專利名稱：一種丁酸氯維地平的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種降壓藥的制備方法，尤其涉及一種高純度的丁酸氯維地平的制備 方法。
背景技術(shù)：
丁酸氯維地平(clevidipine butyrate)，化學(xué)名為 4_ (2，3-二氯苯基)_1，4_ 二 氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸甲基(1-氧代丁氧基)甲基酯，丁酸氯維地平為二氫吡啶 衍生物，是一種超短效的靜脈注射用鈣通道阻斷劑，是由英國AstraZeneca公司作為圍手 術(shù)期出現(xiàn)高血壓短期控制藥物進(jìn)行開發(fā)。氯維地平具有高度的血管及心肌選擇性，在體內(nèi) 迅速代謝為非活性物質(zhì)。氯維地平具有很強(qiáng)的降低脈率的活性，對全身血管及肺血管也有 擴(kuò)張效果。2002年，Medicines公司從AstraZeneca公司獲得了該產(chǎn)品的授權(quán)。本品2008 年8月獲FDA批準(zhǔn)上市，商品名Cleviprex，主要用于住院患者的血壓控制，包括急進(jìn)性高血 壓的治療，以及心臟手術(shù)、經(jīng)皮冠狀動脈介入治療等手術(shù)后的血壓控制。丁酸氯維地平的結(jié) 構(gòu)式為權(quán)利要求
1.一種丁酸氯維地平的制備方法，步驟為A、1，4-二氫-2，6-4- (2’，3’ - 二氯苯基)_5_羧甲基-3-吡啶甲酸先與堿金屬或堿土 金屬離子形成鹽，經(jīng)水或有機(jī)溶劑重結(jié)晶，得1，4_ 二氫-2，6-4-(2’，3’ - 二氯苯基)-5-羧 甲基-3-吡啶甲酸鹽；B、將步驟A所得的鹽與正丁酸氯甲酯在DMF(N，N-二甲基甲酰胺)或乙腈溶劑中反應(yīng) 得丁酸氯維地平。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的丁酸氯維地平的制備方法，其特征在于其反應(yīng)通式為
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的丁酸氯維地平的制備方法，其特征在于所述的Mn+為鋰離 子、鈉離子、鉀離子、鈣離子、鎂離子、鋁離子、鋅離子、鐵離子中的一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的丁酸氯維地平的制備方法，其特征在于優(yōu)選的Mn+為鋰離 子、鈉離子、鉀離子中的一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任意一項所述的丁酸氯維地平的制備方法，其特征在于所述 步驟A的有機(jī)溶劑是(；-(；的醇、C3-C4的酮、乙腈、四氫呋喃中的任意一種或者是水與任意 比例的Q-Q的醇、C3-C4的酮、乙腈、四氫呋喃一種的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任意一項所述的丁酸氯維地平的制備方法，其特征在于所述 的重結(jié)晶溫度為-20°C -35°C。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種丁酸氯維地平的制備方法，步驟為A、1，4-二氫-2，6-4-(2’，3’-二氯苯基)-5-羧甲基-3-吡啶甲酸先與堿金屬或堿土金屬離子形成鹽，經(jīng)水或有機(jī)溶劑重結(jié)晶，得1，4-二氫-2，6-4-(2’，3’-二氯苯基)-5-羧甲基-3-吡啶甲酸鹽；B、將步驟A所得的鹽與正丁酸氯甲酯在DMF(N，N-二甲基甲酰胺)或乙腈溶劑中反應(yīng)得丁酸氯維地平。用該方法制備的丁酸氯維地平純度高，此方法避免了繁瑣的柱層析的使用，適合大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D211/90GK102001992SQ20101050922
公開日2011年4月6日 申請日期2010年10月14日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月14日
發(fā)明者劉紅旗, 曾少群, 林志廣, 童偉國, 蔡文堅 申請人:清遠(yuǎn)嘉博制藥有限公司