專利名稱：一種利用微反應(yīng)技術(shù)制備比阿培南的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥品的制備領(lǐng)域，特別提供一種利用微反應(yīng)技術(shù)制備比阿培南的方法。
背景技術(shù)：
比阿培南(Biapenem)是由日本Lederle公司和美國氰胺公司開發(fā)的注射用 1 β -甲基碳青霉烯類抗生素，已于2002年3月在日本批準(zhǔn)上市，目前正在美國進(jìn)行二期臨床試驗。比阿培南和美羅培南一樣，具有抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)的特點。比阿培南對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌(包括耐藥的綠膿桿菌)、厭氧菌等均具有較強(qiáng)的抗菌活性；對β -內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定；對DHP-I的穩(wěn)定性較伊米培南強(qiáng)。較其他已上市的碳青霉烯類品種，比阿培南腎毒性幾乎為零，能單獨給藥，并且無中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性，不會誘發(fā)癲癇發(fā)作，能用于細(xì)菌性腦膜炎的治療。比阿培南對抑制綠膿桿菌和厭氧菌比亞胺培南強(qiáng)2 4倍，抑制耐藥綠膿桿菌比美羅培南強(qiáng)4 8倍，對不動桿菌、厭氧菌比頭孢他啶有效。臨床適用于治療慢性支氣管炎繼發(fā)感染、肺炎、肺化膿癥、腎盂腎炎、復(fù)雜性膀胱炎、腹膜炎及子宮附件炎。在過去10年中，手性的1 β -甲基碳青霉烯雙環(huán)體系的合成技術(shù)有了很大的突破， 這一碳青霉烯類品種的關(guān)鍵中間體的生產(chǎn)技術(shù)的發(fā)展，為仿制藥物和半合成原料的生產(chǎn)提供更寬敞的收益空間，也促進(jìn)了創(chuàng)新藥物的轉(zhuǎn)向。但是隨著合成技術(shù)的發(fā)展和競爭愈加激烈，國際上比阿培南價格逐漸下降，降低成本、提高國際競爭力的焦點自然轉(zhuǎn)到后續(xù)的工藝；如，母環(huán)和側(cè)鏈的對接、催化氫化脫保護(hù)、丙酮條件下重結(jié)晶。按照傳統(tǒng)的工藝方法進(jìn)行上述后續(xù)工藝生產(chǎn)時，有以下幾個問題1.工藝較簡單，可提高競爭力的空間很小。2.溶劑使用量較大，嚴(yán)重污染環(huán)境。3.收率較低，浪費原料。4.因反應(yīng)過程中放熱較大，副產(chǎn)物較多，而且比較危險。5.少量多次反應(yīng)，提高成本。微反應(yīng)器從本質(zhì)上講是一種連續(xù)流動的管道式反應(yīng)器。它包括化工單元所需要的混合器、換熱器、反應(yīng)器、控制器等等。但是，它的管道尺寸遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于常規(guī)管式反應(yīng)器，微反應(yīng)器內(nèi)部是由直徑為10 500μπι的很多微管并聯(lián)而成，有極大的比表面積。由此帶來的優(yōu)勢是極大的換熱效率和混合效率。即能實現(xiàn)對反應(yīng)溫度的精確控制和對反應(yīng)物料以精確配比瞬間混合。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種利用微反應(yīng)技術(shù)制備比阿培南的方法，以解決反應(yīng)時間長，副產(chǎn)物多，收率低的問題。本發(fā)明具體提供了一種利用微反應(yīng)技術(shù)制備比阿培南的方法，其特征在于制備過程在微反應(yīng)器中進(jìn)行，具體的制備步驟如下
—將微反應(yīng)器反應(yīng)系統(tǒng)的第一儲備部裝入4.88g(4R，5S，6S)-3_二苯磷酸氧基-6-[(R)-I-羥乙基]-4-甲基碳青霉-2-烯-2-對硝基苯酯⑵和30ml無水乙腈并微熱使無水乙腈溶解；—將微反應(yīng)器反應(yīng)系統(tǒng)的第二儲備部裝入1.14g 6-巰基-(6，7_ 二氫-5H-吡唑[1,2-a] [1,2,4]三唑內(nèi)鐺⑶、1.2ml 二異丙基乙胺和30ml無水乙腈并使6-巰基-(6， 7-二氫-5H-吡唑[1,2-a] [1,2,4]三唑內(nèi)鐺(3)溶解；——通過微反應(yīng)器的連接管將反應(yīng)系統(tǒng)的第一儲備部和第二儲備部的反應(yīng)物質(zhì)送入反應(yīng)部反應(yīng)得到產(chǎn)物1，其中，反應(yīng)物在連接管內(nèi)部的流速為4 8ml/分、溫度為_5°C 0°C、壓力為7bar lObar、反應(yīng)物在反應(yīng)部內(nèi)部停留的時間為1. 2min 2. 5min ；——將所述的產(chǎn)物1減壓除去乙腈得殘渣，然后將殘渣溶于乙酸乙酯，并用水和
0.IM磷酸緩沖液洗滌，再用飽和氯化鈉和無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，減壓除去乙酸乙酯之后得到白色固體，其中白色固體即為目標(biāo)產(chǎn)物；本發(fā)明中利用微反應(yīng)技術(shù)改善比阿培南合成中關(guān)鍵中間體的對接工藝，提高生產(chǎn)效率。傳統(tǒng)的對接工藝如圖1所示，這個反應(yīng)雖然較溫和，但是反應(yīng)時間較長，副產(chǎn)物較多，反應(yīng)效率較低，放熱不嚴(yán)重，但整個過程需降溫。本發(fā)明中利用微反應(yīng)器進(jìn)行對接反應(yīng)時，可以通過流速來調(diào)節(jié)比阿培南的關(guān)鍵中間體和側(cè)鏈(6，7-二氫-6-巰基-5!1-吡唑并[1,2-a] [1,2,4]三氮唑氯化物6，7_ 二氫-6-巰基-5h-吡唑并[l，2-a][l，2，4]三氮唑氯化物)在反應(yīng)器內(nèi)混合停留的時間為
1.2min 2. 5min，有效的防止了副反應(yīng)；通過調(diào)節(jié)微通道的直徑來增加比表面積，提高比阿培南的關(guān)鍵中間體和側(cè)鏈(6，7-二氫-6-巰基-5!1-吡唑并[l，2-a] [1,2,4]三氮唑氯化物6，7- 二氫-6-巰基-5h-吡唑并[1，2-a] [1,2,4]三氮唑氯化物)的混合效率；微通道可以有效傳熱，無需特意降溫，必要時可適當(dāng)采取降溫措施，但其溫度可以準(zhǔn)確調(diào)控。本發(fā)明中利用微反應(yīng)技術(shù)縮短比阿培南合成工藝，大幅降低成本。傳統(tǒng)的工藝中比阿培南的關(guān)鍵中間體到比阿培南的合成是一氣呵成的，這也是對降低成本貢獻(xiàn)較大的步驟。但是磷酸酯的合成的工藝有一個傳統(tǒng)工藝不可逾越的問題。這個反應(yīng)的特點是；反應(yīng)速度較快，放熱嚴(yán)重，控溫難，但反應(yīng)后處理較容易。在磷酰氯和酮羰基反應(yīng)過程中產(chǎn)生大量的熱量，局部溫度能達(dá)40 50度，容易產(chǎn)生大量的副產(chǎn)物，降溫尤為重要。本發(fā)明中將此反應(yīng)轉(zhuǎn)到微反應(yīng)器中如圖2所示，其溫度很容易并準(zhǔn)確地控制在-5士 1度之內(nèi)，有效的降低了副產(chǎn)物的生成，縮短了反應(yīng)的時間，提高收率和純度，提高
生產(chǎn)效率。本發(fā)明利用氣一液一固反應(yīng)體系的微反應(yīng)技術(shù)提高生產(chǎn)效率，大大緩解環(huán)境污染問題。傳統(tǒng)的催化氫化反應(yīng)直接采用氫氣，中試及大生產(chǎn)是對設(shè)備的要求較高，資金投入大；涉及過量氫氣，存在安全隱患，浪費大量氫氣；重金屬回收和處理引發(fā)潛在的環(huán)境污染問題。比阿培南的關(guān)鍵中間體的催化氫化脫保護(hù)基團(tuán)的反應(yīng)存在通常上述弊端，如圖3 所示，同時是放熱反應(yīng)，但放熱量小，反應(yīng)焓小，難于控制反應(yīng)條件和減少副產(chǎn)物。
幾乎所有的氣相反應(yīng)過程都不可避免的需要活性催化劑。工業(yè)上將含有少量催化材料的小顆粒作為填充物應(yīng)用于固定床反應(yīng)中；流化床反應(yīng)器中應(yīng)用的是在反應(yīng)器內(nèi)高度分散的活性催化劑粉末；對停留時間段的反應(yīng)，通常使用網(wǎng)狀材料(多數(shù)是貴金屬)作為催化劑。由于多方面的原因，微反應(yīng)器中無法采用這些傳統(tǒng)形式的催化劑。氣液固三相微反應(yīng)系統(tǒng)中，既要保證在整個反應(yīng)中氣體在液體中的分散，同時還要求氣液固有較大的凈接觸面積，另外沿著反應(yīng)通道低的壓力將也是確保反應(yīng)順利進(jìn)行的關(guān)鍵因素。許多實驗研究表明，直接采用簡單的微通道催化結(jié)構(gòu)層作為反應(yīng)器，其性能就十分優(yōu)越。本發(fā)明中采用的氣液固三相微反應(yīng)系統(tǒng)是英國Syrris公司的FRX系統(tǒng)，它的操作簡便，氣液固接觸面積較大，可以控制反映通道壓力，也可以縮短反應(yīng)時間，其工藝圖如圖4 所示。本發(fā)明改善了重結(jié)晶條件，提高反應(yīng)效率，減少溶劑使用量，降低成本，節(jié)能減污， 實現(xiàn)綠色化學(xué)。比阿培南的粗品需要用大量的丙酮重結(jié)晶(IOg比阿培南需要近3000ml丙酮)，這無疑增加了生產(chǎn)成本同時，嚴(yán)重影響了工作環(huán)境的安全狀況，嚴(yán)重污染了周圍的空氣和土壤。加之，重結(jié)晶的收率較低，所以這步反應(yīng)時比阿培南提高國際競爭力的主要瓶頸。與常規(guī)制備方法相比，在微反應(yīng)器內(nèi)進(jìn)行重結(jié)晶無需復(fù)雜的過程。微反應(yīng)器優(yōu)良的微觀混合特性使得納米顆粒具有更高的單分散性；還可改變操作條件以調(diào)節(jié)產(chǎn)物分散度。在制備過程中，分別將固體的溶液和加入等量的重結(jié)晶溶液用泵分兩路注入微混合器進(jìn)行快速混合、 反應(yīng)，就可直接合成出具有良好單分散特性的納米固體，該方法簡單，產(chǎn)品質(zhì)量優(yōu)良、穩(wěn)定、 可靠。本發(fā)明將比阿培南的間歇式工藝轉(zhuǎn)化成連續(xù)性工藝，初步實現(xiàn)迷你工廠 (miniplant)。人們普遍認(rèn)為大規(guī)模生產(chǎn)過程復(fù)雜的主要原因來自于分離和循環(huán)回路系統(tǒng)，而化學(xué)反應(yīng)過程相對簡單。因此，迷你工廠要求得到的產(chǎn)品單一，或過程中的分離單元相對簡單。現(xiàn)代工廠的設(shè)計應(yīng)該更多的考慮環(huán)境標(biāo)準(zhǔn)、安全和過程控制，而不是僅僅考慮生產(chǎn)能力，這些恰好與迷你工廠的思想是一致的。本發(fā)明通過微反應(yīng)器的連續(xù)生產(chǎn)，優(yōu)先改進(jìn)工藝流程，避免復(fù)雜的循環(huán)和分離系統(tǒng)，提高過程的安全性和操作彈性，系統(tǒng)密閉，減少污染，維修簡單，清洗方便，也可以作為可丟棄的間歇式迷你工廠。本發(fā)明提供的方法具體以下的優(yōu)點1、調(diào)節(jié)微通道流速比阿培南的關(guān)鍵中間體和側(cè)鏈(6，7- 二氫-6-巰基-5H-吡唑并[1,2-a] [1,2,4]三氮唑氯化物6，7-二氫-6-巰基-5h-吡唑并[l，2_a] [1,2,4]三氮唑氯化物)在反應(yīng)器內(nèi)存留的時間，減少副反應(yīng)。2、降低磷酰氯和酮羰基反應(yīng)過程中產(chǎn)生的熱量，減少副反應(yīng)。3、在催化氫化脫保護(hù)的氣液固三相反應(yīng)中，優(yōu)化工藝，減少氫氣使用量，提高收率。4、比阿培南粗品的重結(jié)晶中，減少丙酮的使用量。5、利用微反應(yīng)器，實現(xiàn)比阿培南的連續(xù)生產(chǎn)。本發(fā)明利用微反應(yīng)技術(shù)生產(chǎn)比阿培南是一種全新的嘗試，也是一種綠色化學(xué)的創(chuàng)新。采用微反應(yīng)技術(shù)，可以讓反應(yīng)物通過微流充分混合、均勻傳熱、擴(kuò)大散熱面積，減少反應(yīng)時間、溶劑，減少副產(chǎn)物，提高收率。


圖1為傳統(tǒng)的對接工藝時的反應(yīng)式；圖2為微反應(yīng)器中對接工藝時的反應(yīng)式；圖3為比阿培南關(guān)鍵中間體的催化氫化脫保護(hù)基團(tuán)的反應(yīng)式；圖4為使用微反應(yīng)器時的工藝具體實施例方式實施例1利用微反應(yīng)技術(shù)合成(4札55，65)-3-[(6，7-二氫-5!1-吡唑[1，2_a] [1，2，4]三唑內(nèi)鐺-6-基)]-硫-6- [ (R)-1-羥乙基]-4-甲基碳青霉-2-烯-2-對硝基苯酯(1)此反應(yīng)是利用微通道反應(yīng)系統(tǒng)(FRX 100，Syrris)進(jìn)行。反應(yīng)系統(tǒng)的第一儲備部裝入4. 88g(8. Ommol) (4R，5S，6S)-3- 二苯磷酸氧基-6-[(R)-I-羥乙基]_4_甲基碳青霉-2-烯-2-對硝基苯酯( 和30ml無水乙腈并微熱將化合物(4R，5S，6S)-3-二苯磷酸氧基-6-[(R)-l-羥乙基]-4-甲基碳青霉-2-烯-2-對硝基苯酯( 溶解。反應(yīng)系統(tǒng)的第二儲備部裝入 1. 14g(8. Ommol) 6-巰基-(6，7-二氫-5H-吡唑[l，2_a] [1,2,4]三唑內(nèi)鐺(3)、 1. 2ml (8. 8mmol) 二異丙基乙胺和30ml無水乙腈使其溶解。微通道混合部即反應(yīng)部的體積是lml。第一和第二儲備部都與不同的泵連接，通過相連的連接管將儲備部的試劑和溶劑送入反應(yīng)部。連接管均15cm長。這時連接管內(nèi)部反應(yīng)物的流速是8ml/分、溫度是0°C、壓力是lObar、反應(yīng)物在反應(yīng)部內(nèi)部停留的時間是1. 2分鐘。得到的產(chǎn)物減壓除去乙腈，殘渣溶于乙酸乙酯，用水、0. IM磷酸緩沖液洗滌，并用飽和氯化鈉和無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，減壓除去乙酸乙酯之后得到白色的固體3. lg，其中白色固體即目標(biāo)產(chǎn)物，其收率為75%。實施例2利用微反應(yīng)技術(shù)合成(4札55，65)-3-[(6，7-二氫-5!1-吡唑[1，2_a] [1，2，4]三唑內(nèi)鐺-6-基)]-硫-6- [ (R)-1-羥乙基]-4-甲基碳青霉-2-烯-2-對硝基苯酯(1)此反應(yīng)是利用微通道反應(yīng)系統(tǒng)(FRX 100，Syrris)進(jìn)行。反應(yīng)系統(tǒng)的第一儲備部裝入4. 88g(8. Ommol) (4R，5S，6S)-3- 二苯磷酸氧基-6-[(R)-I-羥乙基]_4_甲基碳青霉-2-烯-2-對硝基苯酯( 和30ml無水乙腈并微熱將化合物(4R，5S，6S)-3-二苯磷酸氧基-6-[(R)-I-羥乙基]-4-甲基碳青霉-2-烯-2-對硝基苯酯( 溶解。反應(yīng)系統(tǒng)的第二儲備部裝入 1. 14g(8. Ommol) 6-巰基-(6，7-二氫-5H-吡唑[1，2_a] [1，2，4]三唑內(nèi)鐺(3)、 1. 2ml (8. 8mmol) 二異丙基乙胺和30ml無水乙腈使其溶解。微通道混合部即反應(yīng)部的體積是lml。第一和第二儲備部都與不同的泵連接，通過相連的連接管將儲備部的試劑和溶劑送入反應(yīng)部。連接管均15cm長。將流速設(shè)定成6ml/分、溫度是零下5°C、壓力是8bar、反應(yīng)物在反應(yīng)部內(nèi)部停留的時間是1. 7分鐘，得到的產(chǎn)物減壓除去乙腈，殘渣溶于乙酸乙酯，用水、0. IM磷酸緩沖液洗滌，并用飽和氯化鈉和無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，減壓除去乙酸乙酯之后得到白色的固體2. 5g，其中白色的固體為目標(biāo)產(chǎn)物，其收率是62%。實施例3利用微反應(yīng)技術(shù)合成(4札55，65)-3-[(6，7-二氫-5!1-吡唑[1，2_a] [1，2，4]三唑內(nèi)鐺-6-基)]-硫-6- [ (R)-1-羥乙基]-4-甲基碳青霉-2-烯-2-對硝基苯酯(1)
此反應(yīng)是利用微通道反應(yīng)系統(tǒng)(FRX 100，Syrris)進(jìn)行。反應(yīng)系統(tǒng)的第一儲備部裝入4. 88g(8. Ommol) (4R，5S，6S)-3- 二苯磷酸氧基-6-[(R)-I-羥乙基]_4_甲基碳青霉-2-烯-2-對硝基苯酯( 和30ml無水乙腈并微熱將化合物(4R，5S，6S)-3-二苯磷酸氧基-6-[(R)-I-羥乙基]-4-甲基碳青霉-2-烯-2-對硝基苯酯( 溶解。反應(yīng)系統(tǒng)的第二儲備部裝入 1. 14g(8. Ommol) 6-巰基-(6，7-二氫-5H-吡唑[1，2_a] [1，2，4]三唑內(nèi)鐺(3)、 1. 2ml (8. 8mmol) 二異丙基乙胺和30ml無水乙腈使其溶解。微通道混合部即反應(yīng)部的體積是lml。第一和第二儲備部都與不同的泵連接，通過相連的連接管將儲備部的試劑和溶劑送入反應(yīng)部。連接管均15cm長。將流速設(shè)定成細(xì)1/分、溫度是零下5°C、壓力是7bar、反應(yīng)物在反應(yīng)部內(nèi)部停留的時間是2. 5分鐘，得到的產(chǎn)物減壓除去乙腈，殘渣溶于乙酸乙酯，用水、0. IM磷酸緩沖液洗滌，并用飽和氯化鈉和無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，減壓除去乙酸乙酯之后得到白色的固體2. 3g，其中白色的固體為目標(biāo)產(chǎn)物，收率是58%。
權(quán)利要求
1.一種利用微反應(yīng)技術(shù)制備比阿培南的方法，其特征在于制備過程在微反應(yīng)器中進(jìn)行，具體的制備步驟如下——將微反應(yīng)器反應(yīng)系統(tǒng)的第一儲備部裝入4. 88g(4R，5S，6S)-3-二苯磷酸氧基-6-[(R)-I-羥乙基]-4-甲基碳青霉-2-烯-2-對硝基苯酯⑵和30ml無水乙腈并微熱使無水乙腈溶解；——將微反應(yīng)器反應(yīng)系統(tǒng)的第二儲備部裝入1. 14g 6-巰基-(6，7-二氫-5H-吡唑[1， 2-a] [1,2,4]三唑內(nèi)鐺(3),1. 2ml 二異丙基乙胺和30ml無水乙腈并使6-巰基-(6，7-二氫-5H-吡唑[1,2-a] [1,2,4]三唑內(nèi)鐺(3)溶解；一一通過微反應(yīng)器的連接管將反應(yīng)系統(tǒng)的第一儲備部和第二儲備部的反應(yīng)物質(zhì)送入反應(yīng)部反應(yīng)得到產(chǎn)物1，其中，反應(yīng)物在連接管內(nèi)部的流速為4 8ml/分、溫度為_5°C 0°C、壓力為7bar lObar、反應(yīng)物在反應(yīng)部內(nèi)部停留的時間為1. 2min 2. 5min ；——將所述的產(chǎn)物1減壓除去乙腈得殘渣，然后將殘渣溶于乙酸乙酯，并用水和0. IM 磷酸緩沖液洗滌，再用飽和氯化鈉和無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，減壓除去乙酸乙酯之后得到白色固體，其中白色固體即為目標(biāo)產(chǎn)物。
2.按照權(quán)利要求1所述利用微反應(yīng)技術(shù)制備比阿培南的方法，其特征在于所述反應(yīng)部的體積為1ml。
3.按照權(quán)利要求1所述利用微反應(yīng)技術(shù)制備比阿培南的方法，其特征在于所述連接管的長度為15cm。
全文摘要
本發(fā)明提供一種利用微反應(yīng)技術(shù)制備比阿培南的方法，其特征在于制備過程在微反應(yīng)器中進(jìn)行，微反應(yīng)技術(shù)的發(fā)展過程中，工業(yè)界的積極投入和加快研究起到了非常重要的作用，微反應(yīng)技術(shù)是一門順應(yīng)綠色化學(xué)、節(jié)能減排、低成本、高效率的產(chǎn)業(yè)和社會發(fā)展的需求而興起的新的技術(shù)領(lǐng)域，它著重研究微反應(yīng)器的現(xiàn)代化制造技術(shù)、微型傳熱特性、微型萃取的特性、微反應(yīng)器中多相體系的傳遞和反應(yīng)特性、傳統(tǒng)化學(xué)反應(yīng)在微反應(yīng)器中的應(yīng)用以及傳統(tǒng)化工技術(shù)無法實現(xiàn)的危險或惡劣條件工程的微反應(yīng)技術(shù)轉(zhuǎn)化。
文檔編號C07D519/06GK102453044SQ201010512500
公開日2012年5月16日 申請日期2010年10月20日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月20日
發(fā)明者周小明, 沈柳蘭, 王艷, 邵英祿, 閆慶禮 申請人:周小明