專利名稱：拉帕替尼中間體晶型及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)領(lǐng)域，涉及一種酪氨酸激酶抑制劑拉帕替尼的關(guān)鍵中間體的晶型及制備方法，具體的說，本發(fā)明涉及拉帕替尼亞胺晶型、拉帕替尼亞胺對(duì)甲苯磺酸鹽的晶型，及其制備方法。
背景技術(shù)：
拉帕替尼為葛蘭素史克公司研發(fā)的全球第一個(gè)上市的針對(duì)人表皮生長因子受體 2(HER2)陽性乳腺癌的口服酪氨酸激酶抑制劑(TKI)類藥物。化合物I為拉帕替尼的關(guān)鍵中間體，簡(jiǎn)稱拉帕替尼亞胺，結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.一種拉帕替尼亞胺的晶型，其特征在于使用Cu-Ka輻射，以2Θ角度表示的粉末 X-射線衍射在 6. 4 士 0. 2，7. 4 士 0. 2，14. 6 士 0. 2，19. 5 士 0. 2，24. 0 士 0. 2 有特征峰。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的拉帕替尼亞胺的晶型，其特征在于使用Cu-Ka輻射，以2θ 角度表示的粉末 X-射線衍射在 6. 4士0. 2,7. 4士0. 2，12. 8士0. 2，14. 6士0. 2，16. 4士0. 2， 17. 6士0. 2，19. 5士0. 2,24. 0士0. 2,24. 9士0. 2,26. 7士0. 2 有特征峰。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的拉帕替尼亞胺的晶型，其特征在于使用Cu-Ka輻射，以 2 θ 角度表示的粉末 X-射線衍射在 4. 9士0. 2,6. 4士0. 2,7. 4士0. 2,9. 7士0. 2，10. 2士0. 2， 12. 8 + 0. 2, 13. 3 + 0. 2, 14. 6 + 0. 2, 16. 4 + 0. 2, 17. 6 + 0. 2, 19. 2 + 0. 2, 19. 5 + 0. 2, 20. 3 + 0. 2, 20. 5 + 0. 2, 21. 3 + 0. 2, 21. 8 + 0. 2, 22. 5 + 0. 2, 22. 8 + 0. 2, 24. 0 + 0. 2, 24. 9士0. 2，26. 7士0. 2，27. 3士0. 2 有特征峰。
4.一種拉帕替尼亞胺對(duì)甲苯磺酸鹽晶型，其特征在于使用Cu-Ka輻射，以2 θ角度表示的粉末 X-射線衍射在 4. 9士0. 2,8. 8士0. 2，17. 0士0. 2，18. 3士0. 2,21. 2士0. 2 有特征峰。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的拉帕替尼亞胺對(duì)甲苯磺酸鹽晶型，其特征在于使用Cu-Ka 輻射，以2 θ角度表示的粉末X-射線衍射在4. 9士0. 2,8. 8士0. 2，10. 9士0. 2，14. 7士0. 2， 17. 0士0. 2，18. 3士0. 2,21. 2士0. 2,22. 5士0. 2,24. 5士0. 2,25. 7士0. 2 有特征峰。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的拉帕替尼亞胺對(duì)甲苯磺酸鹽晶型，其特征在于使用Cu-Ka 輻射，以2 θ角度表示的粉末X-射線衍射在4. 9士0. 2,8. 8士0. 2，10. 9士0. 2，12. 6士0. 2， 14. 7 + 0. 2, 15. 2 + 0. 2, 16. 0 + 0. 2, 17. 0 + 0. 2, 17. 6 + 0. 2, 18. 3 + 0. 2, 21. 2 + 0. 2, 22. 5士0. 2,24. 5士0. 2,25. 7士0. 2,26. 4士0. 2,28. 5士0. 2,29. 4士0. 2 有特征峰。
7.制備如權(quán)利要求1 3任一項(xiàng)所述的拉帕替尼亞胺晶型的制備方法，步驟如下將拉帕替尼亞胺粗品，加熱溶解于有機(jī)溶劑中，抽濾，濾液降溫析晶，得拉帕替尼亞胺晶型；其中有機(jī)溶劑選自醚類或酯類或乙腈或Cl ClO的醇類或C3 ClO的酮類中的一種或多種。
8.制備如權(quán)利要求4 6任一項(xiàng)所述的拉帕替尼亞胺對(duì)甲苯磺酸鹽晶型的制備方法， 步驟如下將拉帕替尼亞胺粗品，溶解于有機(jī)溶劑中，抽濾，濾液加入對(duì)甲苯磺酸，室溫析晶，得拉帕替尼亞胺對(duì)甲苯磺酸鹽晶型；其中有機(jī)溶劑選自醚類或酯類或乙腈或Cl ClO的醇類或C3 ClO的酮類中的一種或多種。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種酪氨酸激酶抑制劑拉帕替尼的關(guān)鍵中間體化合物I的晶型，簡(jiǎn)稱拉帕替尼亞胺晶型，及其對(duì)甲苯磺酸鹽晶型，簡(jiǎn)稱化合物II的晶型，及其制備方法。本發(fā)明的拉帕替尼亞胺結(jié)晶經(jīng)粉末X-射線衍射檢測(cè)，確定為一種晶體形狀；拉帕替尼亞胺對(duì)甲苯磺酸鹽結(jié)晶經(jīng)粉末X-射線衍射檢測(cè)，確定為一種晶體形狀；本發(fā)明提供的兩種晶型，其優(yōu)點(diǎn)在于，能夠?qū)⒗撂婺醽啺窂姆磻?yīng)液中分離并提純，對(duì)于提高拉帕替尼的質(zhì)量有十分積極的意義，并且制備工藝簡(jiǎn)單，十分適宜工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D405/04GK102453025SQ20101051050
公開日2012年5月16日 申請(qǐng)日期2010年10月18日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月18日
發(fā)明者冷傳新, 張進(jìn), 林棟 , 王丙忠, 王晶翼, 羅寶鵬, 范傳文 申請(qǐng)人:齊魯制藥有限公司