōu)勢。因 此，迫切需要開發(fā)一類可用于不對稱催化反應，且合成原料價廉易得、合成成本低的有機小 分子催化劑。不對稱有機合成反應包括不對稱Aldol反應、不對稱Mannich反應、不對稱 Michael加成反應等。Aldol反應(羥醛縮合反應)是一類重要的C-C鍵形成反應，其反應 產(chǎn)物羥基酮、羥基酯和羥基醛等都是有機合成和藥物合成中的重要中間體。2008年有 學者對二十種天然氨基酸作為有機小分子催化劑催化直接不對稱Aldol反應進行了系統(tǒng) 研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，除了半胱氨酸沒有催化效果外，其它天然氨基酸都具有催化效果且ee值 達到70%以上。因此，目前用于催化直接不對稱Aldol反應的有機小分子催化劑主要有環(huán) 狀二胺手性衍生物-質(zhì)子酸、尼古丁代謝物生物堿、除半胱氨酸以外的天然氨基酸及其衍 生物、多肽及多肽接枝的胺類化合物等。Marmich反應也是一種重要的反應類型，其顯著特 征是在形成C-C鍵的同時還形成C-N鍵。氨基羰基化合物是生物學上的重要化合物，而 不對稱Marmich反應就是制備手性β _氨基羰基化合物非常有用的方法。從原子經(jīng)濟學角 度出發(fā)，直接一鍋三組分不對稱Marmich反應是最方便、最經(jīng)濟的方法。目前，用于催化直 接一鍋三組分不對稱Marmich反應的有機小分子催化劑主要有脯氨酸及其衍生的四氮唑、 無環(huán)天然氨基酸及其衍生物、手性磷酸物等。但這些有機小分子催化劑多數(shù)只能在有機相 或者只能在含水或不含水的強極性有機相中催化不對稱有機合成反應。例如，天然氨基酸 及其極性衍生物由于溶解性的原因，只能在二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亞砜(DMSO)和N-甲 基吡咯烷酮(NMP)等強極性有機溶劑中催化不對稱有機合成反應，而這些強極性有機溶劑 會為手性產(chǎn)物的分離純化帶來巨大的困難。

發(fā)明內(nèi)容
有鑒于此，本發(fā)明要解決的技術問題在于開發(fā)一類可用于催化不對稱有機合成反 應，且合成原料價廉易得、合成成本低的有機小分子催化劑。為解決上述技術問題，本發(fā)明提供如下技術方案S-酰基化L-半胱氨酸及其鹽作為不對稱有機合成反應催化劑的應用。進一步，所述S-?；疞-半胱氨酸為S-烷?；鵏-半胱氨酸或S-芳?；鵏-半 胱氨酸；進一步，所述S-酰基化L-半胱氨酸為S-C1 C2tl烷?；鵏-半胱氨酸或S-取代 苯甲?；鵏-半胱氨酸；進一步，所述S-?；疞-半胱氨酸為S-丙?；鵏-半胱氨酸、S- 丁?；鵏-半胱 氨酸、S-己?；鵏-半胱氨酸、S-辛?；鵏-半胱氨酸、S-癸?；鵏-半胱氨酸、S-十二碳酰 基L-半胱氨酸、S-叔戊?；鵏-半胱氨酸或S-對叔丁苯甲?；鵏-半胱氨酸。進一步，所述S-?；疞-半胱氨酸為S-己酰基L-半胱氨酸、S-叔戊酰基L-半 胱氨酸或S-對叔丁苯甲?；鵏-半胱氨酸；進一步，所述鹽為鹽酸鹽；進一步，所述不對稱有機合成反應為不對稱Aldol反應或不對稱Marmich反應；進一步，所述不對稱Aldol反應為芳甲醛或雜甲醛與環(huán)烷酮或羥基丙酮之間的反應。進一步，所述不對稱Marmich反應為芳甲醛、羥基丙酮與芳胺之間的反應。本發(fā)明的有益效果在于本發(fā)明提供了 S-酰基化L-半胱氨酸及其鹽作為不對稱 有機合成反應催化劑的應用。S-?；疞-半胱氨酸可通過L-半胱氨酸與羧酸酰氯在溶劑 如三氟乙酸中直接酰化反應獲得，具有合成路線短；方法簡單；產(chǎn)物收率高，純度高，不需 進一步純化，可直接作為不對稱催化劑使用；L-半胱氨酸與羧酸酰氯均價廉易得，合成成 本低等優(yōu)點。大量催化研究發(fā)現(xiàn)，S-酰基化L-半胱氨酸能夠催化不對稱Aldol反應、不對稱 Mannich反應等不對稱有機合成反應，且具有高對映選擇性。通過對L-半胱氨酸進行S-酰 基化，一方面封閉了活潑巰基，阻止了活潑巰基對催化反應可能產(chǎn)生的干擾；另一方面引入 了具有疏水性質(zhì)的烷?；蚍减；瑥亩辊；蟮腖-半胱氨酸因既含有強親水的氨 基和羧基又含有疏水的烷?；蚍减；哂辛吮砻婊钚?，同時其手性不受影響，成為了 一類在有機相、水相、以及有機相和水相并存條件下均能發(fā)揮優(yōu)良催化作用的手性催化劑， 在不對稱催化領域具有廣闊的應用前景。此外，具有不同碳鏈長度和不同結(jié)構(gòu)的S-?；?L-半胱氨酸在不同極性條件的溶劑中可能會表現(xiàn)出不同的不對稱催化效果。換句話說，在 不同極性條件的溶劑中進行的不同類型的不對稱有機合成反應，能夠發(fā)揮最佳不對稱催化 效果的S-?；疞-半胱氨酸可能會有不同的碳鏈長度和不同的結(jié)構(gòu)。由于羧酸除了有不 同的碳鏈長度外，還可以有不同的結(jié)構(gòu)包括脂肪羧酸(飽和及不飽和的)、脂環(huán)羧酸和芳香 羧酸等，還可以有不同的羧基數(shù)目包括一元羧酸、二元羧酸、三元羧酸等，因此，由其?；@ 得的S-?；疞-半胱氨酸有很大的結(jié)構(gòu)空間可以供不同類型和條件的不對稱有機合成反 應篩選，工業(yè)實際應用前景好。
具體實施例方式為了使本發(fā)明的目的、技術方案和優(yōu)點更加清楚，下面對本發(fā)明的優(yōu)選實施例進 行詳細的描述。優(yōu)選實施例中產(chǎn)物的反順比(即反式產(chǎn)物與順式產(chǎn)物的摩爾比)通過核磁共振 氫譜(1H NMR)和高效液相色譜(HPLC)分析確定，反式產(chǎn)物或順式產(chǎn)物的ee值通過高效液 相色譜分析確定。實施例1、S"?；疞-半胱氨酸的制備在干燥的反應容器中加入L-半胱氨酸0. 5mol(60. 51g)和三氟乙酸200mL，密閉 攪拌使完全溶解，冷卻至0°c攪拌30分鐘，再一次性加入羧酸酰氯lmol，0°C繼續(xù)攪拌10分 鐘，然后升至室溫攪拌6小時(在該過程中應保證體系無水且密閉以防止氯化氫氣體溢出 影響產(chǎn)率)，再冷卻至0°C攪拌30分鐘，加入無水乙醚500mL，0°C攪拌至出現(xiàn)大量白色沉淀， 再加入無水乙醚500mL，升至室溫靜置6 8小時，抽濾，濾餅用無水乙醚洗滌3次，65°C干 燥，即得S-?；疞-半胱氨酸鹽酸鹽，產(chǎn)率90% 97%，純度> 99%，不需要進一步純化， 可直接用于后續(xù)催化反應。實施例2、S_酰基化L-半胱氨酸催化對硝基苯甲醛與環(huán)己酮的直接不對稱Aldol 反應在反應容器中加入對硝基苯甲醛IOmmol (1. 5112g)、環(huán)己酮25mmol (2. 4535g)、 S-直鏈烷?；鵏-半胱氨酸鹽酸鹽0. 5 2. Ommol、三乙胺1. Ommol (0. 1012g)和溶劑，室溫 攪拌反應，用薄層色譜法監(jiān)測反應進程。反應完畢后分離產(chǎn)物，測定產(chǎn)物的反順比和ee 值。具體反應條件和結(jié)果見表1。
表1 S-?；疞-半胱氨酸催化對硝基苯甲醛與環(huán)己酮的直接不對稱Aldol反應
ohcY^催化劑
ζ
、Ν 溶劑，室溫
權(quán)利要求
S ?；疞 半胱氨酸及其鹽作為不對稱有機合成反應催化劑的應用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的S-?；疞-半胱氨酸及其鹽的應用，其特征在于所述 S-?；疞-半胱氨酸為S-烷?；鵏-半胱氨酸或S-芳酰基L-半胱氨酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的S-?；疞-半胱氨酸及其鹽的應用，其特征在于所述 S-?；疞-半胱氨酸為S-C1 C2tl烷酰基L-半胱氨酸或S-取代苯甲?；鵏-半胱氨酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的S-?；疞-半胱氨酸及其鹽的應用，其特征在于所述 S-?；疞-半胱氨酸為S-丙?；鵏-半胱氨酸、S- 丁?；鵏-半胱氨酸、S-己酰基L-半 胱氨酸、S-辛酰基L-半胱氨酸、S-癸酰基L-半胱氨酸、S-十二碳?；鵏-半胱氨酸、S-叔 戊?；鵏-半胱氨酸或S-對叔丁苯甲?；鵏-半胱氨酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的S-?；疞-半胱氨酸及其鹽的應用，其特征在于所述 S-?；疞-半胱氨酸為S-己?；鵏-半胱氨酸、S-叔戊?；鵏-半胱氨酸或S-對叔丁苯 甲?；鵏-半胱氨酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的S-?；疞-半胱氨酸及其鹽的應用，其特征在于所述鹽 為鹽酸鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6任一權(quán)利要求所述的S-酰基化L-半胱氨酸及其鹽的應用，其 特征在于所述不對稱有機合成反應為不對稱Aldol反應或不對稱Marmich反應。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的S-?；疞-半胱氨酸及其鹽的應用，其特征在于所述不 對稱Aldol反應為芳甲醛或雜甲醛與環(huán)烷酮或羥基丙酮之間的反應。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的S-?；疞-半胱氨酸及其鹽的應用，其特征在于所述不 對稱Marmich反應為芳甲醛、羥基丙酮與芳胺之間的反應。
全文摘要
本發(fā)明涉及化合物的新應用，特別涉及S-?；疞-半胱氨酸及其鹽作為不對稱有機合成反應催化劑的應用，S-酰基化L-半胱氨酸及其鹽具有合成路線短、方法簡單、產(chǎn)物收率和純度高、合成原料價廉易得、合成成本低等優(yōu)點，還具有表面活性，在無溶劑、有機溶劑、含水有機溶劑、甚至以水為溶劑時對不對稱Aldol反應、不對稱Mannich反應等不對稱有機合成反應均具有良好的催化性能，產(chǎn)率和對映選擇性較高。
文檔編號C07C49/747GK101972672SQ20101029974
公開日2011年2月16日 申請日期2010年9月30日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月30日
發(fā)明者傅相鍇, 吳傳隆, 李師 申請人:重慶弈派因化工產(chǎn)品有限公司