專利名稱：一種鄰苯二甲酰-β-丙氨酸合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化合物的合成方法，具體涉及L-肌肽中間體鄰苯二甲酰- β -丙 氨酸合成方法，屬于化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
L-肌肽由俄國(guó)科學(xué)家Gulewitsh與Amiradzibi于1900年首次在牛肉中檢測(cè)到， 在哺乳動(dòng)物的大腦、肌肉和其他有神經(jīng)分布的組織中廣泛存在。在動(dòng)物體內(nèi)其濃度大約為 1 20mmol/l。由肌肽合成酶利用β _丙氨酸和L-組氨酸合成，主要的合成部位是肌肉和 大腦。肌肽因?yàn)槠渚哂锌寡趸?、自由基清除作用、與過(guò)渡金屬螯合、神經(jīng)保護(hù)、促進(jìn)傷口愈 合和抗衰老等作用，所以在醫(yī)藥、保健、衛(wèi)生等領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用前景。文獻(xiàn)報(bào)道，常見的合成L-肌肽的方法是以β -丙氨酸和L-組氨酸為起始物，通 過(guò)對(duì)β-丙氨酸的氨基用鄰苯二甲酸酐保護(hù)，酰氯化合成β-鄰苯二甲酰亞胺丙酰氯化物 或脫水制備鄰苯二甲酰亞胺基丙酸酐和L-組氨酸縮合及去除保護(hù)基的反應(yīng)可以獲得。其 中丙氨酸的氨基用鄰苯二甲酸酐保護(hù)是制備L肌肽的關(guān)鍵步驟。中國(guó)專利(公開號(hào) 101284862Α)公開了一種鄰苯二甲酰-β -丙氨酸的制備方法將β _丙氨酸溶于非極性 溶劑中，在有機(jī)胺的催化下與鄰苯二甲酸酐(苯酐)反應(yīng)，然后用水重結(jié)晶得到鄰苯二甲 酰-β-丙氨酸。中國(guó)專利(公開號(hào)CN101117334A)公開了鄰苯二甲酰-β -丙氨酸的另 外一種制備方法鄰苯二甲酸酐(苯酐)與丙氨酸在融熔狀態(tài)下進(jìn)行保溫反應(yīng)，溫度為 170 180°C。上述的兩種鄰苯二甲酰- β -丙氨酸制備方法，第一種方法采用常規(guī)的液相反應(yīng) 體系，使用了有機(jī)溶媒，操作復(fù)雜，收率低，污染環(huán)境。第二種方法采用熔融反應(yīng)體系，對(duì)設(shè) 備的要求高，操作控制復(fù)雜，耗能高。針對(duì)現(xiàn)有的鄰苯二甲酰-β -丙氨酸合成技術(shù)的不足， 開發(fā)高效、綠色的合成方法是非常有必要的。微波化學(xué)與低熱固相化學(xué)反應(yīng)法是20世紀(jì)80年代發(fā)展起來(lái)的一種新的合成方 法，發(fā)展為迅速。其制備工藝簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和，節(jié)約能源，產(chǎn)率高，污染低等優(yōu)點(diǎn)，使其在 化學(xué)合成領(lǐng)域中日益受到重視，是一種環(huán)境友好的綠色合成方法。國(guó)內(nèi)外均未見利用微波 熱效應(yīng)及低熱固相反應(yīng)制備鄰苯二甲酰- β -丙氨酸的研究報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有的合成技術(shù)的不足，提供一種鄰苯二甲酰-β -丙氨酸 的高效、無(wú)污染的合成方法。本發(fā)明技術(shù)方案是一種鄰苯二甲酰-β -丙氨酸合成方法，其特征是，以β -丙氨 酸和鄰苯二甲酸酐為原料，以碳酸鈉、氯化鈉為礦化劑，通過(guò)研磨及微波反應(yīng)得到鄰苯二甲 酰-β-丙氨酸。具體步驟為1)按1 0. 001 0. 01的重量比取β -丙氨酸與碳酸鈉混合均勻，充分研磨；
2)向上述混合物中加入鄰苯二甲酸酐，然后再加入氯化鈉；所述鄰苯二甲酸酐與 β-丙氨酸的摩爾比為1 1 ；所述鄰苯二甲酸酐與氯化鈉的重量比為1 0.001 0.01;3)將上述混合物放入微波反應(yīng)器，在微波輻照的條件下充分研磨，即得產(chǎn)品，其 中，微波照射的條件為微波振蕩頻率300Mhz 1800Mhz，微波功率50 lOOOw，加熱時(shí)間 10 60分鐘，加熱溫度80 95°C。傳統(tǒng)的化學(xué)反應(yīng)是在溶相或氣相中進(jìn)行，其反應(yīng)需要能耗高，時(shí)間長(zhǎng)，污染環(huán)境嚴(yán) 重以及工藝復(fù)雜。微波，一般指分米波、厘米波、毫米波波段(頻率為300-300000兆赫)的無(wú)線電 波。微波對(duì)陶瓷、玻璃、塑料等具有穿透性，對(duì)金屬具有反射性，對(duì)水、含水物質(zhì)或脂肪等具 有深層瞬時(shí)加熱作用，產(chǎn)生熱效應(yīng)。作為一種傳輸介質(zhì)和加熱能源，微波已被廣泛應(yīng)用于化 學(xué)領(lǐng)域，形成了微波化學(xué)，近年來(lái)發(fā)展很快，并得到愈來(lái)愈多的關(guān)注。著名的Nature雜志 2003年初一篇評(píng)論，討論了當(dāng)前微波化學(xué)的優(yōu)勢(shì)和研究熱點(diǎn)。微波化學(xué)以降低能源消耗、減 少污染、改良產(chǎn)物特性的優(yōu)勢(shì)，因此被譽(yù)為“綠色化學(xué)”，有著巨大的應(yīng)用前景。固相合成方法指那些有固態(tài)物質(zhì)參加的反應(yīng)。也就是說(shuō)，反應(yīng)物必須是固態(tài)物質(zhì) 的反應(yīng)，才能稱為固態(tài)反應(yīng)。固相反應(yīng)不適用溶劑，具有高選擇性、高產(chǎn)率、工藝過(guò)程簡(jiǎn)單等 優(yōu)點(diǎn)，是人們制備新型固體材料及化合物的主要手段之一。包括經(jīng)典的固-固反應(yīng)，也包括 固-氣反應(yīng)和固-液反應(yīng)。低熱固相反應(yīng)又叫室溫固相反應(yīng)，指的是在室溫或近室溫(彡100°C )的條件下， 固相化合物之間所進(jìn)行的化學(xué)反應(yīng)，具有便于操作和控制的優(yōu)點(diǎn)。此外低熱固相反應(yīng)還有 不使用溶劑，高選擇性、高產(chǎn)率、污染少、節(jié)省能源，合成工藝簡(jiǎn)單等特點(diǎn)。這些特點(diǎn)符合當(dāng) 今社會(huì)綠色化學(xué)發(fā)展的要求。本發(fā)明的一個(gè)創(chuàng)新點(diǎn)是制備過(guò)程中加入了合適的礦化劑(碳酸鈉與氯化鈉)。這些 礦化劑有效的促進(jìn)了反應(yīng)物表面的晶體結(jié)構(gòu)的某些改變，極大地促進(jìn)了反應(yīng)的正常進(jìn)行。本發(fā)明的發(fā)明人采用本發(fā)明制備的鄰苯二甲酰-β-丙氨酸為原料制備L-肌肽， 所得產(chǎn)品的質(zhì)量指標(biāo)均滿足藥典要求。具體指標(biāo)如下外觀白色晶體，無(wú)臭相對(duì)分子量2 . 249熔點(diǎn)255 260°C比旋光度+21.0(C = 1. 5，H20)溶解度能溶于水，不溶于乙醇、乙醚等有機(jī)溶劑，熱穩(wěn)定性好。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下優(yōu)點(diǎn)1)操作簡(jiǎn)單，易于控制。2)不使用溶媒，無(wú)污染，設(shè)備利用率高，是對(duì)環(huán)境友好的綠色合成方法。本發(fā)明具有便于操作和控制、不使用溶劑、高選擇性、污染少、節(jié)省能源等特點(diǎn)，反 應(yīng)產(chǎn)物不需要精制即可滿足使用，符合當(dāng)今社會(huì)綠色化學(xué)發(fā)展的要求，是一種綠色的合成 方法。
具體實(shí)施例方式以下通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明，但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明的上述4主題的范圍僅限于以下的實(shí)施例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1取β -丙氨酸8. 9g，碳酸鈉26. 7mg，混合，充分研磨。再加入鄰苯二甲酸酐14. Sg, 氯化鈉44. %ig，充分研磨。把物料放入微波反應(yīng)器進(jìn)行反應(yīng)，得產(chǎn)品22. 4g，純度99. 7%。反應(yīng)條件如下微波振蕩頻率600MHZ ；微波功率600w ；加熱時(shí)間30分鐘；加熱 溫度85°C。實(shí)施例2取β -丙氨酸8. 9g，碳酸鈉26. 7mg，混合，充分研磨。再加入鄰苯二甲酸酐14. Sg, 氯化鈉44. %ig，充分研磨。把物料放入微波反應(yīng)器進(jìn)行反應(yīng)，得產(chǎn)品22. 0g，純度99. 4%。反應(yīng)條件如下微波振蕩頻率900MHZ ；微波功率600w ；加熱時(shí)間30分鐘；加熱 溫度85°C。實(shí)施例3取β -丙氨酸8. 9g，碳酸鈉53. %ig，混合，充分研磨。再加入鄰苯二甲酸酐14. Sg, 氯化鈉88. 8mg，充分研磨。把物料放入微波反應(yīng)器進(jìn)行反應(yīng)，得產(chǎn)品22. 5g，純度99. 6%。反應(yīng)條件如下微波振蕩頻率600MHZ ；微波功率600w ；加熱時(shí)間30分鐘；加熱 溫度85°C。實(shí)施例4取β -丙氨酸8. 9g，碳酸鈉26. 7mg，混合，充分研磨。再加入鄰苯二甲酸酐14. Sg, 氯化鈉44. %ig，充分研磨。把物料放入微波反應(yīng)器進(jìn)行反應(yīng)，得產(chǎn)品22. 6g，純度98. 9%。反應(yīng)條件如下微波振蕩頻率600MHZ ；微波功率600w ；加熱時(shí)間45分鐘；加熱 溫度85°C。實(shí)施例5取β-丙氨酸8. 9g，碳酸鈉^.7mg，混合，充分研磨。再加入鄰苯二甲酸酐14. 8g， 氯化鈉44. %ig，充分研磨。把物料放入微波反應(yīng)器進(jìn)行反應(yīng)，得產(chǎn)品22. 0g，純度99. 2%。反應(yīng)條件如下微波振蕩頻率900MHZ ；微波功率800w ；加熱時(shí)間45分鐘；加熱 溫度:90°C。實(shí)施例6取β -丙氨酸8. 9g，碳酸鈉18. 5mg，混合，充分研磨。再加入鄰苯二甲酸酐14. Sg, 氯化鈉25. 6mg，充分研磨。把物料放入微波反應(yīng)器進(jìn)行反應(yīng)，得產(chǎn)品21. 8g，純度99. 0%。反應(yīng)條件如下微波振蕩頻率600MHZ ；微波功率600w ；加熱時(shí)間45分鐘；加熱 溫度:90°C。實(shí)施例7取β-丙氨酸8. 9g，碳酸鈉35. 6mg，混合，充分研磨。再加入鄰苯二甲酸酐14. 8g， 氯化鈉32. :3mg，充分研磨。把物料放入微波反應(yīng)器進(jìn)行反應(yīng)，得產(chǎn)品22. lg，純度99. 2%。反應(yīng)條件如下微波振蕩頻率800MHZ ；微波功率600w ；加熱時(shí)間45分鐘；加熱 溫度85°C。
權(quán)利要求
1.一種鄰苯二甲酰-β-丙氨酸合成方法，其特征是，以β-丙氨酸和鄰苯二甲酸酐為 原料，以碳酸鈉、氯化鈉為礦化劑，通過(guò)研磨及微波反應(yīng)得到鄰苯二甲酰-β -丙氨酸。
2.如權(quán)利要求1所述的一種鄰苯二甲酰-β-丙氨酸合成方法，其特征是，依次包括下 步驟1)按1 0. 001 0. 01的重量比取β -丙氨酸與碳酸鈉混合均勻，充分研磨；2)向上述混合物中加入鄰苯二甲酸酐，然后再加入氯化鈉；所述鄰苯二甲酸酐與 β-丙氨酸的摩爾比為1 1 ；所述鄰苯二甲酸酐與氯化鈉的重量比為1 0.001 0.01;3)將上述混合物放入微波反應(yīng)器，在微波輻照的條件下充分研磨，即得產(chǎn)品，其中，微 波照射的條件為微波振蕩頻率300Mhz 1800Mhz，微波功率50 lOOOw，加熱時(shí)間10 60分鐘，加熱溫度80 95°C。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種鄰苯二甲酰-β-丙氨酸的合成方法。該方法以β-丙氨酸和鄰苯二甲酸酐為原料，以碳酸鈉鈉、氯化鈉為礦化劑，通過(guò)研磨及微波照射制備了鄰苯二甲酰-β-丙氨酸。該方法選擇性高，反應(yīng)徹底，收率高、能耗低，污染少，適合工業(yè)生產(chǎn)，是一種很有前景的制備方法。
文檔編號(hào)C07D209/48GK102040551SQ20101050330
公開日2011年5月4日 申請(qǐng)日期2010年10月11日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月11日
發(fā)明者姚成盛 申請(qǐng)人:山東郁蘢生物科技有限公司