專利名稱：恩替卡韋中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物中間體合成領(lǐng)域，特別是涉及恩替卡韋中間體的制備方法。
背景技術(shù)：
Entecavir 由美國 Bristol-Myers squibb 公司研制開發(fā)，于 2004 年 10 月完成 III 期臨床試驗(yàn)，2005年3月被美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)上市，2006年3月份在中國上 市。它是一種能有效抑制乙肝病毒復(fù)制的脫氧鳥嘌呤核昔類似物，對(duì)肝臟病毒的復(fù)制從起 始階段、逆轉(zhuǎn)錄期和DNA依賴性DNA合成期的三個(gè)階段起抑制作用。在離體肝細(xì)胞的研究 中，Entecavir能定向?yàn)楦渭?xì)胞吸收并磷酸化成一、二、三磷酸酯，其1 25umol/L時(shí)在肝 臟的吸收成線性相關(guān)，半衰期為15小時(shí)。與其他核苷類化合物如拉米夫定(Lamivudine)、 噴昔洛韋(Penciclovir)和洛布卡韋(Lobucavir)相比較，Entecavir能更有效地磷酸酯 化，正是其具有更高抗HBV活性的原因之一。Entecavir不僅有很強(qiáng)的抗HBV能力，而且長 期應(yīng)用耐藥的發(fā)生率較低，同時(shí)還具有劑量小，安全性高等優(yōu)點(diǎn)。(IS-反式)-2_[(苯甲氧基)甲基]-6-氧雜二環(huán)[3，1，0]己_3_醇屬于恩替卡 韋的關(guān)鍵中間體，其制備方法主要是通過環(huán)戊二烯為原料，經(jīng)歷茂鈉的烷基化，不對(duì)稱硼氫 化_氧化，過氧化合物氧化等步驟得到目標(biāo)產(chǎn)物。該路線是通過手性硼試劑催化來進(jìn)行碳 環(huán)取代基不對(duì)稱合成，路線短，產(chǎn)物容易得到。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題是尋找一條收率高、環(huán)境友好的恩替卡韋的中間體 的方法。恩替卡韋中間體的制備方法，包括以下步驟 (1)將化合物
權(quán)利要求
1.恩替卡韋中間體的制備方法，其特征在于，包括以下步驟(1)將化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求ι所述的恩替卡韋中間體的制備方法，其特征在于，采用四丁基碘化銨做催化劑，氯化芐和化合物
全文摘要
本發(fā)明公開了恩替卡韋中間體的制備方法，本發(fā)明通過以雙環(huán)戊二烯為原料，解聚成環(huán)戊二烯，經(jīng)歷茂鈉的烷基化，不對(duì)稱硼氫化-氧化等步驟得到目標(biāo)產(chǎn)物，采用過氧化氫對(duì)化合物進(jìn)行氧化，得到環(huán)氧化合物，該反應(yīng)操作簡單，重量收率達(dá)到92.3％，采用四丁基碘化銨為相轉(zhuǎn)移催化劑，極大降低了工業(yè)化生產(chǎn)成本，減少了有毒有害溶劑的使用，保護(hù)了環(huán)境。
文檔編號(hào)C07D301/00GK102002023SQ201010512760
公開日2011年4月6日 申請(qǐng)日期2010年10月20日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月20日
發(fā)明者林開朝 申請(qǐng)人:湖南歐亞生物有限公司