專利名稱：4-羥基-4-烯-3-酮甾族化合物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種甾族化合物的合成方法，具體涉及一種4-羥基-4-烯-3-酮甾族 化合物的合成方法。
背景技術(shù)：
4-烯-3-酮是甾族化合物中具有活性的基團(tuán)，如果再引入4-羥基，形成4-羥基-4 烯_3酮甾族化合物，將明顯增強(qiáng)其療效以及生物利用度。其中又以4-羥基4-雄烯-3， 17 二酮(俗稱福馬斯坦)的抑制作用最大，福馬斯坦還具有一定的抗著床、抗早孕作用，且對(duì) 乳腺癌也有一定得抑制作用，是目前市場(chǎng)上一個(gè)良好的治療乳腺癌的新藥。
美國(guó)專利文獻(xiàn)US3060201公開了一種福馬斯坦的制備方法，其引入4_羥基的方法 是在有機(jī)溶劑(冰醋酸、甲醇、乙醇等)中，以酸(硫酸、對(duì)甲苯磺酸、甲酸、丙酸等)為催化 劑，先生成4-甲氧基過渡態(tài)或者4，5-雙羥基過渡態(tài)，然后將4-甲氧基過渡態(tài)水解或者將 4， 5-雙羥基過渡態(tài)脫水得到福馬斯坦。該方法不但反應(yīng)步驟長(zhǎng)，而且產(chǎn)物質(zhì)量不純，收率僅 有20%。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服上述問題，提供一種反應(yīng)步驟少，收率高的4_羥 基-4-烯-3-酮甾族化合物的合成方法。 實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的的技術(shù)方案是一種4-羥基-4-烯-3-酮甾族化合物的合成方 法，具有以下步驟①攪拌下使4-烯-3-酮甾族化合物、氧化劑、醇類溶劑以及堿性溶液的 體系在_5°C 5°C的溫度下發(fā)生生產(chǎn)4， 5-環(huán)氧-3-酮甾族化合物的反應(yīng)，繼續(xù)攪拌保溫反 應(yīng)10h 48h ;經(jīng)后處理制得4，5-環(huán)氧_3-酮甾族化合物；②攪拌中，在15°C 25。C的溫 度下將步驟①得到的4，5-環(huán)氧_3-酮甾族化合物加入到濃度為30wt% 70wt^的稀硫酸 中而發(fā)生生成4-羥基-4-烯-3-酮甾族化合物的反應(yīng)，繼續(xù)攪拌保溫反應(yīng)2h 4h，經(jīng)后處 理制得4-羥基-4-烯-3-酮甾族化合物粗品；③將步驟②得到的4-羥基-4-烯-3-酮甾 族化合物粗品加入到重結(jié)晶溶劑中進(jìn)行精制得精品。
反應(yīng)式如下
<formula>formula see original document page 5</formula> 式中I表示4_烯_3-酮甾族化合物；11表示4 ， 5_環(huán)氧_3-酮甾族化合物；111 表示4-羥基-4-烯-3-酮甾族化合物；其中&為H或者CH3 ;R2為H或者OH或者COCH3且 R3為CH3或者H，或者R2和R3合在一起而為0 ;R4為H或者0H。
優(yōu)選R2為OH且R3為H、或者R2為COCH3且R3為H。
上述步驟①中所述的氧化劑為雙氧水或者氧化鋨。
上述步驟①中所述的醇類溶劑為甲醇、乙醇或者丙醇。 上述步驟①中所述的堿性溶液為氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液、碳酸鈉溶液或者 碳酸鉀溶液。 上述步驟①中所述的后處理為將反應(yīng)后的物料倒入冰水中攪拌lh 4h后過濾， 濾餅用水洗至中性，在60°C 8(TC的溫度下烘干至恒重。 上述步驟②中所述的后處理為將反應(yīng)后的物料倒入冰水中攪拌lh 4h后靜置
6h 24h，過濾，濾餅用水洗至中性，在60°C 8(TC的溫度下烘干至恒重。 上述步驟③中所述的精制為二次精制第一次精制的重結(jié)晶溶劑為甲醇，第二次
精制的重結(jié)晶溶劑為丙酮或者甲醇。 上述步驟③中所述的二次精制方法為將4-羥基-4-烯-3-酮甾族化合物粗品加 入到甲醇中并加熱至完全溶解，隨后加入炭并加熱至沸騰，脫色熱過濾后回收甲醇，析出晶 體后冷凍處理得一次精品；接著將一次精品加入到丙酮或者甲醇中并加熱至完全溶解，回 收丙酮或者甲醇并留下部分丙酮或者甲醇直至析出晶體，冷凍處理后得精品。
步驟①中的4-烯-3-酮甾族化合物為4-雄甾烯-3， 17- 二酮、19降_4_雄甾 烯-3-氧代-17 13 -羥基、黃體酮或11-羥基-4-雄甾烯-3， 17- 二酮，與此相對(duì)應(yīng)，步驟① 中的4， 5-環(huán)氧-3-酮甾族化合物則相應(yīng)為4， 5-環(huán)氧-雄甾烷-3， 17- 二酮、19降-4， 5-環(huán) 氧_雄甾烷_3-氧代-17 13 -羥基、4， 5-環(huán)氧黃體酮或4， 5-環(huán)氧-11羥基-4-雄甾烯-3， 17- 二酮，而步驟②中的4-羥基-4-烯-3-酮甾族化合物則相應(yīng)為4-羥基-4-雄甾烯-3，17- 二酮、19降-4-羥基-4-雄甾稀-3-氧代-17 13 -羥基、4-羥基黃體酮或4， 11-雙羥 基-4-雄甾烯-3，17-二酮。 本發(fā)明具有積極的效果(1)本發(fā)明的方法改變了傳統(tǒng)的破環(huán)氧時(shí)采用酸為催化 劑在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，而是采用稀硫酸在常溫下直接破環(huán)氧，這樣可以直接在C4位引入羥 基(傳統(tǒng)方法先引入甲氧基，再經(jīng)水解才能引入羥基)，不僅縮短了工藝流程，而且反應(yīng)溫 和，另外稀硫酸價(jià)格便宜，又進(jìn)一步降低了成本，對(duì)于產(chǎn)品質(zhì)量和收率也有較大提高。(2)本 發(fā)明的方法采用兩次精制的方法得到精品，對(duì)于產(chǎn)品質(zhì)量和收率也有較大提高。
具體實(shí)施例方式(實(shí)施例1、合成4-羥基-4-雄甾烯-3， 17- 二酮，即&為CH3， R2和R3合在一起 而為0， R4為H) 本實(shí)施例的合成方法具有以下步驟 ①將50g的4-雄甾烯-3， 17- 二酮加入到50倍體積的甲醇中，攪拌下加入129mL 濃度為4M的氫氧化鈉溶液，控制溫度為0t:，攪拌下滴加171mL濃度為36. 6wt^的雙氧水 溶液從而發(fā)生生成4， 5-環(huán)氧-雄甾烷-3， 17- 二酮的反應(yīng)，滴完后繼續(xù)攪拌保溫反應(yīng)48h。 然后進(jìn)行后處理將反應(yīng)后的物料倒入2500mL的冰水中攪拌2h后過濾，濾餅用水洗至中 性，并在75t:下烘干至恒重，得43g的4， 5-環(huán)氧-雄甾烷-3， 17- 二酮，收率為89% ，熔點(diǎn) 為146 °C 174°C。 ②攪拌中，在20°C的溫度下將12g步驟①制得的4， 5-環(huán)氧-雄甾烷-3， 17-二酮分 次加入到93mL預(yù)先配置好的60wt%的稀硫酸中而發(fā)生生成4-羥基-4-雄甾烯-3， 17- 二 酮的反應(yīng)，繼續(xù)攪拌保溫反應(yīng)3h，經(jīng)薄層層析檢測(cè)原料斑點(diǎn)消失(硫酸顯色)。然后進(jìn)行后 處理將反應(yīng)后的物料倒入500mL的冰水中攪拌3h后靜置12小時(shí)，過濾，濾餅用水洗至中 性，在75°C的溫度下烘干至恒重，得9g的4-羥基-4-雄甾烯-3， 17- 二酮的制備粗品，熔點(diǎn) 為155°C 187°C。 ③精制先將9g粗品用30倍體積的甲醇加熱至全部溶解，加入少量炭至微沸后 脫色熱過濾，回收甲醇至有少量晶體析出，停止加熱，放冷后，冷凍處理，得4. 7g —次精品， 熔點(diǎn)為195°C 207°C 。接著再用25倍體積的丙酮加熱至全部溶解，回收丙酮并留下約4 倍體積的丙酮即有晶體析出，處理后得4g精品，熔點(diǎn)為20(TC 204t:，收率高達(dá)33%，用 HPLC(高效液相色譜)法測(cè)定成品純度為98. 5% 。(實(shí)施例2、合成4-羥基-4-雄甾烯-3， 17- 二酮，即&為CH3， R2和R3合在一起 而為0， R4為H) 本實(shí)施例的步驟①與實(shí)施例1相同。 步驟②中攪拌中，在25t:的溫度下將36g步驟①制得的4， 5_環(huán)氧-雄甾烷_3， 17- 二酮分次加入到186mL預(yù)先配置好的50wt^的稀硫酸中而發(fā)生生成4-羥基-4-雄甾 烯-3， 17- 二酮的反應(yīng)，繼續(xù)攪拌保溫反應(yīng)3h，經(jīng)薄層層析檢測(cè)原料斑點(diǎn)消失(硫酸顯色)。 然后進(jìn)行后處理將反應(yīng)后的物料倒入2000mL的冰水中攪拌3h后靜置12小時(shí)，過濾，濾餅 用水洗至中性，在75°C的溫度下烘干至恒重，得29g的4-羥基-4-雄甾烯-3， 17-二酮的制 備粗品，熔點(diǎn)為155°C 187°C。 步驟③的精制中先將29g粗品用30倍體積的甲醇加熱至全部溶解，加入3g炭至微沸后，回流45min后脫色熱過濾，回收甲醇至有少量晶體析出，停止加熱，放冷后，冷凍 處理，得16g—次精品，熔點(diǎn)為195°C 206°C。接著再用25倍體積的丙酮加熱至全部溶 解，回收丙酮并留下約4倍體積的丙酮即有晶體析出，處理后得12. 5g精品，熔點(diǎn)為20(TC 2041:，收率高達(dá)35%，用HPLC法測(cè)定成品純度為98%。(實(shí)施例3、合成19降-4-羥基-4-雄甾稀_3_氧代-17 P -羥基，即&為H， R2為 OH且R3為H， R4為H) ①將40g的19降-4-雄甾烯-3-氧代-17 P -羥基加入到40倍體積的甲醇中， 攪拌下加入130mL的濃度為4M的氫氧化鈉，控制溫度為-rC，攪拌下滴加170mL濃度為 36. 6wt %的雙氧水溶液從而發(fā)生生成19降-4， 5-環(huán)氧-雄甾烷-3-氧代-17 P -羥基的 反應(yīng)，滴完后繼續(xù)攪拌保溫反應(yīng)18h，以薄層層析追蹤反應(yīng)終點(diǎn)。然后進(jìn)行后處理冰水 析，得半固體狀乳膠物，用二氯甲烷提取處理得29g的19降-4，5-環(huán)氧-雄甾烷-3-氧 代-17P-羥基，收率為75%，熔點(diǎn)為160°C 176°C。 ②攪拌中，在15t:的溫度下將10.6g步驟①制得的19降-4，5-環(huán)氧-雄甾 烷_3-氧代-17 13 -羥基分次加入到158mL預(yù)先配置好的40wt%的稀硫酸中而發(fā)生生成19 降-4-羥基-4-雄甾稀-3-氧代-17 13 -羥基的反應(yīng)，繼續(xù)攪拌保溫反應(yīng)4h，以薄層層析追 蹤反應(yīng)終點(diǎn)。然后進(jìn)行后處理將反應(yīng)后的物料倒入1000mL的冰水中攪拌3h，靜置16h， 過濾，濾餅用水洗至中性，在65°C的溫度下烘干至恒重，得8g的19降-4-羥基-4-雄甾 稀-3-氧代-17P-羥基粗品，熔點(diǎn)為137°C 157°C。 ③精制先將8g粗品用50倍體積的甲醇加熱至全部溶解，加少量炭至微沸后脫色 熱過濾，回收甲醇至有少量晶體析出，停止加熱，放冷后，冷凍處，得4. 9g—次精品，熔點(diǎn)為 178°C 185°C。接著再用40倍體積的甲醇加熱至全部溶解，回收甲醇留下約3倍體積甲醇 即有晶體析出，處理后得3. 3g精品，熔點(diǎn)184°C 189t:，收率為30%，用HPLC法測(cè)定成品 純度為98. 5% 。(實(shí)施例4、合成4-羥基黃體酮，即&為CH3， R2為C0CH3且R3為H， R4為H)
①將10g的黃體酮加入到50倍體積的甲醇中，攪拌下加入20mL濃度為4M的氫氧 化鈉溶液，控制溫度為-1 °C ，攪拌下滴加50mL濃度為36. 6wt %的雙氧水溶液從而發(fā)生生 成4，5-環(huán)氧黃體酮的反應(yīng)，滴完后繼續(xù)攪拌保溫反應(yīng)24h，以薄層層析追蹤反應(yīng)終點(diǎn)。然 后進(jìn)行后處理將反應(yīng)后的物料倒入500g的冰水中，攪拌2h過濾，濾餅用水洗至中性，并在 75t:烘干至恒重，得9. 3g的4，5-環(huán)氧黃體酮，收率為88%，熔點(diǎn)為115°C 120°C。
②攪拌中，在20°C的溫度下將2g步驟①制得的4， 5-環(huán)氧黃體酮加入到18mL預(yù)先 配好的60wt %的稀硫酸中而發(fā)生生成4-羥基黃體酮的反應(yīng)，繼續(xù)攪拌保溫反應(yīng)4h，經(jīng)薄層 層析檢測(cè)原料斑點(diǎn)消失(硫酸顯色)。然后進(jìn)行后處理將反應(yīng)后的物料倒入200g冰水中， 攪拌3h后靜置8h以上，過濾得到類白色固體，用水洗至中性，烘干至恒重得1. 9g的4-羥 基黃體酮粗品，熔點(diǎn)為176°C 188°C。 ③精制先將1. 9g粗品用60倍體積的丙酮加熱至全部溶解，然后加0. 2g的炭微 沸后脫色熱過濾，回收丙酮至有少量晶體析出停止加熱冷卻處理，得1.5g—次精品，熔點(diǎn) 位19(TC 20(TC，再用25倍體積甲醇加熱全溶后，回收甲醇并留下約4倍體積的甲醇，冷 卻即有晶體析出，處理得1.0g4-羥基黃體酮精品，收率為36X，熔點(diǎn)為218.5t: 225t:，用 HPLC測(cè)定成品純度為97% 。
(實(shí)施例5、合成4， 11-雙羥基-4-雄甾烯-3， 17- 二酮，即&為CH3， R2和R3合在 一起而為0， R4為OH) ①將4g的11-羥基-4-雄甾烯-3， 17- 二酮加入到50倍體積的甲醇中，攪拌下加 入8mL濃度為4M的氫氧化鈉溶液，控制溫度0°C ，攪拌下滴加20mL濃度為36wt %的雙氧水 溶液從而發(fā)生生成4， 5-環(huán)氧-11-羥基-4-雄甾烯-3， 17- 二酮的反應(yīng)，滴完后繼續(xù)攪拌保 溫反應(yīng)24h，薄層層析追蹤反應(yīng)終點(diǎn)。然后進(jìn)行后處理將反應(yīng)后的物料倒入400g的冰水 中，再用二氯甲烷提取處理得3. 3g的4， 5-環(huán)氧-11-羥基-4-雄甾烯-3， 17- 二酮，收率為 79%，熔點(diǎn)為165°C 175°C。 ②攪拌中，在20°C的溫度下將3. 3g步驟①制得的4， 5-環(huán)氧羥基_4_雄甾 烯-3， 17- 二酮分批加入到25mL預(yù)先配好的60wt %的稀硫酸中而發(fā)生生成4， 11-雙羥 基-4-雄甾烯-3，17-二酮的反應(yīng)，繼續(xù)攪拌保溫反應(yīng)4h，以薄層層析追蹤反應(yīng)終點(diǎn)。然后進(jìn) 行后處理將呈玫瑰紅色的反應(yīng)后的物料倒入400g的冰水中攪拌2h后靜置8h以上，得黃 色固體粗品，過濾得濾餅，用水洗至中性，在7(TC的溫度下烘干至恒重，得2. 3g的4， 11-雙 羥基_4-雄甾烯-3，17-二酮粗品，熔點(diǎn)為158°C 186°C。 ③精制先將2. 3g粗品用30倍體積的丙酮加熱至全部溶解，加0. 4g的炭微沸 后脫色熱過濾，回收丙酮留下約6倍體積丙酮，即析出晶體，處理得1. lg—次精品，熔點(diǎn) 197°C 214°C。接著再用25倍體積的丙酮再結(jié)晶，加熱全溶后蒸除丙酮留下10倍體積的 丙酮，放冷即結(jié)晶，處理后得O. 6g的精品，熔點(diǎn)為204t: 218t:，收率為26X，用HPLC檢測(cè) 成品純度為98%。
權(quán)利要求
一種4-羥基-4-烯-3-酮甾族化合物的合成方法，其特征在于具有以下步驟①攪拌下使4-烯-3-酮甾族化合物、氧化劑、醇類溶劑以及堿性溶液的體系在-5℃～5℃的溫度下發(fā)生生成4，5-環(huán)氧-3-酮甾族化合物的反應(yīng)，繼續(xù)攪拌保溫反應(yīng)10h～48h；經(jīng)后處理制得4，5-環(huán)氧-3-酮甾族化合物；②攪拌中，在15℃～25℃的溫度下將步驟①得到的4，5-環(huán)氧-3-酮甾族化合物加入到濃度為30wt％～70wt％的稀硫酸中而發(fā)生生成4-羥基-4-烯-3-酮甾族化合物的反應(yīng)，繼續(xù)攪拌保溫反應(yīng)2h～4h，經(jīng)后處理制得4-羥基-4-烯-3-酮甾族化合物粗品；③將步驟②得到的4-羥基-4-烯-3-酮甾族化合物粗品加入到重結(jié)晶溶劑中進(jìn)行精制得精品；反應(yīng)式如下式中I表示4-烯-3-酮甾族化合物；II表示4，5-環(huán)氧-3-酮甾族化合物；III表示4-羥基-4-烯-3-酮甾族化合物；其中R1為H或者CH3；R2為H或者OH或者COCH3且R3為CH3或者H，或者R2和R3合在一起而為O；R4為H或者OH。F201010301275020100205C000021.tif
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-羥基-4-烯-3-酮甾族化合物的合成方法，其特征在于 R2為OH且R3為H、或者R2為C0CH3且R3為H。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-羥基-4-烯-3-酮甾族化合物的合成方法，其特征在于 步驟①中所述的氧化劑為雙氧水或者氧化鋨。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-羥基-4-烯-3-酮甾族化合物的合成方法，其特征在于 步驟①中所述的醇類溶劑為甲醇、乙醇或者丙醇。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-羥基-4-烯-3-酮甾族化合物的合成方法，其特征在于 步驟①中所述的堿性溶液為氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液、碳酸鈉溶液或者碳酸鉀溶液。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-羥基-4-烯-3-酮甾族化合物的合成方法，其特征在于 步驟①中所述的后處理為將反應(yīng)后的物料倒入冰水中攪拌lh 4h后過濾，濾餅用水洗至中性，在60°C 8(TC的溫度下烘干至恒重。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-羥基-4-烯-3-酮甾族化合物的合成方法，其特征在于 步驟②中所述的后處理為將反應(yīng)后的物料倒入冰水中攪拌lh 4h后靜置6h 24h，過 濾，濾餅用水洗至中性，在60°C 8(TC的溫度下烘干至恒重。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-羥基-4-烯-3-酮甾族化合物的合成方法，其特征在于 步驟③中所述的精制為二次精制第一次精制的重結(jié)晶溶劑為甲醇，第二次精制的重結(jié)晶 溶劑為丙酮或者甲醇。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的4-羥基-4-烯-3-酮甾族化合物的合成方法，其特征在于 步驟③中所述的二次精制方法為將4-羥基-4-烯-3-酮甾族化合物粗品加入到甲醇中并 加熱至完全溶解，隨后加入炭并加熱至沸騰，脫色熱過濾后回收甲醇，析出晶體后冷凍處理 得一次精品；接著將一次精品加入到丙酮或者甲醇中并加熱至完全溶解，回收丙酮或者甲 醇并留下部分丙酮或者甲醇直至析出晶體，冷凍處理后得精品。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1至9之一所述的4-羥基-4-烯-3-酮甾族化合物的合成方法， 其特征在于步驟①中的4-烯-3-酮甾族化合物為4-雄甾烯-3， 17- 二酮、19降-4-雄 甾烯_3-氧代-17 13 -羥基、黃體酮或11-羥基-4-雄甾烯-3， 17- 二酮，與此相對(duì)應(yīng)，步驟 ①中的4， 5-環(huán)氧-3-酮甾族化合物則相應(yīng)為4， 5-環(huán)氧-雄甾烷-3， 17- 二酮、19降-4， 5-環(huán)氧-雄甾烷-3-氧代-17 13 -羥基、4， 5-環(huán)氧黃體酮或4， 5-環(huán)氧-11-羥基-4-雄甾 烯-3， 17- 二酮，而步驟②中的4-羥基-4-烯-3-酮甾族化合物則相應(yīng)為4-羥基-4-雄甾 烯-3， 17- 二酮、19降-4-羥基-4-雄甾稀-3氧代-17 P -羥基、4_羥基黃體酮或4， 11-雙 羥基_4-雄甾烯-3，17-二酮。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種4-羥基-4-烯-3-酮甾族化合物的合成方法，具有以下步驟①攪拌下使4-烯-3-酮甾族化合物、氧化劑、醇類溶劑以及堿性溶液的體系在-5℃～5℃的溫度下反應(yīng)10h～48h；經(jīng)后處理制得4，5-環(huán)氧-3-酮甾族化合物；②攪拌中，在15℃～25℃的溫度下將4，5-環(huán)氧-3-酮甾族化合物加入到濃度為30wt％～70wt％的稀硫酸中反應(yīng)2h～4h，經(jīng)后處理制得4-羥基-4-烯-3-酮甾族化合物粗品；③將-4-羥基-4-烯-3-酮甾族化合物粗品加入到重結(jié)晶溶劑中進(jìn)行精制得精品。本發(fā)明的方法不僅縮短了工藝流程，而且反應(yīng)溫和，降低了成本，對(duì)于產(chǎn)品質(zhì)量和收率也有較大提高。
文檔編號(hào)C07J1/00GK101775054SQ20101030127
公開日2010年7月14日 申請(qǐng)日期2010年2月5日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月5日
發(fā)明者湯志偉, 翁菊英, 蔣澄宇, 顧向忠 申請(qǐng)人:常州佳爾科藥業(yè)集團(tuán)有限公司