專利名稱：一種鹽酸莫西沙星的合成方法
技術領域：
本發(fā)明屬于藥物化學技術領域，涉及喹諾酮類藥物的制備新方法，具體涉及鹽酸 莫西沙星的合成新方法。
背景技術：
鹽酸莫西沙星是廣譜和具有抗菌活性的8-甲氧基氟喹諾酮類抗菌藥。莫西沙 星在體外顯示出對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌、抗酸菌和非典型微生物如支原體、衣 原體和軍團菌有廣譜抗菌活性?？咕鷻C制為干擾II、IV拓撲異構(gòu)酶。拓撲異構(gòu)酶是控制 DNA拓撲和DNA復制、修復和轉(zhuǎn)錄中的關鍵酶?，F(xiàn)有文獻報道了鹽酸莫西沙星的合成方 法(EP550903，EP603887)，但是收率不高，文獻描述為80%，但實際操作最高收率能達到 50%，而且后處理操作繁瑣，造成大量的產(chǎn)品流失，僅適用于實驗室合成，難以實現(xiàn)工業(yè)化 生產(chǎn)。目前急需對鹽酸莫西沙星合成工藝進行改進，降低生產(chǎn)成本，滿足工業(yè)化生產(chǎn)需求。
權利要求
一種鹽酸莫西沙星的合成方法，其特征在于，通過如下合成步驟實現(xiàn)(1)、合成喹啉羧酸硼烷螯合物在催化劑氯化鋅作用下，室溫將乙酸酐與硼酸攪拌均勻，而后升溫至100 120℃反應；反應完畢后降溫至60 70℃，加入喹啉羧酸，而后升溫至100 120℃攪拌反應3h；反應完畢后降溫至40 50℃，然后倒入水中并劇烈攪拌，析出固體喹啉羧酸硼烷螯合物；(2)、合成硼烷螯合莫西沙星極性溶劑中，加入(s，s) 八氫 6H 吡咯并[3，4 b]吡啶，60 120℃加熱回流，滴加喹啉羧酸硼烷螯合物的乙腈溶液，反應完畢后冷卻，抽濾，濾液蒸干，烘干得硼烷螯合莫西沙星；(3)、合成莫西沙星鹽酸鹽并精制將無機堿溶液與混合溶劑I混合，加入到反應瓶中，然后加入步驟2合成的化合物，攪拌下升溫至50 100℃反應，反應完畢后用酸調(diào)體系pH值4 5，攪拌反應，而后降溫、冷卻，抽濾，烘干得粗品莫西沙星鹽酸鹽；將粗品莫西沙星鹽酸鹽粉碎，加入混合溶液II中，升溫至60 70℃，后靜置重結(jié)晶、抽濾，烘干得精制鹽酸莫西沙星；水解所用的混合溶劑I為乙醇，二甲基亞砜，N，N 二甲基甲酰胺，甲醇，乙腈其中兩種或兩種以上的混合物；重結(jié)晶所用的混合溶劑II為乙腈，甲醇，乙醇，水任意兩種混合溶劑。
2.如權利要求1所述的鹽酸莫西沙星的合成方法，其特征在于，步驟(2)所述極性溶劑 為二甲基亞砜，N, N- 二甲基甲酰胺，甲醇，乙二醇，乙腈其中之一。
3.如權利要求2所述的鹽酸莫西沙星的合成方法，其特征在于，步驟(2)所述極性溶劑 優(yōu)選乙腈或N，N- 二甲基甲酰胺。
4.如權利要求1所述的鹽酸莫西沙星的合成方法，其特征在于，喹啉羧酸與(s，s)_八 氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶反應溫度優(yōu)選80-90°C。
5.如權利要求1所述的鹽酸莫西沙星的合成方法，其特征在于，步驟(3)水解所用的混 合溶劑I優(yōu)選甲醇和乙腈的混合物。
6.如權利要求1所述的鹽酸莫西沙星的合成方法，其特征在于，步驟(3)水解所用無機 堿為碳酸鉀，氫氧化鉀，氫氧化鈉。
7.如權利要求1所述的鹽酸莫西沙星的合成方法，其特征在于，步驟(3)粗鹽酸莫西沙 星重結(jié)晶所用的混合溶劑II優(yōu)選乙醇與水混合溶劑。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物化學技術領域，涉及喹諾酮類藥物的制備新方法，公開了鹽酸莫西沙星的合成新方法。該方法由硼酸先制備硼酸酯，再與8-甲氧基喹啉羧酸反應形成中間體I；極性溶劑中，中間體I與(s，s)-八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶在一定溫度下反應，反應產(chǎn)物脫溶劑固化得中間體II，中間體II在混合溶劑中用無機堿的水溶液在一定溫度條件下水解，然后用稀鹽酸處理，得到粗鹽酸莫西沙星，經(jīng)重結(jié)晶得到精制鹽酸莫西沙星。該方法提高了反應的選擇性，避免另外一個選擇位雜質(zhì)的產(chǎn)生，有效地增加了主要產(chǎn)物的收率，使工藝更加優(yōu)化，收率提高到87％，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D471/04GK101973992SQ201010501139
公開日2011年2月16日 申請日期2010年10月9日 優(yōu)先權日2010年10月9日
發(fā)明者于振艷, 葉乾堂, 張俊杰, 張紅雨, 張靜芳 申請人:河南省健康偉業(yè)醫(yī)藥科技有限公司